Opdualag 240 mg+80 mg konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 12 mg niwolumabu i 4 mg relatlimabu. 1 fiolka 20 ml zawiera 240 mg niwolumabu i 80 mg relatlimabu. Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA.

Preparat złożony (FDC), składający się z niwolumabu, inhibitora programowanej śmierci-1 (anty-PD-1) i relatlimabu, inhibitora genu aktywacji limfocytów-3 (anty-LAG-3). Wiązanie ligandów PD-1, PD-L1 i PD-L2, z receptorem PD-1 znajdującym się na limfocytach T, hamuje proliferację limfocytów T i produkcję cytokin. W niektórych nowotworach dochodzi do zwiększenia stężenia ligandów PD-1, a sygnalizacja za pośrednictwem tego szlaku może przyczynić się do zahamowania aktywnego nadzoru immunologicznego limfocytów T nad nowotworami. Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1, blokuje interakcje z jego ligandami PD-L1 i PD-L2 oraz zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej, w tym odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej, za pośrednictwem szlaku PD-1. W mysich syngenicznych modelach nowotworów zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza. Relatlimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem LAG-3, blokuje jego interakcję z ligandami, w tym z MHC II, i zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem szlaku LAG-3. Antagonizm tego szlaku sprzyja proliferacji limfocytów T i wydzielaniu cytokin. Skojarzenie niwolumabu (anty-PD-1) i relatlimabu (anty-LAG-3) powoduje zwiększoną aktywację limfocytów T w porównaniu z aktywnością każdego z tych przeciwciał osobno. W mysich syngenicznych modelach nowotworów blokada LAG-3 potęguje przeciwnowotworowe działanie blokady PD-1, hamując wzrost guza i sprzyjając jego regresji. Średnie stężenie relatlimabu po podaniu pierwszej dawki zwiększało się proporcjonalnie do dawki w przypadku dawek ≥160 mg podawanych co 4 tyg. Niwolumab i relatlimab to terapeutyczne mAb IgG4, które powinny być katabolizowane do małych peptydów, aminokwasów i małych węglowodanów w lizosomie lub w procesie endocytozy receptorowej. T_0,5 wynosi 26,5 dnia (36,4%).

Leczenie pierwszej linii zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań na zwierzętach, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem może działać szkodliwie na płód w przypadku podawania go kobietom w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących niwolumab wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab i relatlimab są przeciwciałami z klasy IgG4, dlatego niwolumab i relatlimab mogą przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie wiadomo, czy niwolumab i (lub) relatlimab przenikają do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG przenikają do mleka matki w ciągu kilku pierwszych dni po urodzeniu, a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do niskiego; dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Następnie, lek może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Wpływ na płodność nie jest znany.

Dożylnie. Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Pacjenci leczeni preparatem muszą otrzymać kartę pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem leku. Badanie ekspresji PD-L1: do leczenia preparatem należy kwalifikować pacjentów na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem. Zalecana dawka dla dorosłych oraz młodzieży w wieku ≥12 lat wynosi 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu co 4 tyg., podawane we wlewie dożylnym w czasie 30 min (dawkę tę ustalono dla młodzieży o mc. co najmniej 30 kg). Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo występują korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie jest już tolerowane przez pacjenta. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Zalecane modyfikacje leczenia preparatem. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego. Zapalenie płuc 2.st.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmian radiologicznych i zakończenia podawania kortykosteroidów. Zapalenie płuc 3. lub 4.st.: trwale odstawić leczenie. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Biegunka lub zapalenie jelita grubego 2. lub 3.st.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Biegunka lub zapalenie jelita grubego 4.st.: trwale odstawić leczenie. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego. Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT >3x i do 5 x GGN) lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej >1,5x i do 3x GGN: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT >5x GGN niezależnie od wartości początkowej lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej >3x GGN lub jednoczesne zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT >3x GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej >2x GGN: trwale odstawić leczenie. Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego. Zwiększenie stężenia kreatyniny 2. lub 3.st.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartości początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów. Zwiększenie stężenia kreatyniny 4.st.: trwale odstawić leczenie. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego. Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki 2. lub 3.st.; niewydolność nadnerczy 2st.; cukrzyca 3.st.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów (jeżeli było to konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego). Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępczą do czasu, kiedy nie występują objawy. Niedoczynność tarczycy 4.st.; nadczynność tarczycy 4.st.; zapalenie przysadki 4.st.; niewydolność nadnerczy 3. lub 4.st.; cukrzyca 4.st.: trwale odstawić leczenie. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry. Wysypka 3.st.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów. Podejrzewane zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (TEN): wstrzymać podawanie dawki (dawek). Wysypka 4.st.; potwierdzone SJS/TEN: trwale odstawić leczenie. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Zapalenie mięśnia sercowego 2.st.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów. Zapalenie mięśnia sercowego 3. lub 4.st.: trwale odstawić leczenie. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. Stopień 3. (pierwsze wystąpienie): wstrzymać podawanie dawki (dawek). Stopień 4. lub nawracające 3.st.; 2. lub 3.st., które utrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku: trwale odstawić leczenie. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u osób w podeszłym wieku (≥65 lat); u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/wątroby są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku <12 lat. Sposób podania. Lek do podawania we wlewie dożylnym w czasie 30 min. Nie wolno podawać leku w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Lek można stosować bez rozcieńczania lub rozcieńczać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).

W przypadku oceny statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej ważne jest zastosowanie dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metodologii. W przypadku stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem mogą wystąpić działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, które wymagają odpowiedniego postępowania, w tym rozpoczęcia podawania kortykosteroidów i modyfikacji leczenia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu organizmu mogą wystąpić jednocześnie. Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 mies. od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem leku mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. W przypadku podejrzewania takich działań należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie leku oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 mies. zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia preparatem, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne; u tych pacjentów można stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Lek należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc (z przypadkiem śmiertelnym); należy monitorować pacjentów pod katem objawów takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie oraz wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. Obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego; należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha oraz obecność śluzu i (lub) krwi w stolcu. Opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na kortykosteroidy zapaleniem jelita grubego. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne oraz inne przyczyny biegunki (odpowiednie badania laboratoryjne + badania dodatkowe). Obserwowano ciężkie zapalenie wątroby; należy monitorować pacjentów pod kątem objawów, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej oraz wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. Obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek; należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. Obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki) i cukrzycę. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować zmęczenie, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie krwi lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne schorzenia, takie jak przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. Zaburzenia czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie leku i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie leku i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. Należy zachować ostrożność przy niewydolności nadnerczy, zapaleniu przysadki oraz cukrzycy. Podczas stosowania leku może wystąpić ciężka wysypka, SJS i TEN; należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane dotyczące skóry w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny, należy zachować ostrożność w przypadku planowania stosowania leku. Obserwowano ciężkie zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu. Pacjentów z objawami kardiologicznymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe podjęcie odpowiednich działań. Rzadko zgłaszano inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, zespół Guillaina-Barrego, zapalenie mięśni/rabdomioliza, zapalenie mózgu, niedokrwistość hemolityczna, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (VKH); należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu. Podczas stosowania niwolumabu w monoterapii, niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oraz niwolumabu w skojarzeniu z innymi lekami obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH), przy czym w przypadku niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem odnotowano zdarzenie śmiertelne; należy zachować ostrożność podczas podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. W razie potwierdzenia HLH należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem i rozpocząć leczenie HLH. U pacjentów leczonych niwolumabem przed lub po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (HSCT) zgłaszano przypadki gwałtownie pojawiającej się i ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) (również zakończonych zgonem). U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT, a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i zgonu. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i możliwe ryzyko. W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać preparat pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Pacjenci z aktywną chorobą pochodzenia autoimmunologicznego, schorzeniami wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi w umiarkowanych lub dużych dawkach, czerniakiem błony naczyniowej oka, aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, a także pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny >2x GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥2, zostali wykluczeni z głównego badania klinicznego niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem; u tych pacjentów należy zachować ostrożność i stosować lek po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Lekarz omówi działania niepożądane z pacjentem i wyjaśni ryzyko i korzyści związane z leczeniem.

Należy pamiętać o ważnych objawach stanu zapalnego (opisanego w punkcie 2 w części
„Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Lek Opdualag działa na układ odpornościowy i może powodować
stany zapalne w różnych częściach ciała. Stan zapalny może spowodować poważne uszkodzenia ciała,
a niektóre stany zapalne mogą stanowić zagrożenie dla życia i wymagać leczenia lub odstawienia leku
Opdualag.

Dla leku Opdualag zaobserwowano następujące działania niepożądane:

Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- zakażenie dróg moczowych (części ciała, które zbierają i wydalają mocz)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (które przenoszą tlen) i krwinek białych (limfocytów,
  neutrofili, leukocytów, które są ważne w zwalczaniu zakażeń)
- niedoczynność tarczycy (która może powodować zmęczenie lub przyrost masy ciała)
- zmniejszenie łaknienia
- ból głowy
- trudności w oddychaniu, kaszel
- biegunka (wodniste, luźne lub miękkie stolce), wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie
- wysypka skórna (czasami z pęcherzami), przebarwienia skóry (bielactwo), swędzenie
- ból mięśni, kości i stawów
- uczucie zmęczenia lub osłabienia, gorączka.
Zmiany w wynikach badań przeprowadzonych przez lekarza mogą ujawnić:
- nieprawidłową czynność wątroby (zwiększone stężenie enzymów wątrobowych: fosfatazy
  alkalicznej, aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej we krwi)
- nieprawidłową czynność nerek (zwiększoną ilość kreatyniny we krwi)
- zmniejszenie stężenia sodu i magnezu oraz zmniejszenie lub zwiększenie stężenia wapnia i
  potasu.

Częste (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- zakażenia górnych dróg oddechowych (nosa i górnych dróg oddechowych)
- zmniejszenie liczby płytek krwi (komórek, które pomagają w krzepnięciu krwi), zwiększenie
  liczby niektórych białych krwinek
- zmniejszone wydzielanie hormonów wytwarzanych przez nadnercza (gruczoły znajdujące się
  nad nerkami), zapalenie przysadki mózgowej znajdującej się u podstawy mózgu, nadczynność
  tarczycy, zapalenie tarczycy
- cukrzyca, niskie stężenie cukru we krwi, utrata masy ciała, wysokie stężenie produktu rozpadu –
  kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie stężenia białka albuminy we krwi, odwodnienie
- stan splątania
- zapalenie nerwów (powodujące drętwienie, osłabienie, mrowienie lub pieczenie rąk i nóg),
  zawroty głowy, zmiany odczuwania smaku
- zapalenie oka (które powoduje ból i zaczerwienienie, problemy z widzeniem lub niewyraźne
  widzenie), problemy z widzeniem, suchość oczu, nadmierne wydzielanie łez
- zapalenie mięśnia sercowego
- zapalenie żył, które może powodować zaczerwienienie, tkliwość i obrzęk
- zapalenie płuc z objawami, takimi jak: kasłanie i trudności w oddychaniu, niedrożność nosa
  (zatkany nos)
- zapalenie jelit (zapalenie jelita grubego), zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, trudności w
  połykaniu, wrzody w jamie ustnej i zmiany opryszczkowe, suchość w jamie ustnej
- zapalenie wątroby
- nietypowa utrata lub przerzedzenie włosów (łysienie), izolowany obszar wzrostu skóry, który
  staje się czerwony i swędzący (rogowacenie lichenoidalne), wrażliwość na światło, suchość
  skóry
- ból stawów (zapalenie stawów), skurcze mięśni, osłabienie mięśni
- niewydolność nerek (zmiany w ilości lub zabarwieniu moczu, krew w moczu, obrzęk kostek,
  utrata apetytu), wysokie stężenie białka w moczu
- obrzęk (opuchlizna), objawy grypopodobne, dreszcze
- reakcje związane z podaniem leku.
Zmiany w wynikach badań przeprowadzonych przez lekarza mogą ujawnić:
- nieprawidłową czynność wątroby (zwiększone stężenie we krwi produktu jej rozkładu -
  bilirubiny, zwiększone stężenie we krwi enzymu wątrobowego gamma-glutamylotransferazy)
- zwiększenie stężenia sodu i magnezu
- zwiększone stężenie troponiny (białka uwalnianego do krwi w przypadku uszkodzenia serca)
- zwiększone stężenie enzymu rozkładającego glukozę (cukier) (dehydrogenazy mleczanowej),
  enzymu rozkładającego tłuszcze (lipazy), enzymu rozkładającego skrobię (amylazy).

Niezbyt częste (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób)
- zapalenie i zakażenie mieszków włosowych
- zaburzenie, w którym czerwone krwinki są niszczone szybciej, niż mogą być wytworzone
  (niedokrwistość hemolityczna)
- niedoczynność przysadki mózgowej znajdującej się u podstawy mózgu, niedoczynność
  gruczołów produkujących hormony płciowe
- zapalenie mózgu, które może objawiać się splątaniem, gorączką, problemami z pamięcią lub
  drgawkami (zapalenie mózgu), przejściowe zapalenie nerwów, które powoduje ból, osłabienie i
  paraliż kończyn (zespół Guillaina-Barrégo), zapalenie nerwu wzrokowego, które może
  spowodować całkowitą lub częściową utratę wzroku
- choroba zapalna wpływająca na oczy, skórę, błony bębenkowe uszu, mózg i rdzeń kręgowy
  (choroba zwana zespołem Vogta-Koyanagiego-Harady), przekrwienie oka
- płyn wokół serca
- astma
- zapalenie przełyku (przejścia między gardłem a żołądkiem)
- zapalenie dróg żółciowych
- wysypki skórne i pęcherze na nogach, ramionach i brzuchu (pemfigoid), choroba skóry z
  powstawaniem pogrubionych, czerwonych plam na skórze, często ze srebrzystym złuszczaniem
  (łuszczyca), pokrzywka (swędząca wysypka z obecnością bąbli)
- zapalenie mięśni powodujące osłabienie, obrzęk i ból, choroba, w której układ odpornościowy
  atakuje gruczoły, które wydzielają płyny, takie jak łzy i ślina (zespół Sjogrena), zapalenie
  mięśni powodujące ból lub sztywność, zapalenie stawów (bolesna choroba stawów), choroba, w
  której układ odpornościowy atakuje własne tkanki, powodując rozległe zapalenie i uszkodzenie
  tkanek w dotkniętych narządach, takich jak: stawy, skóra, mózg, płuca, nerki i naczynia
  krwionośne (toczeń rumieniowaty układowy)
- zapalenie nerek
- brak plemników w nasieniu.
Zmiany w wynikach badań przeprowadzonych przez lekarza mogą ujawnić:
- zwiększenie stężenia białka c-reaktywnego
- zwiększoną szybkość sedymentacji czerwonych krwinek.

Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 1000)
- brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki).

Inne działania niepożądane, które występowały z częstością nieznaną (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych)
- celiaklia (charakteryzująca się takimi objawami, jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po
  spożyciu pokarmów zawierających gluten).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi i w związku z tym nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące substancje czynne, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie leki miało wpływ na farmakokinetykę relatlimabu lub niwolumabu. Nie oczekuje się, aby niwolumab i relatlimab wpływały na farmakokinetykę innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez enzymy CYP, z uwagi na brak istotnej modulacji cytokin przez niwolumab i relatlimab, a tym samym brak wpływu na ekspresję enzymów cytochromu P450. Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem ze względu na możliwy wpływ tych substancji na aktywność farmakodynamiczną. Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem można stosować układowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

Bristol Myers Squibb Services Sp. z o.o.
al. Armii Ludowej 26
00-609 Warszawa
+48 22-260-6400
www.bms.com