Opsumit 10 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg macytentanu. Preparat zawiera laktozę (w postaci jednowodnej) i lecytynę sojową (E322).

Silny antagonista receptorów endoteliny. Działa na receptory ET_A i ET_B; około 100-krotnie bardziej swoiście działa na receptory ETA niż ETB w warunkach in vitro. Macytentan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych u ludzi i ich długim blokowaniem. Zapobiega to zachodzącej z udziałem endoteliny aktywacji układu wtórnych przekaźników, powodujących skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich. Na farmakokinetykę macytentanu u pacjentów z PAH, nie ma wpływu stopień nasilenia choroby. Po wielokrotnym podawaniu farmakokinetyka macytentanu jest zależna od dawki, aż do dawki 30 mg włącznie. C_max macytentanu w osoczu występuje po ok. 8 h po podaniu. Macytentan i jego aktywny metabolit wiążą się z białkami osocza w >99%, przede wszystkim z albuminą oraz, w mniejszym zakresie, z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan ma cztery główne szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje farmakologicznie aktywny metabolit. Reakcja ta zależy od układu cytochromu P450, głównie CYP3A4 (ok. 99%) z nieznacznym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w osoczu ludzkim i może uczestniczyć w działaniu farmakologicznym. Inne szlaki metaboliczne dają produkty nieaktywne farmakologicznie. Niektóre enzymy należące do izoenzymów CYP2C, to znaczy CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, jak również CYP3A4, uczestniczą w powstawaniu tych metabolitów. Wydala się głównie z moczem (ok. 50% dawki). Pozorny T_0,5 macytentanu w fazie eliminacji wynosi ok. 16 h, a aktywnego metabolitu 48 h.

Dorośli. Monoterapia lub leczenie skojarzone w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) u dorosłych z II lub III klasą czynnościową (FC) wg WHO. Dzieci i młodzież. Lek, w monoterapii lub w skojarzeniu, jest wskazany do stosowania w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i masie ciała ≥40 kg w klasie czynnościowej (FC) II do III wg WHO.

Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody zapobiegania ciąży. Karmienie piersią. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością lub bez niej. Wyjściowa aktywność aminotransferaz wątrobowych AspAT i (lub) AlAT >3 razy niż wartość górnej granicy normy.

Preparat jest przeciwwskazany w ciąży, u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji oraz w okresie karmienia piersią. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Leczenie preparatem można rozpocząć tylko u tych kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia preparatem. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia. Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka kobiecego. U szczurów macytentan i jego metabolity przenikają do mleka w trakcie laktacji. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników. Macytentan, podobnie jak inne leki z grupy ERA, może wywierać niekorzystny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn.

Doustnie. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg: zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Tabletki powlekane 10 mg są zalecane wyłącznie u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg (dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 40 kg dostępne są tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej o mniejszej mocy wynoszącej 2,5 mg). Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku >65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie wolno rozpoczynać leczenia macytentanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz (>3 razy większym niż wartość górnej granicy normy). Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów dializowanych. Dawkowanie i skuteczność macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie zostały ustalone - nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Lek należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. Tabl. połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich łamać ani kruszyć. Lek można przyjmować wraz z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia dawki leku należy poinformować pacjenta, aby przyjął ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. Należy poinformować pacjenta, aby nie przyjmował dwóch dawek jednocześnie w przypadku pominięcia dawki.

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania macytentanu nie został ustalony dla pacjentów z I klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego wg klasyfikacji WHO. Czynność wątroby. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>3 razy niż wartość górnej granicy normy). Nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem stosowania preparatu należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy uszkodzenia wątroby i co miesiąc zaleca się oznaczanie aktywności AspAT i AlAT, jeśli jest to wskazane. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego, utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych lub w przypadku, gdy zwiększonej aktywności enzymów towarzyszy zwiększone stężenie bilirubiny >2 razy niż wartość górnej granicy normy lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), należy przerwać terapię preparatem. Wznowienie terapii można rozważyć, kiedy aktywność enzymów wątrobowych wróci do prawidłowych wartości u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby. Zaleca się konsultację z hepatologiem. Stężenie hemoglobiny. Ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia hemoglobiny nie zaleca się rozpoczynania terapii preparatem u pacjentów z ciężką anemią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie pomiarów stężenia hemoglobiny oraz powtarzanie ich w czasie leczenia. Zarostowa choroba żył płucnych. Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania macytentanu u pacjentów z PAH, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym. Leczenie preparatem można rozpocząć wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia preparatem. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia preparatem, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4. W obecności silnych induktorów CYP3A4 może dojść do zmniejszenia skuteczności macytentanu. Należy unikać leczenia macytentanem w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina i fenytoina). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas podawaniu macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir). Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi podwójnymi lub stosowanymi jednocześnie inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna). Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i anemii podczas leczenia macytentanem może być większe. Należy rozważyć monitorowanie ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - zaleca się zachowanie ostrożności. Nie ma doświadczenia w stosowaniu macytentanu u pacjentów dializowanych - nie zaleca się podawania preparatu w tej populacji. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem całkowitej laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Tabletki zawierają lecytynę sojową - jeżeli pacjent jest nadwrażliwy na soję, nie wolno stosować u niego tego preparatu. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niezbyt częste ciężkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- reakcje nadwrażliwości [obrzęk okolic oczu, twarzy, warg, języka lub gardła, swędzenie i (lub)
  wysypka].
W przypadku zauważenia takich objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek) lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny
- ból głowy
- zapalenie oskrzeli (zapalenie części dróg oddechowych)
- zapalenie błon śluzowych nosa i gardła
- obrzęk (opuchlizna), zwłaszcza w obrębie stawów skokowych i stóp.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- zapalenie gardła
- grypa
- zakażenie dróg moczowych (zakażenie pęcherza)
- niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi)
- obrzęk błony śluzowej nosa (niedrożność nosa)
- podwyższone wyniki prób wątrobowych
- leukopenia (zmniejszenie liczby białych krwinek)
- trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi)
- zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy (zaczerwienienie skóry)
- zwiększone krwawienie z macicy.

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Wymienione powyżej działania niepożądane mogą również wystąpić u dzieci. Dodatkowe działania
niepożądane często obserwowane u dzieci to: zakażenie górnych dróg oddechowych (zakażenie nosa,
zatok lub gardła), zapalenie błony śluzowej nosa (swędzenie, katar lub zatkany nos) oraz zapalenie
żołądka i jelit (stan zapalny żołądka i jelit).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania“ wymienionego załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Macytentan i jego aktywny metabolit nie mają istotnego klinicznie działania hamującego lub stymulującego enzymy cytochromu P450. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3). Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby w drodze biernej dyfuzji. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami pomp wątrobowych lub nerkowych, w tym białka oporności wielolekowej (P-gp, MDR-1) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE1 i MATE2-K). Macytentan nie jest substratem dla P-gp/MDR-1. W klinicznie istotnych stężeniach macytentan i jego aktywny metabolit nie reagują z białkami zaangażowanymi w wątrobowy transport soli kwasów żółciowych, tj. z pompą eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP) oraz z polipeptydem kotransportującym sód/taurocholan (NTCP). Należy unikać stosowania macytentanu w skojarzeniu z silnymi induktoram CYP3A4 (np. ryfampicyną), ze względu na zmniejszoną skuteczność macytentanu. Należy zachować ostrożność podczas podawania macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazolem), ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu zmniejszała się o 26%. W obecności flukonazolu w dawce 400 mg na dobę, umiarkowanego podwójnego inhibitora aktywności CYP3A4 i CYP2C9, ekspozycja na macytentan może zwiększyć się ok. 3,8-krotnie w oparciu o modelowanie PBPK. Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany w ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna). Macytentan podawany w wielokrotnych 10 mg dawkach raz na dobę, nie miał wpływu na działanie S-warfaryny (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 25 mg. Farmakodynamiczny wpływ warfaryny na INR nie ulegał zmianie pod wpływem macytentanu. Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegała zmianie pod wpływem warfaryny. W kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z PAH, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania macytentanu w skojarzeniu z syldenafilem. Jednoczesne podawanie z cyklosporyną A inhibitora CYP3A4 i OATP, w dawce 100 mg 1 razy a dobę, nie zmieniało ekspozycji na macytentan w stanie stacjonarnym i jego aktywny metabolit, w klinicznie istotnym zakresie. Macytentan podawany w dawce 10 mg raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (1 mg noretisteronu i 35 μg etynyloestradiolu). Macytentan w dawce 10 mg podawanej raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę leku będącego substratem BCRP (riocyguat 1 mg; rozuwastatyna 10 mg). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. Iłżecka 24
02-135 Warszawa
22-237-60-00
[email protected]
www.janssen.com/poland/