W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach, przynajmniej raz w roku, należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ, należy zebrać dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na informacjach zebranych podczas wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzać okresowe badania kontrolne, których częstość i charakter należy dopasować do pacjentki. Kobiety należy poinformować, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obowiązującymi zasadami wykonywania badań przesiewowych, dostosowanymi do potrzeb poszczególnych pacjentek. W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą (w trakcie stosowania preparatu może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów): mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; nadciśnienie; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych; kamica żółciowa; migrena lub (ciężki) ból głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego zaprzestania terapii: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; znaczący wzrost ciśnienia tętniczego krwi; wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym; ciąża. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas. W przypadku ponownego zastosowania leku dopochwowo (po uprzednim stosowaniu leku >1 rok), leczenie powinno być kontrolowane przynajmniej raz w roku. Niezrównoważona stymulacja estrogenami może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy; należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności jeśli rozpoznano u nich przetrwałe ogniska endometriozy. Jeżeli w dowolnym momencie leczenia wystąpi krwawienie lub plamienie, należy zdiagnozować jego przyczynę. Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tyg.). Długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Dane epidemiologiczne z szeroko zakrojonej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez tej choroby w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. HTZ, a zwłaszcza terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może niekorzystnie wpływać na możliwość wykrycia raka piersi w badaniu radiologicznym. Wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej gęstości mammograficznej było mniejsze u osób leczonych estriolem niż u osób leczonych innymi estrogenami. W kilku badaniach nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, jednak przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowo, które uwidacznia się w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu. Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym preparatu) powoduje inne ryzyko niż pozostałe leki zawierające wyłącznie estrogen. HTZ związana jest z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w 1. roku stosowania HTZ. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują: przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (BMI >30 kg/m2), ciążę/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Jeśli po przeprowadzeniu elektywnego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ 4-6 tyg. przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania preparatu jest "leczenie przed- i pooperacyjna”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe. U kobiet bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można zaproponować badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń. HTZ jest przeciwwskazana jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy inne niż zakrzepica u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „ciężkie” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). U kobiet stosujących przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po rozpoczęciu leczenia, preparat należy odstawić. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Nie ma dowodów na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ ogólnoustrojową. Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nawet 1,5-krotnie. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Estrogeny mogą powodować retencję płynów - pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. Należy zachować ostrożność u pacjentek z występującą wcześniej hipertriglicerydemią (zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki). Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 rż. Preparat nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Ze względu na ryzyko podwyższenia wartości ALT u pacjentek jednocześnie stosujących leki na wirusowe zapalenie wątroby typu C, należy zachować ostrożność. Krem zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy, które mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).