Pemetreksed SUN 100 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 100 lub 500 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu disodowego siedmiowodnego). Po rekonstytucji, 1 fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwnowotworowy, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe, niezbędne dla podziału komórek, procesy metaboliczne wykorzystujące folany. Jego działanie polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany, uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym T_0,5 wewnątrz komórki, czego skutkiem jest dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Lek wiąże się z białkami osocza w ok. 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopnia zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie, wydalany głównie w moczu: w ciągu 1. doby po podaniu, w moczu odzyskuje się 70-90% dawki leku w postaci niezmienionej. Pemetreksed jest aktywnie wydalany przez białko transportujące aniony organiczne (OAT3). Końcowy T_0,5 u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CCr 90 ml/min) wynosi 3,5 h. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu. podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B₁₂ (domięśniowo).

Złośliwy międzybłoniak opłucnej. Pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów, z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca. Pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest jako leczenie pierwszego wyboru pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Pemetreksed w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii, opartej na pochodnych platyny. Pemetreksed w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego wyboru pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią. Jednoczesne podanie szczepionki przeciw żółtej gorączce.

Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu konieczności leczenia matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 mies. po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 mies. po jego zakończeniu. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje ciężkie uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w kriokonserwacji nasienia.

Dożylnie. Lek można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną. Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m² pc. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 min, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 h, rozpoczynając ok. 30 min po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny - ChPL tego leku). Pemetreksed w monoterapii. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m² pc. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 min w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja. W celu ograniczenia częstości i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu podawanego doustnie 2 razy na dobę. W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową. Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (350-1000 µg). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co 3 cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B₁₂ (1000 µg). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B₁₂ można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta. Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 komórek/mm³, liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm³, CCr ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 raza GGN; fosfataza zasadowa, AspAT, AlAT ≤3 razy GGN. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne GGN. Modyfikacja dawki. Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi poniżej, które odnoszą się zarówno do stosowania leku w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - zmiany w obrazie krwi. Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm³ i najmniejsza liczba płytek krwi ≥50 000/mm³ - 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny); najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm³ niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów - 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny); najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm³ z krwawieniem (stopnia 2. lub wyższego wg CTC), niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów - 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny). Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie pemetreksedu aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z poniższymi wytycznymi. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej). Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych - 75% poprzedniej dawki pemetrksedu i 75% poprzedniej dawki cisplatyny; biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. - 75% poprzedniej dawki pemetrksedu i 75% poprzedniej dawki cisplatyny; zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. - 50% poprzedniej dawki pemetrksedu i 100% poprzedniej dawki cisplatyny. Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę pemetreksedu i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z poniższymi danymi. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać. Modyfikacja dawki produktu pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - toksyczność neurologiczna. Nasilenie objawów toksyczności neurologicznej 0-1 wg CTC - 100% poprzedniej dawki pemetrksedu i 100% poprzedniej dawki cisplatyny. Nasilenie objawów toksyczności neurologicznej 2 wg CTC - 100% poprzedniej dawki pemetrksedu i 50% poprzedniej dawki cisplatyny. Leczenie pemetreksedem należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku. Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u pacjentów z CCr ≥45 ml/min. U pacjentów z CCr <45 ml/min nie zaleca się stosowania. Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, stężeniem bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby, jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 raza powyżej GGN i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy powyżej GGN (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej GGN (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podania. We wlewie dożylnym w ciągu 10 min w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do ≥1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do ≥100 000 komórek/mm³. Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu, najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej. U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B₁₂ przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B₁₂ w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem. U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem). Nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z CCr poniżej 45 ml/min. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (CCr 45-79 ml/min) powinni unikać przyjmowania NLPZ takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim T_0,5 na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku w opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. U pacjentów z guzami litymi i stabilną objętością płynu w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie, w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia, związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu, stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. W trakcie stosowania leku istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (w tym zawału mięśnia sercowego i zdarzeń naczyniowo-mózgowych). Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia. U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się osłabienie czynności układu odpornościowego - nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych. U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych. Fiolka 100 mg mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że lek uznaje się za "wolny od sodu". Fiolka 500 mg zawiera ok. 54 mg sodu, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych ciężkich
działań niepożądanych:

Bardzo często (może wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- ból, zaczerwienienie, obrzęki lub nadżerki w jamie ustnej
- reakcja alergiczna: wysypka na skórze. W rzadkich przypadkach reakcje skórne mogą być
  ciężkie i prowadzić do zgonu.
- małe stężenie hemoglobiny (niedokrwistość). Może wystąpić uczucie zmęczenia, zasłabnięcie,
  szybko występująca zadyszka lub bladość skóry.
- zmniejszona liczba płytek krwi. Może wystąpić krwawienie z dziąseł, nosa lub jamy ustnej lub
  inne krwawienie, którego nie można zatamować, czerwone lub różowe zabarwienie moczu,
  nieoczekiwane sińce na skórze.

Często (może wystąpić u 1 na 10 osób)
- gorączka lub zakażenie: jeżeli występuje gorączka 38°C lub wyższa, nasilone pocenie lub inne
  objawy zakażenia (w związku z możliwością nadmiernego zmniejszenia liczby białych
  krwinek, co jest bardzo częstym objawem). Zakażenie (posocznica) może być ciężkie i może
  prowadzić do zgonu.
- ból w klatce piersiowej
- reakcja alergiczna: uczucie palenia lub mrowienia oraz gorączka.

Niezbyt często (może wystąpić u 1 na 100 osób)
- przyspieszenie tętna
- zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna). Może wystąpić nagła
  duszność, intensywny ból w klatce piersiowej lub kaszel z odkrztuszaniem plwociny z
  domieszką krwi.

Rzadko (może wystąpić u 1 na 1000 osób)
- reakcja alergiczna: ciężka wysypka, świąd lub pęcherze (objawy zespołu Stevensa-Johnsona
  lub martwicy rozpływnej naskórka).

Inne działania niepożądane
Należy poinformować lekarza tak szybko jak to możliwe, jeśli wystąpi którekolwiek z
poniższych działań niepożądanych:

Bardzo często (może wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- zakażenie
- zapalenie gardła (ból gardła)
- mała liczba granulocytów obojętnochłonnych (rodzaj białych krwinek)
- mała liczba białych krwinek
- niskie stężenie hemoglobiny
- ból, zaczerwienienie, obrzęk lub afty w jamie ustnej
- utrata apetytu
- wymioty
- biegunka
- nudności
- wysypka na skórze
- łuszczenie się skóry
- nieprawidłowe wyniki badań krwi wskazujące na pogorszenie czynności nerek
- zmęczenie

Często (może wystąpić u 1 na 10 osób)
- zakażenie krwi
- gorączka z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (rodzaj białych krwinek)
- mała liczba płytek krwi
- reakcja alergiczna
- utrata płynów ustrojowych
- zaburzenia smaku
- uszkodzenie nerwów ruchowych, które może powodować osłabienie i zanik mięśni rąk i nóg
- uszkodzenie nerwów czuciowych, które może powodować utratę czucia, palący ból i
  chwiejność chodu
- zawroty głowy
- zapalenie lub obrzęk spojówki (błony wyściełającej powieki i pokrywającej białkówkę oka)
- suchość oczu
- łzawienie oczu
- suchość spojówki (błony wyściełającej powieki i pokrywającej białkówkę oka) i rogówki
  (przezroczystej warstwy przykrywającej z przodu tęczówkę i źrenicę)
- obrzęk powiek
- zaburzenia oka z towarzyszącą suchością, łzawieniem, podrażnieniem i (lub) bólem
- niewydolność serca (stan, który wpływa na moc pompowania mięśni serca)
- nieregularny rytm serca
- niestrawność
- zaparcie
- ból brzucha
- wątroba: zwiększenie we krwi stężeń związków chemicznych wytwarzanych przez wątrobę
- zwiększona pigmentacja skóry
- swędzenie skóry
- wysypka na ciele ze zmianami przypominającymi tarczę strzelniczą
- wypadanie włosów
- pokrzywka
- zatrzymanie czynności nerek
- pogorszenie czynności nerek
- gorączka
- ból
- nadmierna ilość płynu w tkankach organizmu powodująca obrzęk
- ból w klatce piersiowej
- zapalenie i owrzodzenie błon śluzowych wyściełających przewód pokarmowy

Niezbyt często (może wystąpić u 1 na 100 osób)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi
- udar mózgu
- rodzaj udaru, w którym dochodzi do zablokowania tętnicy doprowadzającej krew do mózgu
- dławica piersiowa (ból w klatce piersiowej spowodowany zmniejszonym dopływem krwi do
  serca)
- zawał serca
- zwężenie lub niedrożność tętnic wieńcowych
- nieprawidłowy rytm serca
- niedostateczny dopływ krwi do kończyn
- niedrożność jednej z tętnic płucnych
- stan zapalny i bliznowacenie błony wyściełającej płuca z zaburzeniami oddychania
- jasnoczerwone krwawienie z odbytu
- krwawienie z przewodu pokarmowego
- pęknięcie ściany jelita
- zapalenie błony śluzowej przełyku
- zapalenie błony śluzowej jelita grubego, któremu może towarzyszyć krwawienie z jelit i
  odbytu (obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną)
- zapalenie, obrzęk, rumień i nadżerki błony śluzowej przełyku spowodowane przez radioterapię
- zapalenie płuc spowodowane przez radioterapię

Rzadko (może wystąpić u 1 na 1000 osób)
- rozpad czerwonych krwinek
- wstrząs anafilaktyczny (ciężka reakcja alergiczna)
- stan zapalny wątroby
- zaczerwienienie skóry
- wysypka skórna rozwijająca się w obszarze wcześniej poddawanym naświetlaniu
- nawrót objawów popromiennych (wysypka podobna do ciężkiego oparzenia słonecznego) po
  upływie dni lub lat od zakończenia leczenia, na skórze poddawanej naświetlaniu
- niedokrwistość hemolityczna o podłożu immunologicznym (niszczenie krwinek czerwonych za
  pośrednictwem przeciwciał)

Bardzo rzadko (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób)
- zakażenia skóry i tkanek miękkich
- zespół Stevensa-Johnsona (rodzaj ciężkiej reakcji skórnej i błon śluzowych, która może
  zagrażać życiu)
- toksyczna nekroliza naskórka (rodzaj ciężkiej reakcji skórnej, która może zagrażać życiu)
- zaburzenia autoimmunologiczne, w wyniku których pojawia się wysypka i zmiany pęcherzowe
  na skórze nóg, ramion i brzucha
- zapalenie skóry charakteryzujące się obecnością pęcherzy wypełnionych płynem
- kruchość skóry, obecność pęcherzy, nadżerek oraz bliznowacenie skóry
- zaczerwienienie, ból i obrzęk głównie kończyn dolnych
- zapalenie skóry i podskórnej tkanki tłuszczowej
- zapalenie skóry
- stan zapalny, świąd, zaczerwienienie, pękanie i szorstkość skóry
- silnie swędzące zmiany skórne

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- rodzaj cukrzycy, której przyczyną są przeważnie nieprawidłowe zmiany w nerkach
- zaburzenia nerek, w wyniku których dochodzi do obumarcia komórek nabłonka kanalików
  nerkowych

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w kanalikch nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne podawanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba należy ściśle monitorować CCr. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecyd, penicylina) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność stosując leki z wyżej wymienionych grup jednocześnie z pemetreksedem. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle monitorować CCr. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CCr >80 ml/min), stosowanie dużych dawek NLPZ (takich jak ibuprofen >1600 mg/dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g/dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Dlatego należy zachować ostrożność stosując duże dawki NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CCr ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 45-79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach, na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. Ze względu na brak danych dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym T_0,5, takimi jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie obejmującym co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy ściśle kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie mielosupresji i szkodliwego wpływu na przewód pokarmowy. Pemetreksed w ograniczonym stopniu podlega biotransformacji w wątrobie. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. Interakcje typowe dla wszystkich leków o działaniu cytotoksycznym. Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy u pacjentów z chorobą nowotworową, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych, wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR, jeżeli podjęto decyzję o zastosowaniu doustnego leczenia przeciwzakrzepowego. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z: szczepionką przeciwko żółtej gorączce - możliwość wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego prowadzącego do zgonu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z: szczepionkami żywymi atenuowanymi (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) - możliwość wystąpienia ogólnoustrojowego odczynu, mogącego prowadzić do zgonu. Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z zaburzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis).

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. A SUN PHARMA company
ul. Idzikowskiego 16
00-710 Warszawa
22-642-07-75
[email protected]
www.sunpharma.com/poland