Pemetrexed Sandoz 100 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 1 fiolka zawiera 100, 500 lub 1000 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej). Po rekonstytucji 1 fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Preparat zawiera sód. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 25 mg pemetreksedu w postaci pemetreksedu disodowego dwu i półwodnego. 1 ml koncetratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 2,78 mg (0,12 mmol) sodu oraz 50 mg glikolu propylenowego.

Lek przeciwnowotworowy, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe, niezbędne dla podziału komórek, procesy metaboliczne wykorzystujące folany. Jego działanie polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany, uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym T_0,5 wewnątrz komórki, czego skutkiem jest dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Lek wiąże się z białkami osocza w ok. 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopnia zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie, wydalany głównie w moczu: w ciągu 1. doby po podaniu, w moczu odzyskuje się 70-90% dawki leku w postaci niezmienionej. Pemetreksed jest aktywnie wydalany przez białko transportujące aniony organiczne (OAT3). Końcowy T_0,5 u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CCr 90 ml/min) wynosi 3,5 h. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu. podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B₁₂ (domięśniowo).

Złośliwy międzybłoniak opłucnej. W skojarzeniu z cisplatyną do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca. W skojarzeniu z cisplatyną, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. W monoterapii do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny. W monoterapii do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa.

Nadwrażliwość na pemetreksed lub pozostałe składniki preparatu. Okres karmienia piersią. Jednoczesne podanie szczepionki przeciw żółtej gorączce.

Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne. Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 mies. po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 mies. po jego zakończeniu. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.

Dożylnie. Lek można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną. Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m² pc. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 min, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 h, rozpoczynając ok. 30 min po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny - ChPL tego leku). Pemetreksed w monoterapii. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m² pc. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 min w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja. W celu ograniczenia częstości i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu podawanego doustnie 2 razy na dobę. W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową. Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (350-1000 µg). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co 3 cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B₁₂ (1000 µg). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B₁₂ można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta. Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 komórek/mm³, liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm³, CCr ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 raza GGN; fosfataza zasadowa, AspAT, AlAT ≤3 razy GGN. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne GGN. Modyfikacja dawki. Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi poniżej, które odnoszą się zarówno do stosowania leku w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - zmiany w obrazie krwi. Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm³ i najmniejsza liczba płytek krwi ≥50 000/mm³ - 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny); najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm³ niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów - 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny); najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm³ z krwawieniem (stopnia 2. lub wyższego wg CTC), niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów - 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny). Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie pemetreksedu aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z poniższymi wytycznymi. Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej). Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych - 75% poprzedniej dawki pemetrksedu i 75% poprzedniej dawki cisplatyny; biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. - 75% poprzedniej dawki pemetrksedu i 75% poprzedniej dawki cisplatyny; zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. - 50% poprzedniej dawki pemetrksedu i 100% poprzedniej dawki cisplatyny. Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę pemetreksedu i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z poniższymi danymi. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać. Modyfikacja dawki produktu pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - toksyczność neurologiczna. Nasilenie objawów toksyczności neurologicznej 0-1 wg CTC - 100% poprzedniej dawki pemetrksedu i 100% poprzedniej dawki cisplatyny. Nasilenie objawów toksyczności neurologicznej 2 wg CTC - 100% poprzedniej dawki pemetrksedu i 50% poprzedniej dawki cisplatyny. Leczenie pemetreksedem należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku. Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u pacjentów z CCr ≥45 ml/min. U pacjentów z CCr <45 ml/min nie zaleca się stosowania. Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, stężeniem bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby, jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 raza powyżej GGN i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy powyżej GGN (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej GGN (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podania. We wlewie dożylnym w ciągu 10 min w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm³. Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi oraz największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej. U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B₁₂ przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem, stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B₁₂ w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem. U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem). Nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z CCr <45 ml/min. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (CCr 45-79 ml/min) powinni unikać przyjmowania NLPZ, takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia, stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje martwica kanalików nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy moczówki prostej nerkopochodnej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia. U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych. U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych. Preparat w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji w dawce 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, tzn. lek uznaje się za "wolny od sodu"; w dawce 500 mg zawiera 54 mg sodu w fiolce, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych; w dawce 1000 mg zawiera 108 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Preparat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w dawce 100 mg (fiolka 4 ml) zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, tzn. lek uznaje się za "wolny od sodu" oraz zawiera 200 mg glikolu propylenowego w każdej fiolce; w dawce 500 mg (fiolka 20 ml) zawiera 55,6 mg sodu w fiolce, co odpowiada 3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych oraz zawiera 1000 mg gikolu propylenowego w każdej fiolce; w dawce 1000 mg (fiolka 40 ml) zawiera 111,2 mg sodu w fiolce, co odpowiada 6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych oraz zawiera 2000 mg gikolu propylenowego w fiolce.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów należy natychmiast
powiadomić lekarza:
- Gorączka lub zakażenie (częste): jeżeli występuje gorączka 38°C lub wyższa, poty lub inne
  objawy zakażenia (w związku z możliwością nadmiernego zmniejszenia liczby białych krwinek,
  co jest bardzo częstym objawem). Zakażenie (posocznica) może być ciężkie i może prowadzić
  do zgonu.
- Ból w klatce piersiowej (częste) lub przyspieszenie tętna (niezbyt częste).
- Ból, zaczerwienienie, obrzęki lub ranki w jamie ustnej (bardzo częste).
- Reakcja alergiczna: wysypka na skórze (bardzo częste), uczucie palenia lub mrowienia (częste)
  albo gorączka (częste). W rzadkich przypadkach reakcje skórne mogą być ciężkie i prowadzić
  do zgonu. Należy powiadomić lekarza w przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki, swędzenia
  lub pęcherzy (objawy zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się
  naskórka).
- Uczucie zmęczenia, zasłabnięcie, szybko występująca zadyszka lub bladość skóry (w związku z
  możliwością nadmiernego obniżenia stężenia hemoglobiny, co jest bardzo częstym objawem).
- Krwawienia z dziąseł, nosa lub jamy ustnej lub inne krwawienie, którego nie można
  zatamować, czerwone lub różowe zabarwienie moczu, nieoczekiwane sińce na skórze (w
  związku z możliwością nadmiernego obniżenia liczby płytek krwi, co jest bardzo częstym
  objawem).
- Nagła duszność, intensywny ból w klatce piersiowej lub kaszel z odkrztuszaniem plwociny z
  domieszką krwi (niezbyt częste) (mogą wskazywać na obecność zakrzepów krwi w naczyniach
  krwionośnych płuc).

Możliwe działania niepożądane po podaniu leku Pemetrexed Sandoz

Bardzo częste (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- Mała liczba białych krwinek
- Małe stężenie hemoglobiny (niedokrwistość)
- Mała liczba płytek krwi
- Biegunka
- Wymioty
- Ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenie w jamie ustnej
- Nudności
- Utrata apetytu
- Zmęczenie
- Wysypka na skórze
- Wypadanie włosów
- Zaparcie
- Zaburzenia czucia
- Nerki: nieprawidłowe wyniki badania krwi

Częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób)
- Reakcje uczuleniowe: wysypka na skórze albo uczucie palenia lub mrowienia
- Zakażenie, w tym posocznica
- Gorączka Odwodnienie
- Niewydolność nerek
- Podrażnienie skóry i świąd
- Ból w klatce piersiowej
- Osłabienie mięśni
- Zapalenie spojówek
- Dolegliwości żołądkowe
- Ból brzucha
- Zmiana smaku potraw
- Wątroba: nieprawidłowe wyniki badania krwi
- Łzawienie
- Zwiększona pigmentacja skóry

Niezbyt częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób)
- Ostra niewydolność nerek Szybkie bicie serca
- Zapalenie błony śluzowej przełyku podczas jednoczesnego stosowania leku Pemetrexed Sandoz i
  radioterapii
- Zapalenie okrężnicy (zapalenie błony śluzowej jelita grubego, któremu może towarzyszyć
  krwawienie z jelit lub odbytu)
- Śródmiąższowe zapalenie płuc (bliznowacenie pęcherzyków płucnych)
- Obrzęk (nadmiar płynu w tkance powodujący opuchliznę)
- Odnotowano przypadki zawału serca, udarów lub „mini-udarów” podczas stosowania leku
  Pemetrexed Sandoz, zazwyczaj w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.
- Pancytopenia - zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi
- U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu leku Pemetrexed
  Sandoz, może wystąpić popromienne zapalenie płuc (bliznowacenie pęcherzyków płucnych
  związane z radioterapią).
- Zgłaszano ból, oziębienie i bladość kończyn
- Zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna)

Rzadkie (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób)
- Na obszarze skóry, który w ciągu poprzedzających dni lub lat był poddany naświetlaniu, może wystąpić
  nawrót objawów popromiennych (wysypka podobna do ciężkiego oparzenia słonecznego).
- Zmiany pęcherzowe (pęcherzowe choroby skóry), w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze
  oddzielanie się naskórka
- Niedokrwistość hemolityczna o podłożu immunologicznym (niszczenie krwinek czerwonych za
  pośrednictwem przeciwciał)
- Zapalenie wątroby
- Wstrząs anafilaktyczny (ciężka reakcja alergiczna)

Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- Obrzęki kończyn dolnych z towarzyszącym bólem i zaczerwienieniem
- Wydalanie zwiększonej ilości moczu
- Pragnienie i picie większej ilości wody
- Hipernatremia - zwiększone stężenie sodu we krwi
- Zapalenie skóry, głównie kończyny dolnej, z obrzękiem, bólem i zaczerwienieniem

Może wystąpić dowolny z tych objawów i (lub) stanów. Jeżeli pojawią się pierwsze objawy tych
działań niepożądanych, należy poinformować o tym lekarza tak szybko, jak to tylko możliwe.

Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent obawia się któregokolwiek z tych objawów.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Równoczesne stosowanie pemetreksedu i leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CCr ≥80 ml/min) stosowanie dużych dawek NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości jego działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania dużych dawek NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CCr ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (CCr 45-79 ml/min) należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużej dawce 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym T_0,5, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR, jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych.
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie pemetreksedu i szczepionki przeciwko żółtej gorączce - możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. Jednoczesne stosowanie pemetreksedu i innych szczepionek żywych atenuowanych jest niezalecane - możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis).

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl