Piqray 50 mg+200 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 50 mg, 150 mg lub 200 mg alpelisybu.

Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji” (GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo. W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację substancji stanowiących cel PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, i wykazywał aktywność w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA. In vivo, alpelisyb hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i ograniczał wzrost zmiany nowotworowej w modelach heteroprzeszczepów, w tym także w modelach raka piersi. Wykazano, że zahamowanie PI3K przez alpelisyb powoduje zwiększenie transkrypcji receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. Wykazano wzmocnienie działania przeciwnowotworowego alpelisybu stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z działaniem każdego z tych leków stosowanych indywidualnie w modelach heteroprzeszczepów wywodzących się z linii komórkowych ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA. Szlak sygnałowy PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, a hiperglikemia jest przewidywaną reakcją niepożądaną wynikającą z zahamowania aktywności PI3K związaną z właściwym molekularnym celem działania inhibitora (on-target). Po podaniu alpelisybu doustnie C_max występuje po 2-4 h, niezależnie od podanej dawki, czasu lub schematu dawkowania. Biodostępność jest bardzo duża (>99%) po posiłku, ale mniejsza na czczo (ok. 68,7% w przypadku dawki 300 mg). Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami (wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia). W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji z udziałem CYP3A4. T_0,5 niezależnie od wysokości dawki i czasu wynosił od 8 do 9 h w stanie równowagi stężenia w przypadku podawania dawki 300 mg raz na dobę. Po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma pomniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2%).

W skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatnim) i niewykazującym ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym) oraz mutacją PIK3CA, w przypadku stwierdzenia progresji choroby w trakcie lub po leczeniu hormonalnym stosowanym w monoterapii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Lek jest wskazany do stosowania u mężczyzn i kobiet po menopauzie. Nie należy stosować go u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmić piersią. Lek nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia alpelisybem u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży. Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki leku. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania wskazują na możliwość szkodliwego wpływu alpelisybu na rozwijający się płód. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które przyjmują lek powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym preparatem. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania leku i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może zmniejszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej.

Doustnie. Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Pacjentów z zaawansowanym HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi należy kwalifikować na podstawie obecności mutacji PIK3CA w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza wykrytej przy użyciu zwalidowanej metody analitycznej. Gdy w próbce osocza nie wykryto mutacji, należy zbadać wycinek tkanki nowotworowej, jeśli jest dostępny. Zalecana dawka to 300 mg alpelisybu (2 tabl. powl. po 150 mg) przyjmowane raz na dobę w sposób nieprzerwany. Maksymalna zalecana dawka dobowa leku wynosi 300 mg. W razie pominięcia dawki można ją przyjąć bezpośrednio po posiłku w ciągu 9 h od zwykłej pory podawania leku. Jeśli upłynie ponad 9 h, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie wg zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze. Lek należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w 1., 15. i 29. dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą przepisywania fulwestrantu. Leczenie należy kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki w celu poprawy tolerancji. Modyfikacja dawki. W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych leku (ADR) może być wymagane przerwanie dawkowania na pewien czas, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania alpelisybu. Zalecane wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR (w przypadku zapalenia trzustki dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki): dawka początkowa - 300 mg na dobę w sposób nieprzerwany (2 tabl. po 150 mg); pierwsze zmniejszenie dawki - 250 mg na dobę w sposób nieprzerwany (1 tabl. 200 mg i 1 tabl. 50 mg); drugie zmniejszenie dawki - 200 mg na dobę w sposób nieprzerwany (1 tabl. 200 mg). Zaleca się maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym należy definitywnie zakończyć leczenie alpelisybu. Dawkę należy zmniejszać na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję, objawów toksyczności. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność. Hiperglikemia. Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (FG) >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, z BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat. Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą. Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemi (modyfikacja dawki i postępowanie powinno opierać się wyłącznie na stężeniu glukozy (w osoczu/krwi) na czczo: >GGN -160 mg/dl lub >GGN -8,9 mmol/l - modyfikacja dawki alpelisybu nie jest konieczna. Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe*; >160-250 mg/dl lub >8,9-13,9 mmol/l - modyfikacja dawki alpelisybu nie jest konieczna. Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe*. Jeśli w ciągu 21 dni stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych* (insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniu klinicznym fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki T_0,5 alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania alpelisybu), należy zmniejszyć dawkę alpelisybu o 1 poziom i postępować wg zaleceń właściwych dla wartości FG; >250-500 mg/dl lub >13,9-27,8 mmol/l - przerwać podawanie alpelisybu. Rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe* i rozważyć stosowanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, w zależności od wskazań klinicznych (w większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki T_0,5 alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania alpelisybu). Zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć odpowiednie leczenie (np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe/ kwasicę ketonową/ zaburzenia hiperosmolarne). Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie alpelisybu w dawce mniejszej o jeden poziom. Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, zaleca się konsultację z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej* (insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniu klinicznym fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki T_0,5 alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania alpelisybu), należy definitywnie zakończyć leczenie alpelisybem; >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l - przerwać podawanie alpelisybu. Rozpocząć podawanie odpowiednich leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe* (insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniu klinicznym fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki T_0,5 alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania alpelisybu) (zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć właściwe leczenie [np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe/ kwasicę ketonową/ zaburzenia hiperosmolarne]), wykonać badania kontrolne w ciągu 24 h i w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych. Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤500 mg/dl lub ≤27,8 mmol/l, postępować wg zaleceń właściwych dla wartości FG <500 mg/dl. Jeśli po 24 h potwierdzone zostanie stężenie glukozy na czczo wynoszące >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l, definitywnie zakończyć leczenie alpelisybem. *(należy rozpocząć podawanie stosownych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, inhibitory SGLT2 lub leki uwrażliwiające na działanie insuliny (takie jak tiazolidynediony lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4) i zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi przepisywania leku aby uzyskać zalecenia dotyczące dawkowania oraz modyfikacji dawki, w tym także miejscowe wytyczne w sprawie leczenia cukrzycy. W badaniu klinicznym fazy III zalecano podawanie metforminy wg następujących wytycznych: należy rozpocząć podawanie metforminy w dawce 500 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji dawkę metforminy można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, następnie do 500 mg przyjmowanych podczas śniadania i 1 000 mg przyjmowanych podczas posiłku spożywanego wieczorem, a później dodatkowo zwiększyć do 1 000 mg dwa razy na dobę, jeśli zajdzie taka konieczność). Stwierdzono, że występująca wyjściowo cukrzyca i stan przedcukrzycowy, wyjściowy BMI ≥30 i wyjściowy wiek pacjenta ≥75 lat są czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem. Te czynniki ryzyka występowały u 74,9% pacjentów z hiperglikemią dowolnego stopnia oraz u 84,7% pacjentów z hiperglikemią stopnia 3. lub 4. Wysypka. Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia alpelisybem. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych oznak wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania. Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki: wszystkie stopnie (wg CTCAE): zawsze należy rozważyć konsultację u dermatologa; stopień 1. (<10% pola pc. z czynną toksyczną reakcją skórną): modyfikacja dawki leku nie jest konieczna. Rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo. Rozważyć dodanie doustnego leku przeciwhistaminowego w celu opanowania objawów. Jeśli wysypka nie ulegnie poprawie w ciągu 28 dni stosowania odpowiedniego leczenia, należy włączyć kortykosteroid o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce; stopień 2. (10-30% pola pc. z czynną toksyczną reakcją skórną): modyfikacja dawki leku nie jest konieczna. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo i doustnym lekiem przeciwhistaminowym. Rozważyć leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce. Jeśli wysypka ulegnie poprawie do stopnia ≤1. w ciągu 10 dni, można zakończyć podawanie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym; stopień 3. (np. ciężka wysypka nieodpowiadająca na leczenie zachowawcze) (>30% pola pc. z czynną toksyczną reakcją skórną): przerwać podawanie leku do czasu poprawy nasilenia wysypki do stopnia ≤1. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo/o działaniu ogólnoustrojowym i lekiem przeciwhistaminowym. Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤1. wznowić podawanie preparatu w dawce mniejszej o jeden poziom; stopień 4. (np. ciężkie reakcje pęcherzowe, zmiany pęcherzykowe lub złuszczanie się skóry (dowolny % pola pc. z towarzyszącym rozległym nadkażeniem, gdy wskazane jest podanie antybiotyków dożylnie; następstwa zagrażające życiu): definitywnie zakończyć podawanie leku. Biegunka lub zapalenie okrężnicy. Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy: stopień 1. (wg CTCAE): modyfikacja dawki alpelisybu nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych; stopień 2. (należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów): przerwać podawanie leku. Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie alpelisybem w tej samej dawce. W przypadku ponownego wystąpienia biegunki lub zapalenia okrężnicy w stopniu ≥2., przerwać podawanie alpelisybu aż do uzyskania poprawy do stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie alpelisybu w dawce mniejszej o jeden poziom; stopień 3. (należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów. Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementację elektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych): przerwać podawanie alpelisybu. Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie alpelisybem w dawce mniejszej o jeden poziom; stopień 4. (należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów. Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementację elektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych): definitywnie zakończyć podawanie alpelisybu. Inne objawy toksyczności. Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy): stopień 1. lub 2.: modyfikacja dawki alpelisybu nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednie leczenie i monitorować stosownie do wskazań klinicznych: w przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać dawkowanie alpelisybu, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie alpelisybem; w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie alpelisybu aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej o jeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni; stopień 3.: przerwać dawkowanie alpelisybu do czasu zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie alpelisybu w dawce mniejszej o jeden poziom (w przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać stosowanie alpelisybu, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie alpelisybem); stopień 4.: definitywnie zakończyć podawanie alpelisybu (w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie alpelisybu aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej o jeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni). Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥85 lat są ograniczone. Ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem leku w tej populacji. Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u osób bez nowotworów z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych w inny sposób.

Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów stosujących wcześniej fulwestrant (n=39, badanie CBYL719X2101), uważa się, że skuteczność nie została ustalona w tej populacji. U pacjentów leczonych alpelisybem zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia. Należy definitywnie zakończyć leczenie alpelisybem i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie. Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i rumień wielopostaciowy (EM). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie. Pacjentów należy poinformować o potencjalnych objawach ciężkich reakcji skórnych, w przypadku pojawienia się objawów ostrej reakcji skórnej, należy przerwać podawanie leku do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa. W przypadku potwierdzenia ciężkiej reakcji skórnej należy definitywnie zakończyć leczenie alpelisybem i nie należy go ponownie podawać tym pacjentom. Jeśli rozpoznanie ciężkiej reakcji skórnej nie potwierdzi się, może być konieczne przerwanie leczenia preparatem, zmniejszenie jego dawki lub zakończenie terapii. Obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (HHNKS) lub z kwasicą ketonową (również zakończone zgonem). Hiperglikemia może szybko wystąpić po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tyg., a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tyg. terapii, stosownie do wskazań klinicznych. Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna). Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo: w czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczenia alpelisybem należy oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta; po rozpoczęciu leczenia alpelisybem należy monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc: u wszystkich pacjentów należy regularnie monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tyg., a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tyg. leczenia, zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia; u pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat leczonych preparatem należy monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tyg. leczenia. Następnie, należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowania z hiperglikemią, zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia. Stężenie HbA1c należy skontrolować po 4 tyg. leczenia, a następnie co 3 mies.; jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia preparatem należy regularnie monitorować stężenie glukozy na czczo, wg miejscowych standardów postępowania, co najmniej do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do prawidłowego poziomu. W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 8 tyg., a następnie raz na 2 tyg. oraz kontrolować stężenie glukozy na czczo zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia mającego doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach hiperglikemii (np. o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą mc.). Nie określono bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z cukrzycą typu I i niekontrolowaną cukrzycą typu II, ponieważ pacjentów tych wykluczono z udziału w badaniu klinicznym fazy III. Zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie alpelisybem i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób, u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny. Podawanie leku należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu.
Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek zgłaszano podczas leczenia alpelisybem i ustąpiły one po podjęciu odpowiedniej interwencji. W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia. Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego podczas leczenia alpelisybem, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy. W przypadku zapalenia okrężnicy można rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy, w zależności od wskazań klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub następowego stosowania alpelisybu i bisfosfonianów lub inhibitorów liganda receptora RANK (np. denozumabu). Nie należy rozpoczynać leczenia alpelisybem u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bifosfonianami/denozumabem. Należy doradzić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wszelkich nowych objawów w obrębie jamy ustnej lub nasilenia istniejących objawów (takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub wydzielina) występujące podczas leczenia alpelisybem. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki należy rozpocząć standardowe postępowanie medyczne. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego leku nie były badane u pacjentów z objawami zajęcia narządów trzewnych. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być poważne
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek ciężkich działań niepożądanych należy przerwać
przyjmowanie leku i niezwłocznie powiadomić lekarza.

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów
- wzmożone pragnienie, częstsze niż zwykle oddawanie moczu lub oddawanie moczu w ilościach
  większych niż zwykle, zwiększenie apetytu z utratą masy ciała (możliwe objawy
  podwyższonego stężenia cukru we krwi zwanego także hiperglikemią);
- gorączka, kaszel, katar, powiększenie węzłów chłonnych, bóle stawów, wysypka, poty nocne,
  utrata masy ciała (możliwe objawy zmniejszenia liczby limfocytów, czyli rodzaju krwinek
  białych).

Często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów
- wysypka, swędzenie, pokrzywka, duszność, trudności w oddychaniu, świszczący oddech,
  kaszel, zamroczenie, zawroty głowy, zmiany poziomu świadomości, niskie ciśnienie krwi,
  zaczerwienienie skóry, obrzęk twarzy lub gardła, sine zabarwienie warg, języka lub skóry
  (możliwe objawy ciężkiej reakcji alergicznej);
- trudności w oddychaniu, ból głowy, nudności, wymioty (możliwe objawy stanu zwanego
  kwasicą ketonową, w którym dochodzi do nadmiernego wzrostu stężenia kwasów we krwi);
- problemy z oddychaniem, w tym trudności w oddychaniu lub ból towarzyszący oddychaniu,
  kaszel, przyspieszenie oddechu, sine zabarwienie warg, języka lub skóry, czkawka (możliwe
  objawy zapalenia płuc);
- oddawanie moczu rzadziej niż zwykle lub oddawanie moczu w ilości mniejszej niż zwykle,
  obrzęk nóg, kostek oraz obrzęki wokół oczu, zmęczenie, splątanie, nudności, drgawki, ból
  w klatce piersiowej (możliwe objawy ostrej niewydolności nerek);
- ból, obrzęk lub drętwienie szczęki, uczucie ucisku w szczęce lub poluzowania zęba (możliwe
  objawy martwicy kości szczęki);
- wysypka, zaczerwienienie skóry, zmiany pęcherzowe na wargach, w oczach lub jamie ustnej,
  złuszczanie skóry (możliwe objawy rumienia wielopostaciowego).

Niezbyt często: mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 100 pacjentów
- silny ból w nadbrzuszu (możliwy objaw zapalenia trzustki);
- wysypka, zaczerwienienie skóry, zmiany pęcherzowe na wargach, w oczach lub jamie ustnej,
  złuszczanie skóry, gorączka (możliwe objawy zespołu Stevensa-Johnsona).

Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- biegunka, większa niż zwykle liczba wypróżnień, krew w stolcu lub ciemniejsze zabarwienie
  stolca, ból lub tkliwość w okolicy żołądka (możliwe objawy zapalenia okrężnicy, zapalenia
  jelit)
- splątanie, suchość w jamie ustnej, sucha lub zaczerwieniona skóra, nudności, wymioty,
  zmęczenie, potrzeba częstego oddawania moczu, pragnienie (możliwe objawy nieketonowego
  hiperglikemicznego zespołu hipermolalnego (HHNKS))
- opuchnięcie twarzy lub gardła i trudności z oddychaniem (możliwe objawy obrzęku
  naczynioruchowego będącego rodzajem ciężkiej reakcji alergicznej)
- wysypka, gorączka (możliwe objawy wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi
  (DRESS))
- Zaczerwienienie oka, ból oka, wrażliwość na światło, ciemne męty w polu widzenia,
  niewyraźne widzenie, pogorszenie widzenia, mała źrenica (możliwe objawy zapalenia błony
  naczyniowej oka)

Inne możliwe działania niepożądane
Do innych działań niepożądanych należą działania wymienione poniżej. W przypadku nasilenia się
tych działań niepożądanych należy powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.

Bardzo często:
- bolesne i częste oddawanie moczu (możliwe objawy zakażenia dróg moczowych);
- zmęczenie, bladość skóry (możliwe objawy niedokrwistości, czyli stanu, w którym dochodzi do
  zmniejszenia liczby czerwonych krwinek);
- samoistne krwawienia lub wylewy podskórne (oznaki zmniejszenia liczby trombocytów,
  zwanych także płytkami krwi, we krwi);
- utrata apetytu;
- ból głowy;
- dziwny posmak w ustach (zaburzenia smaku);
- biegunka;
- nudności;
- wymioty;
- nadżerki lub owrzodzenie jamy ustnej z zapaleniem dziąseł (zapalenie jamy ustnej);
- ból brzucha;
- rozstrój żołądka, niestrawność (objawy dyspeptyczne);
- wysypka;
- wypadanie lub przerzedzenie włosów (łysienie);
- swędzenie (świąd);
- suchość skóry;
- zmęczenie;
- ból, zaczerwienienie i obrzęk błony śluzowej dróg oddechowych, przełyku albo narządów
  płciowych (zapalenie błon śluzowych);
- obrzęk dłoni, kostek lub stóp (obrzęki obwodowe);
- gorączka;
- suchość błon śluzowych;
- zmniejszenie masy ciała;
- obniżenie stężenia wapnia we krwi, które czasami może spowodować skurcze (hipokalcemia);
- obniżenie stężenia potasu we krwi z towarzyszącym osłabieniem mięśni, kurczami mięśni lub
  zaburzeniami rytmu serca (hipokaliemia);
- ból głowy, zawroty głowy (możliwe objawy wysokiego ciśnienia krwi).

Często:
- odwodnienie;
- trudności z zasypianiem (bezsenność);
- suchość oczu;
- niewyraźne widzenie;
- obrzęk części lub całej ręki (w tym także palców dłoni) albo nogi (w tym także palców stopy),
  uczucie ciężkości, ograniczenie ruchomości, dyskomfort, pogrubienie skóry oraz nawracające
  zakażenia (możliwe objawy obrzęku limfatycznego);
- ból zęba;
- krwawienie, tkliwość lub powiększenie dziąseł (objawy zapalenia dziąseł);
- spękane, spierzchnięte wargi (zapalenie kącików ust);
- ból dziąseł;
- rumień;
- stan zapalny skóry z wysypką (zapalenie skóry);
- zaczerwienienie lub obrzęk skóry oraz możliwe złuszczanie się naskórka wnętrza dłoni
  i podeszew stóp, któremu może towarzyszyć uczucie mrowienia i piekący ból (objawy zespołu
  dłoniowo-podeszwowego);
- kurcze mięśni;
- ból mięśni;
- obrzęk uogólniony.

Podczas leczenia lekiem Piqray wyniki niektórych badań krwi mogą być nieprawidłowe, na przykład:

Bardzo często
- duża aktywność we krwi następujących enzymów: gamma-glutamylotransferazy,
  aminotransferazy alaninowej, lipazy;
- wysokie stężenie cukru (glukozy) we krwi;
- wysokie stężenie kreatyniny lub wapnia we krwi;
- zmniejszenie liczby limfocytów i płytek krwi, niskie stężenie cukru, hemoglobiny lub albuminy
  we krwi;
- wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (miara zdolności krwi do
  krzepnięcia).

Często
- wysokie stężenie hemoglobiny glikowanej (wskaźnika stężenia cukru we krwi w ostatnich 8 do
  12 tygodniach) we krwi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro. BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. eltrombopagiem, lapatynibem, pantoprazolem). Leki, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu. Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb. W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUC_inf średnio o 21% i wartości C_max o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUC_inf zmniejszyła się o 30%, a wartość C_max o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym IPP, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku. Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 30 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia C_max alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25). Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło C_max alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i należy rozważyć jednoczesne podawanie leku alternatywnego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4. Leki, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb. Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania alpelisybu jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną), substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratu CYP2B6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z alpelisybem, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane. W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (spadek wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4. Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC_inf i C_max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. Badania in vitro wskazywały, że alpesilib (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując alpelisyb w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ alpelisyb może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/