Posaconazole Mylan 40 mg/ml zawiesina doustna

1 ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Preparat zawiera glukozę i benzoesan sodu.

Leki przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mediana wartości T_max dla pozakonazolu wynosi 3 h (pacjenci po posiłku). Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (ok. 50 g tłuszczu) było istotnie zwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, z C_max oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o ok. 330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: ok. 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (ok. 50 g tłuszczu) oraz ok. 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo. Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Silnie wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminami. W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią ok. 17% podanej dawki. Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś T_0,5 wynosi 35 h (20-66 h). Lek wydalany jest głównie z kałem (77%); drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku (14%).  Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania leku.

Leczenie następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych: inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe. Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Lek jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W leczeniu pierwotnym inwazyjnej aspergilozy należy zapoznać się z ChPL tabletek dojelitowych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu. Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny - może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes. Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny. Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL).

Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg (1,7 dawki 400 mg 2 razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg 2 razy na dobę).

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak zamienności między preparatami zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, a preparatem Posaconazole Mylan w postaci zawiesiny doustnej. Lek w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany do stosowania tylko u osób dorosłych (w wieku ≥18 lat). Dostępna jest inna postać (dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej) dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat, jednakże może nie być dostępna na rynku.  Leku nie można stosować zamiennie z innymi preparatami zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, ze względu na różnice między postaciami farmaceutycznymi dotyczącymi częstości dawkowania, stosowania z jedzeniem oraz osiąganego stężenia leku w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci leku. Pozakonazol w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie leku w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku - w celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki niż zawiesinę doustną. Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu. 200 mg (5 ml) 4 razy na dobę. Pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub preparaty odżywcze można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 ml) 2 razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła. Dawka początkowa to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu pierwszej doby, a następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki, każdą dawkę leku należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo - u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów - po podaniu preparatu. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym. 200 mg (5 ml) 3 razy na dobę. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki, każdą dawkę leku należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo - u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów - po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie leku należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. Szczególne grupy pacjentów. Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki. Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki. Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowanialeku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dla dzieci i młodzieży dostępne są dwie inne doustne postacie, dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletki, jednakże mogą nie być dostępne na rynku. Sposób podania. Przed podaniem zawiesina doustna musi być dokładnie wymieszana (wstrząśnięta).

Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów. Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania leku stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego; bradykardia zatokowa; współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca; jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w przeciwwskazaniach). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 - czasie leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach. Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) i neutropenii. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Preparat zawiera glukozę (2,11 g/5 ml) - nie powinien być stosowany u pacjentów z występującym zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy; lek może mieć szkodliwy wpływ na zęby. Preparat zawiera benzoesan sodu (10 mg/5 ml) - benzoesan sodu może nasilić żółtaczkę (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tyg. życia). Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w  5 ml, co oznacza, że jest zasadniczo "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, jeśli wystąpi
którekolwiek z wymienionych niżej ciężkich działań niepożądanych, ponieważ może być
potrzebna natychmiastowa pomoc medyczna:
• nudności lub wymioty, biegunka
• objawy niewydolności wątroby – do tych objawów zalicza się zażółcenie skóry lub twardówek
  (białkówek) oczu, nietypowo ciemną barwę moczu lub jasne zabarwienie stolca, nudności
  występujące bez przyczyny, dolegliwości żołądkowe, utratę apetytu, nietypowe zmęczenie lub
  osłabienie, wzrost aktywności enzymów wątrobowych wykazany w badaniach krwi
• reakcja alergiczna

Inne działania niepożądane
Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, jeśli wystąpi którekolwiek
z wymienionych niżej działań niepożądanych:

Częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób
• zmiana poziomu elektrolitów we krwi wykazana w badaniach krwi – do jej objawów zalicza się
  uczucie dezorientacji lub osłabienie
• nieprawidłowe czucie skórne, w tym uczucie drętwienia, mrowienia, świądu, gęsiej skórki,
  kłucia lub pieczenia
• ból głowy
• niski poziom potasu wykazany w badaniach krwi
• niski poziom magnezu wykazany w badaniach krwi
• wysokie ciśnienie tętnicze
• utrata apetytu, ból żołądka lub rozstrój żołądka, gazy, suchość w jamie ustnej, zaburzenia
  odczuwania smaku
• zgaga (uczucie pieczenia w klatce piersiowej i gardle)
• wykazane w badaniach krwi zmniejszenie liczby neutrofili, czyli białych krwinek
  (neutropenia), które może zwiększyć podatność na zakażenia
• gorączka
• uczucie osłabienia, zawroty głowy, zmęczenie lub senność
• wysypka
• świąd
• zaparcie
• dyskomfort w odbytnicy

Niezbyt częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób
• niedokrwistość – do jej objawów zalicza się bóle głowy, uczucie zmęczenia lub zawroty głowy,
  duszność lub zblednięcie skóry oraz niski poziom hemoglobiny wykazany w badaniach krwi
• wykazane w badaniach krwi zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia), które może
  prowadzić do występowania krwawień
• wykazane w badaniach krwi zmniejszenie liczby leukocytów, czyli rodzaju białych krwinek
  (leukopenia), które może zwiększyć podatność na zakażenia
• zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, czyli rodzaju białych krwinek (eozynofilia),
  które może mieć związek ze stanem zapalnym
• zapalenie naczyń krwionośnych
• zaburzenia rytmu serca
• drgawki
• uszkodzenie nerwów (neuropatia)
• nieprawidłowy rytm serca wykazany w zapisie EKG, kołatanie serca, spowolnione lub
  przyspieszone bicie serca, podwyższone lub obniżone ciśnienie krwi
• obniżone ciśnienie krwi
• zapalenie trzustki, które może powodować silny ból brzucha
• niedotlenienie śledziony (zawał śledziony) – może to powodować silny ból brzucha
• poważne zaburzenia czynności nerek – do ich objawów zalicza się zmniejszenie lub
  zwiększenie ilości moczu, albo zmianę barwy moczu
• wysoki poziom kreatyniny w moczu wykazany w badaniach krwi
• kaszel, czkawka
• krwawienia z nosa
• silny i ostry ból w klatce piersiowej pojawiający się podczas wdechu (ból opłucnowy)
• powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatia)
• osłabienie czucia, zwłaszcza skórnego
• drżenie
• podwyższenie lub obniżenie poziomu cukru we krwi
• niewyraźne widzenie, nadwrażliwość na światło
• wypadanie włosów (łysienie)
• owrzodzenie jamy ustnej
• dreszcze, ogólne złe samopoczucie
• dolegliwości bólowe, ból pleców lub szyi, ból ramion i nóg
• zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki)
• zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienia z pochwy)
• trudność w zasypianiu (bezsenność)
• częściowa lub całkowita utrata zdolności mówienia
• obrzęk jamy ustnej
• nietypowe sny lub problemy ze snem
• zaburzenia koordynacji lub równowagi
• zapalenie błon śluzowych
• zatkany nos
• trudności z oddychaniem
• dyskomfort w klatce piersiowej
• wzdęcia
• łagodne do nasilonych nudności, wymioty, kurcze brzucha i biegunka, zwykle spowodowane
  wirusem, ból brzucha
• odbijanie się
• uczucie niepokoju ruchowego

Rzadkie: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób
• zapalenie płuc – do jego objawów można zaliczyć duszność i odpluwanie wydzieliny o
  zmienionej barwie, wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie
  płucne), które może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia płuc i serca
• zaburzenia krwi, takie jak nietypowe krzepnięcie krwi lub wydłużenie czasu krwawienia
• ciężkie reakcje alergiczne, w tym rozległa wysypka pęcherzowa i złuszczanie się skóry
• zaburzenia psychiczne, takie jak słyszenie głosów i widzenie nieistniejących rzeczy
• omdlenia
• problemy z myśleniem lub mówieniem, gwałtowne, niekontrolowane ruchy kończyn,
  zwłaszcza rąk
• udar mózgu – do jego objawów można zaliczyć ból, osłabienie, drętwienie lub
  mrowienie kończyn
• pojawienie się ubytku lub mroczka (ciemnej plamy) w polu widzenia
• niewydolność serca lub zawał serca, który może prowadzić do zatrzymania akcji serca i
  śmierci, zaburzenia rytmu serca powodujące nagły zgon
• obecność skrzeplin krwi w naczyniach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) – do
  jej objawów można zaliczyć silny ból lub obrzęki nóg
• obecność skrzeplin krwi w naczyniach płuc (zatorowość płucna) – do jej objawów
  można zaliczyć duszność lub ból w czasie oddychania
• krwawienie z żołądka lub jelit – do jego objawów można zaliczyć krwawe wymioty
  lub obecność krwi w stolcu
• niedrożność jelit, a zwłaszcza jelita krętego. Niedrożność uniemożliwia przesuwanie się
  zawartości jelit do dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelita grubego). Do jej
  objawów można zaliczyć uczucie wzdęcia, wymioty, ciężkie zaparcie, utratę apetytu i skurcze
  jelit
• zespół hemolityczno-mocznicowy, w którym dochodzi do rozpadu czerwonych
  krwinek (hemolizy). Może mu towarzyszyć niewydolność nerek
• pancytopenia, czyli zmniejszenie liczby wszystkich krwinek (krwinek białych,
  czerwonych i płytek krwi) wykazane w badaniach krwi
• duże fioletowe wylewy pod skórą (zakrzepowa plamica małopłytkowa)
• obrzęk twarzy lub języka
• depresja
• podwójne widzenie
• ból piersi
• zaburzenia czynności nadnerczy, które mogą powodować osłabienie, zmęczenie, utratę
  apetytu, zmiany zabarwienia skóry
• zaburzenia czynności przysadki, które mogą powodować obniżenie poziomu niektórych
  hormonów we krwi wpływających na czynność męskich lub żeńskich narządów płciowych
• problemy ze słuchem
• pseudoaldosteronizm, który może przyczynić się do wysokiego ciśnienia tętniczego krwi z
  niskim stężeniem potasu (widocznym w badaniu krwi).

Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

• niektórzy pacjenci zgłaszali również uczucie dezorientacji po przyjęciu leku Posaconazole
  Viatris.
• zaczerwienienie skóry

Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych wyżej objawów niepożądanych, należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na pozakonazol. Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) C_max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) C_max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości C_max i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg 2 razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg 2 razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) C_max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Stężenie pozakonazolu w osoczu (C_max oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg 2 razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H₂. Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z esomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do zmniejszenia wartości C_max i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem. Wpływ pozakonazolu na inne leki. Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane. Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna). Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy. Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Pozakonazol zwiększał C_max i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2 razy na dobę przez 16 dni) zwiększało C_max i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do ok. trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Pozakonazol zwiększa C_max i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do ok. jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało C_max i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników C_max i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg 2 razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg 2 razy na dobę przez 7 dni zwiększał C_max i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały C_max i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni T_0,5 midazolamu od ok. 3-4 h do 8-10 h. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego. Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) - w czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ATRA) jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Przeciwwskazane jest podawanie leku podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL). W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia C_max wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie.

Mylan Healthcare Sp. z o.o.
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-546-64-00
[email protected]
www.mylan.com.pl