Posaconazole Teva 40 mg/ml zawiesina doustna

1 ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Preparat zawiera ciekłą glukozę, sód i benzoesan sodu (E211).

Leki przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mediana wartości T_max dla pozakonazolu wynosi 3 h (pacjenci po posiłku). Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (ok. 50 g tłuszczu) było istotnie zwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, z C_max oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o ok. 330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: ok. 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (ok. 50 g tłuszczu) oraz ok. 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo. Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Silnie wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminami. W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią ok. 17% podanej dawki. Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś T_0,5 wynosi 35 h (20-66 h). Lek wydalany jest głównie z kałem (77%); drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku (14%).  Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania leku.

Leczenie następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych: inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe. Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu. Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny - może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny.

Pozakonazolu nie wolno podawać w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg mc. (1,7-krotność dawki 400 mg 2 razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg mc. (odpowiednik 2,2–krotności dawki 400 mg 2 razy na dobę).

Doustnie. Brak zamienności między preparatami zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, a preparatem Posaconazole Teva w postaci zawiesiny doustnej - nie należy stosować go zamiennie z innymi preparatami zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, ze względu na różnice między postaciami farmaceutycznymi dotyczącymi częstości dawkowania, stosowania z jedzeniem oraz osiąganego stężenia leku w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci leku. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu. 200 mg (5 ml) 4 razy na dobę. Pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub preparaty odżywcze można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 ml) 2 razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła. Dawka początkowa to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu pierwszej doby, a następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki, każdą dawkę leku należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo - u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów - po podaniu preparatu odżywczego. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym. 200 mg (5 ml) 3 razy na dobę. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki, każdą dawkę leku należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo - u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów - po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie leku należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. Szczególne grupy pacjentów. Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki. Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki. Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Przed podaniem zawiesina doustna musi być dokładnie wymieszana (5-10 s).

Należy zachować ostrożność, przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko. Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów. Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Preparatu nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca, jednoczesne przyjmowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QTc. Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4, dlatego w czasie leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach. Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Preparat zawiera ok. 2,11 g glukozy/5 ml zawiesiny, dlatego pacjenci z występującym zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego leku. Lek zawiera <1 mmol sodu (23 mg) w 5 ml, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”. Preparat zawiera 10 mg soli kwasu benzoesowego (benzoesanu sodu)/5 ml zawiesiny. Benzoesan sodu może zwiększyć ryzyko żółtaczki (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tyg. życia).

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Poważne działania niepożądane

W przypadku zauważenia któregokolwiek z wymienionych niżej poważnych działań
niepożądanych należy natychmiast powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, gdyż
może być konieczne natychmiastowe udzielenie pomocy medycznej:
- nudności lub wymioty (uczucie mdłości lub zwracanie treści żołądka), biegunka
- objawy problemów z wątrobą – do tych objawów należą: zażółcenie skóry lub białkówek
  oczu, nietypowo ciemny kolor moczu lub jasne zabarwienie stolca, nudności bez przyczyny,
  dolegliwości żołądkowe, utrata apetytu lub nietypowe uczucie zmęczenia lub osłabienia,
  wzrost aktywności enzymów wątrobowych wykazany w badaniach krwi
- reakcja alergiczna

Inne działania niepożądane
W przypadku zauważenia któregokolwiek z następujących działań niepożądanych należy powiadomić
lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.

Częste: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10)
- zmiany stężeń elektrolitów we krwi wykazane badaniami krwi (objawiające się między innymi
  uczuciem dezorientacji lub osłabienia)
- nieprawidłowe odczucia skórne, takie jak drętwienie, mrowienie, świąd, gęsia skórka, kłucie lub
  pieczenie
- ból głowy
- małe stężenie potasu – wykazane badaniami krwi
- małe stężenie magnezu – wykazane badaniami krwi
- wysokie ciśnienie tętnicze
- utrata apetytu, ból żołądka lub rozstrój żołądka, wiatry, suchość w jamie ustnej, zaburzenia
  odczuwania smaku
- zgaga (pieczenie w klatce piersiowej podchodzące do gardła)
- mała liczba neutrofili – rodzaju krwinek białych (neutropenia), widoczna w
  badaniach krwi, co może zwiększać ryzyko występowania zakażeń
- gorączka
- uczucie osłabienia, zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub senność
- wysypka
- świąd
- zaparcia
- uczucie dyskomfortu w odbytnicy

Niezbyt częste: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 100)
- niedokrwistość – objawy obejmują bóle głowy, uczucie zmęczenia lub zawroty głowy, duszność
  lub bladość i małe stężenie hemoglobiny wykazane badaniami krwi
- mała liczba płytek krwi (trombocytopenia), wykazana badaniami krwi, co może prowadzić do
  wystąpienia krwawień
- mała liczba leukocytów, rodzaju krwinek białych (leukopenia) wykazana w badaniach krwi –
  może to podwyższać ryzyko wystąpienia zakażeń
- zwiększenie liczby eozynofilów, czyli rodzaju krwinek białych (eozynofilia) – może to mieć
  związek ze stanem zapalnym
- zapalenie naczyń krwionośnych
- zaburzenia rytmu serca
- napady drgawkowe (padaczkowe)
- uszkodzenie nerwów (neuropatia)
- zaburzenia rytmu serca – widoczne w zapisie pracy serca (EKG), kołatania serca, wolne lub
  szybkie bicie serca, wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze
- niskie ciśnienie tętnicze
- zapalenie trzustki – może to powodować silny ból brzucha
- przerwanie dopływu tlenu do śledziony (zawał śledziony) – może to powodować silny ból
  brzucha
- poważne zaburzenia czynności nerek – objawy obejmują oddawanie zwiększonej lub
  zmniejszonej ilości moczu, o innym kolorze niż zwykle
- wysokie stężenie kreatyniny we krwi – wykazane badaniami krwi
- kaszel, czkawka
- krwawienie z nosa
- silny ostry ból w klatce piersiowej podczas wdechów (ból opłucnowy)
- powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatia)
- osłabienie czucia, zwłaszcza skórnego
- drżenie
- podwyższone lub obniżone stężenie cukru we krwi
- nieostre widzenie, nadwrażliwość na światło
- nadmierne wypadanie włosów (łysienie)
- owrzodzenie jamy ustnej
- dreszcze, ogólne złe samopoczucie
- dolegliwości bólowe, bóle pleców lub szyi, bóle ramion lub nóg
- zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki)
- zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienia z pochwy)
- trudność w zasypianiu (bezsenność)
- całkowita lub częściowa utrata zdolności mówienia
- obrzęk jamy ustnej
- nietypowe sny lub problemy ze snem
- zaburzenia koordynacji lub równowagi
- zapalenie błon śluzowych
- zatkany nos
- trudności w oddychaniu
- dyskomfort w klatce piersiowej
- wzdęcia
- nudności o nasileniu łagodnym do ciężkiego, wymioty, kurcze brzucha i biegunka
  zwykle pochodzenia wirusowego, ból brzucha
- odbijanie
- uczucie niepokoju ruchowego

Rzadkie: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 1 000)
- zapalenie płuc – objawy obejmują duszność i odpluwanie wydzieliny o zmienionej barwie
- wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne), które może
  prowadzić do ciężkich uszkodzeń płuc i serca
- zaburzenia krwi, takie jak nietypowe krzepnięcie krwi, przedłużone krwawienia
- ciężkie reakcje alergiczne, w tym uogólniona wysypka pęcherzykowa i złuszczanie się skóry
- zaburzenia psychiczne, takie jak słyszenie głosów lub widzenie nieistniejących rzeczy,
- omdlenia
- zaburzenia myślenia lub mówienia, gwałtowne, niekontrolowane ruchy kończyn, przede
  wszystkim rąk
- udar mózgu – jego objawy obejmują ból, osłabienie, drętwienie lub mrowienie kończyn
- ubytki lub mroczki w polu widzenia
- niewydolność serca lub zawał serca, który może prowadzić do zatrzymania pracy serca i zgonu,
  zaburzenia rytmu serca skutkujące nagłym zgonem
- zakrzepy krwi w nogach (zakrzepica żył głębokich) – objawy obejmują silny ból lub obrzęk nóg
- zakrzepy krwi w płucach (zatorowość płucna) – objawy obejmują duszność lub ból podczas
  oddychania
- krwawienie z żołądka lub jelit – objawy obejmują krwawe wymioty lub obecność krwi w
  stolcu
- niedrożność jelit, zwłaszcza jelita krętego. Niedrożność uniemożliwia przesuwanie się
  treści jelitowej do dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelita grubego); Jej objawy
  obejmują uczucie wzdęcia, wymioty, ciężkie zaparcie, utratę apetytu i skurcze jelit.
- zespół hemolityczno-mocznicowy – stan charakteryzujący się rozpadem czerwonych krwinek
  (hemolizą), który może przebiegać z niewydolnością nerek lub bez niej
- pancytopenia – mała liczba wszystkich rodzajów krwinek (krwinek czerwonych
  i białych oraz płytek krwi) wykazana badaniami krwi
- duże fioletowe przebarwienia skóry (zakrzepowa plamica małopłytkowa)
- obrzęk twarzy lub języka
- depresja
- podwójne widzenie
- ból piersi
- nieprawidłowa czynność nadnerczy – może to powodować osłabienie, męczenie, utratę apetytu,
  zmiany zabarwienia skóry
- nieprawidłowa czynność przysadki mózgowej – może to powodować niskie stężenia we krwi
  niektórych hormonów wpływających na działanie męskich lub żeńskich narządów płciowych
- zaburzenia słuchu

Częstość nieznana: częstość nie możę być określona na podstawie dostępnych danych
- pseudoaldosteronizm, który może przyczynić się do wysokiego ciśnienia tętniczego krwi z niskim
  stężeniem potasu (widocznym w badaniu krwi)
- niektórzy pacjenci zgłaszali także uczucie dezorientacji po przyjęciu pozakonazolu

Jeśli wystąpi któregokolwiek z wymienionych wyżej działań niepożądanych należy zwrócić się do
lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna zmniejsza C_max i AUC pozakonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Pozakonazol zwiększa C_max i AUC ryfabutyny. W przypadku leczenia skojarzonego z ryfabutyną, zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Efawirenz zmniejsza C_max i AUC pozakonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się uważną obserwację pacjenta w kierunku występowania zakażeń grzybiczych z przełamania. Fenytoina zmniejsza C_max i AUC pozakonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. C_max i AUC pozakonazolu w osoczu zmniejsza się w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H₂. Esomeprazol zmniejsza C_max i AUC o pozakonazolu. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem. Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 (m.in. takrolimus, syrolimus, atazanawir i midazolam). Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Można oczekiwać, że wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 będzie zmienny u różnych pacjentów z uwagi na zmienną ekspozycję. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pożywieniem, z uwagi na duży wpływ pożywienia na ekspozycję na pozakonazol. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny i chinidyny (substraty CYP3A4) jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade de pointes. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie - jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna). Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy. Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zwiększa C_max i AUC syrolimusu. Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednak oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na zróżnicowaną ekspozycję pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować C_min syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między C_min syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do ok. 3/4 stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Pozakonazol zwiększa C_max i AUC takrolimusu. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do ok. 1/3 podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie stężenia bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego. W czasie jednoczesnego stosowania leków blokujących kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny, rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z.o.o.
ul. Osmańska 12
02-823 Warszawa
22-345-93-00
[email protected]
www.teva.pl