Pradaxa 75 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

Lek przeciwzakrzepowy - bezpośredni inhibitor trombiny. Hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną. Lek powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi ok. 6,5%. Po doustnym podaniu leku u zdrowych ochotników C_max występuje w ciągu 0,5-2 h po podaniu. Lek osiąga C_max w osoczu w ciągu 6 h od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając C_max w osoczu w ciągu 2 h po podaniu. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania C_max leku w osoczu o 2 h. Dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem. Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni T_0,5 w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 h. Po podaniu wielokrotnym T_0,5 w fazie eliminacji wynosi od 12-14 h.

Prewencja pierwotna żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy do wieku <18 lat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min) u dorosłych pacjentów. eGFR <50 ml/min/1,73 m² u dzieci i młodzieży. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Leczenie skojarzone z jakimikolwiek lekami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodne heparyny (fondaparynuks itp.), doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności; należą do nich: zamiana terapii przeciwzakrzepowej, kiedy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UFH jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków. Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie. Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir. Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem. Preparatu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia preparatem. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ leku na płodność samic, zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów, zwiększenie umieralności płodów (dawka kilkukrotnie większa od całkowitego wpływu leku zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano wpływu na płodność u samców.

Doustnie. Lek w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥8 lat, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Lek w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku <12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Dorośli. Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych. Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu kolanowego. Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego - 1 kaps. 110 mg. Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w 1. dniu po zabiegu chirurgicznym - 220 mg raz na dobę (w postaci 2 kaps. 110 mg). Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą - 10 dni. Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego. Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego - 1 kaps. 110 mg. Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w 1. dniu po zabiegu chirurgicznym - 220 mg raz na dobę (w postaci 2 kaps. 110 mg). Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą - 28-35 dni. W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kaps. raz na dobę. Zalecane zmniejszenie dawki. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-50 ml/min); pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil, amiodaron, chinidynę; pacjenci w wieku 75 lat lub starsi: rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego - 1 kaps. 75 mg; rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w 1. dniu po zabiegu chirurgicznym - 150 mg raz na dobę (w postaci 2 kaps. 75 mg); czas trwania leczenia dawką podtrzymującą - 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego). Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia preparatem. U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat): przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie CCr, w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CCr <30 ml/min). Czynność nerek należy również ocenić gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych leków). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki. Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Dzieci i młodzież. Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 h przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 h, należy pominąć ominiętą dawkę; nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku. Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność. Zmiana leczenia. Z dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki dabigatranu zaleca się odczekać 24 h przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo; dzieci i młodzież: po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 h przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran u wszystkich pacjentów: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu od 0 do 2 h przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny - UFH). Z dabigatranu na antagonistę witaminy K (VKA) u dzieci i młodzieży: należy rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia dabigatranem. Dabigatran może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Zmiana z VKA na dabigatran u dzieci i młodzieży: należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0. Dzieci i młodzież. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży. Leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Eteksylan dabigatranu w postaci kapsułek należy przyjmować 2 razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 h. Zalecana dawka eteksylanu dabigatranu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych poniżej nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Pojedyncze i całkowite dobowe dawki eteksylanu dabigatranu w zależności od masy ciała pacjenta i wieku. Mc. 11 - <13 kg, wiek 8 - <9 lat: dawka pojedyncza - 75 mg; dawka dobowa - 150 mg. Mc. 13 - <16 kg, wiek 8 - <11 lat: dawka pojedyncza - 110 mg; dawka dobowa - 220 mg. Mc. 16 - <21 kg, wiek 8 - <14 lat: dawka pojedyncza - 110 mg; dawka dobowa - 220 mg. Mc. 21 - <26 kg, wiek 8 - <16 lat: dawka pojedyncza - 150 mg; dawka dobowa - 300 mg. Mc. 26 - <31 kg, wiek 8 - <18 lat: dawka pojedyncza - 150 mg; dawka dobowa - 300 mg. Mc. 31 - <41 kg, wiek 8 - <18 lat: dawka pojedyncza - 185 mg; dawka dobowa - 370 mg. Mc. 41 - <51 kg, wiek 8 - <18 lat: dawka pojedyncza - 220 mg; dawka dobowa - 440 mg. Mc. 51 - <61 kg, wiek 8 - <18 lat: dawka pojedyncza - 260 mg; dawka dobowa - 520 mg. Mc. 61 - <71 kg, wiek 8 - <18 lat: dawka pojedyncza - 300 mg; dawka dobowa - 600 mg. Mc. 71 - <81 kg, wiek 8 - <18 lat: dawka pojedyncza - 300 mg; dawka dobowa - 600 mg. Mc. >81 kg, wiek 10 - <18 lat: dawka pojedyncza - 300 mg; dawka dobowa - 600 mg. Szczególne grupy pacjentów. Stosowanie leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-50 ml/min) oraz u pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (opis powyżej). U pacjentów stosujących jednocześnie słabo/umiarkowanie działające inhibitory P-glikoproteiny (P-gp) (werapamil, amiodaron, chinidynę) dawkę leku należy zmniejszyć (opis powyżej). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu do 75 mg na dobę. Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów o mc. <50 kg lub >110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta. Nie ma uzasadnienia dla stosowania leku u dzieci i młodzieży we wskazaniu w prewencji pierwotnej żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Dzieci i młodzież w leczenie ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ: stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/min/1,73m² jest przeciwwskazane. Pacjentów z eGFR ≥50 ml/min/1,73 m² należy leczyć dawką zgodnie z powyższymi wytycznymi dla dzieci i młodzieży. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych leków itp.). Sposób podania. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia preparatem krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi. Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub NLPZ, jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku: wiek ≥75 lat; czynniki zwiększające stężenia dabigatranu we krwi (umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów - CCr 30-50 ml/min; jednoczesne stosowanie silnego inhibitora P-gp, jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; niska masa ciała <50 kg u dorosłych pacjentów); jednoczesne stosowanie: ASA i innych leków hamujących agregację płytek krwi np. klopidogrel, NLPZ, SSRI lub SNRI, innych leków, które mogą zaburzać hemostazę; choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości, małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi, niedawna biopsja lub duży uraz, bakteryjne zapalenie wsierdzia, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy. Jednoczesne stosowanie dabigatranu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia. Uszkodzenia, choroby, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne, które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Preparat można podawać tylko wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym; u tych pacjentów dabigatran można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia dabigatranem, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania preparatu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ. U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie  dabigatranem. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów; nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. W celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI); w przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń dotyczących PPI. Mimo że stosowanie leku nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami. U pacjentów stosujących lek badanie INR nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia: dTT >67 ng/ml; aPTT >1,3-krotność górnego limitu normy. Stosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają GGN zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane. Pacjenci leczeni dabigartranem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigartranem. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych; konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony. Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. W przypadku zabiegu chirurgicznego w trybie nagłym lub zabiegu pilnego należy doraźnie przerwać stosowanie dabigartranu. W przypadku gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie leku (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigartranem może być wznowione 24 h po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. W przypadku zabiegu chirurgicznego lub procedury inwazyjnej w stanach podostrych należy doraźnie przerwać stosowanie dabigartranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 h po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. W przypadku planowego zabiegu chirurgicznego należy w miarę możliwości przerwać stosowanie dabigatranu co najmniej 24 h przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym u dorosłych pacjentów. CCr ≥80 ml/min: stosowanie dabigartanu należy przerwać 2 dni przed planowym zabiegiem chirurgicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub przy dużym zabiegu chirurgicznym; 24 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym u pacjentów ze standardowym ryzykiem krwawienia. CCr ≥50 - <80 ml/min: stosowanie dabigartanu należy przerwać 2-3 dni przed planowym zabiegiem chirurgicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub przy dużym zabiegu chirurgicznym; 1-2 dni przed planowym zabiegiem chirurgicznym u pacjentów ze standardowym ryzykiem krwawienia. CCr ≥30 - <50 ml/min: stosowanie dabigartanu należy przerwać 4 dni przed planowym zabiegiem chirurgicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub przy dużym zabiegu chirurgicznym; 2-3 dni (>48 h) przed planowym zabiegiem chirurgicznym u pacjentów ze standardowym ryzykiem krwawienia. Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży. eGFR >80 ml/min/1,73 m²: stosowanie dabigartanu należy przerwać 24 h przed planowym zabiegiem; eGFR 50-80 ml/min/1,73 m²: stosowanie dabigartanu należy przerwać 2 dni przed planowym zabiegiem; eGFR <50 ml/min/1,73 m²: brak badań w tej grupie pacjentów. Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe, znieczulenie zewnątrzoponowe, nakłucie lędźwiowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków zewnątrzoponowych lub rdzeniowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 h przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Leczenie dabigatranem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku, należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej - stosowanie leku nie jest zalecane. Nie zaleca się stosowania dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów po planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej GGN. Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też, należy unikać ich podawania. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pradaxa wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takich
objawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jest
najpoważniejszym działaniem niepożądanym i niezależnie od lokalizacji może prowadzić do
kalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawienia
mogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernego
krwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony
obrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjenta
ścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności w
oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ich
występowania:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):
- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)
- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):
- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych
  (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków
  krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub po urazie lub
  po zabiegu chirurgicznym
- Powstawanie krwiaków lub sińce występujące po zabiegu chirurgicznym
- Krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi
- Zmniejszenie odsetka krwinek
- Reakcja alergiczna
- Wymioty
- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca
- Nudności
- Obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej)
- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych
- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób):
- Krwawienie
- Może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca
  wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
- Wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią
- Zmniejszenie liczby płytek we krwi
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi po zabiegu chirurgicznym
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła
- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca
  w wyniku reakcji alergicznej
- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry
- Swędzenie
- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)
- Zapalenie przełyku i żołądka
- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)
- Ból brzucha lub ból żołądka
- Niestrawność
- Trudności podczas przełykania
- Wydzielanie się płynu z rany
- Wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech
- Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)
- Utrata włosów

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi
- Zmniejszenie liczby płytek we krwi
- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca
  w wyniku reakcji alergicznej
- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry
- Powstawanie krwiaków
- Krwawienie z nosa
- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)
- Wymioty
- Nudności
- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca
- Niestrawność
- Utrata włosów
- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):
- Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)
- Może wystąpić krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg
  moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub
  krwawienie pod skórą
- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)
- Zmniejszenie odsetka krwinek
- Swędzenie
- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią
- Ból brzucha lub ból żołądka
- Zapalenie przełyku i żołądka
- Reakcja alergiczna
- Trudności podczas przełykania
- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła
- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech
- Krwawienie
- Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca
  wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
- Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych
- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)
- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych. Ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia AUC i C_max dabigatranu, przeciwwskazane jest jednoczesne jego stosowanie z ketokonazolem, itrakonazolem, cyklosporyną i dronedaronem. Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem ipibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia; skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu i takrolimusu. W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny; jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu i werapamilu. W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem C_max i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po 1. dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej 1 h przed podaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie C_max o ok. 2,8 razy i AUC o ok. 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedł. uwalnianiu (zwiększenie C_max o ok. 1,9 razy i AUC o ok. 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie C_max o ok. 1,6 razy i AUC ok. 1,5 razy). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 h po eteksylanie dabigatranu (wzrost C_max o ok. 1,1 razy i AUC o ok. 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 h. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu i amiodaronu. W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu z amiodaronem w dawce pojedynczej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i C_max dabigatranu odpowiednio o ok. 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi T_0,5 amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tyg. po odstawieniu amiodaronu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu i chinidyny. Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 h do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano 2 razy na dobę przez 3 kolejne dni, 3. dnia z chinidyną lub bez. AUC i C_max dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o ok. 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu i klarytromycyny. W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg 2 razy/dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono ok. 1,19-krotny wzrost AUC i ok. 1,15-krotny wzrost C_max. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu i tikagreloru. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i C_max dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg 2 razy/dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami C_max i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUC i C_max o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 h po dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUC i C_max dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru 2 razy/dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało skorygowaną wartość AUC i C_max dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu i pozakonazolu, który wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu z lekami zwiększającymi aktywność P-gp, np.: ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina lub fenytoina. Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu i inhibitorów proteazy, np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy - wywierają one wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Gdy dabigatran podawano jednocześnie z digoksyną (substrat P-glikoproteiny) w badaniu z udziałem zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i lekami hamującymi agregację płytek. Przeciwwskazane jest leczenie skojarzone z jakimikolwiek lekami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) (LMWH), pochodne heparyny (fondaparynuks itp.), doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności; należą do nich: zamiana terapii przeciwzakrzepowej, kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków. W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o ok. 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny. U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto, wartości AUC oraz C_max dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUC oraz C_max dabigatranu wzrastały o ok. 30-40%. Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranu 150 mg 2 razy/dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12 do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg. Nie badano skojarzonego stosowania heparyn niskocząsteczkowych - LMWH, takich jak enoksaparyna i eteksylan dabigatranu. Po zmianie 3-dniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz/dobę, 24 h po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje. SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach. W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o ok. 30%. Nie zaobserwowano wpływu skojarzenia dabigatranu i inhibitorów pompy protonowej (PPI) na skuteczność leczenia dabigatranem. Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Dabigatran nie jest metabolizowany przez układ cytochromu P450 - nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji z innymi lekami.

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
ul. Dziekońskiego 3
00-728 Warszawa
22-699-06-99
[email protected]
www.boehringer-ingelheim.pl