Prograf 0,5 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 0,5 mg, 1 mg lub 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Preparat zawiera laktozę. Ponadto tusz kapsułek 0,5 mg i 1 mg zawiera lecytynę sojową.

Lek immunosupresyjny z grupy makrolidów, inhibitor kalcyneuryny. Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów limfokin. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Po podaniu doustnym takrolimus osiąga maksymalne stężenie we krwi po 1-3 h. Średni zakres dostępności biologicznej wynosi 20-25%. Po podaniu doustnym (0,3 mg/kg mc./dobę) pacjentom z przeszczepioną wątrobą, stężenie leku osiąga u większości pacjentów stan stacjonarny w ciągu 3 dni. Obecność pokarmu zmniejsza stopień i szybkość wchłaniania leku, szczególnie po spożyciu posiłku z dużą zawartością tłuszczu. W przypadku posiłku z dużą zawartością węglowodanów wpływ pokarmu na wchłanianie preparatu jest mniejszy. Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami. W znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami osocza. T_0,5 takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób średni T_0,5 w pełnej krwi wynosi około 43 h. U dorosłych i dzieci z przeszczepioną wątrobą wynosi odpowiednio 11,7 h i 12,4 h w porównaniu do 15,6 h u dorosłych pacjentów z przeszczepioną nerką. Zwiększony klirens przyczynia się do krótszego okresu półtrwania u biorców przeszczepów. Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie, głównie z udziałem cytochromu P450-3A4. Jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Lek jest wydalany prawie całkowicie w postaci metabolitów, głównie z kałem, tylko w 2% - z moczem.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucenia przeszczepu allogenicznego opornego na terapię innymi lekami immunosupresyjnymi.

Nadwrażliwość na takrolimus, inne makrolidy lub na pozostałe składniki preparatu.

Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Istnieje ryzyko hiperkaliemii u noworodków (częstość występowania u noworodków wynosi 7,2%, tj. 8 na 111), która zazwyczaj ustępuje samoistnie. Można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku, należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). W badaniu dotyczącym bezpieczeństwa, prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, przeanalizowano dane 2905 ciąż pochodzące z Międzynarodowego rejestru ciąż po przeszczepieniu narządów (TPRI) i oceniono wyniki u kobiet leczonych takrolimusem (383 przypadki zgłoszone prospektywnie, w tym 247 pacjentek po przeszczepieniu nerki i 136 pacjentek po przeszczepieniu wątroby) oraz leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi. Na podstawie ograniczonych danych (289 prospektywnie zgłoszonych ciąż z ekspozycją na takrolimus w I trymestrze) wyniki badania nie wskazywały na zwiększone ryzyko powstawania poważnych wad wrodzonych. Zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania samoistnych poronień wśród kobiet leczonych takrolimusem w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Wśród pacjentek po przeszczepieniu nerki leczonych takrolimusem zaobserwowano również większą częstość występowania stanu przedrzucawkowego. Jednak dane są niewystarczające, aby wyciągnąć wnioski dotyczące ryzyka takich wyników. Wśród pacjentek po przeszczepieniu nerki i wątroby poddanych ekspozycji na takrolimus w trakcie ciąży ok. 45–55% żywych urodzeń było przedwczesnych, przy czym 75–85% żywo urodzonych dzieci miało prawidłową wagę urodzeniową jak na wiek ciążowy. Podobne wyniki uzyskano przy stosowaniu innych leków immunosupresyjnych jednak ze względu na ograniczone dane możliwość wyciągnięcia wniosków jest ograniczona. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano szkodliwe działanie na zarodek i płód takrolimusu stosowanego w dawkach toksycznych dla matek. Kobiety przyjmujące preparat nie powinny karmić piersią (takrolimus przenika do mleka ludzkiego). W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ na płodność samców (zmniejszona ilość spermy i zmniejszona ruchliwość plemników).

Doustnie. Leczenie preparatem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ze względu na ryzyko odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus, pacjent powinien otrzymywać jeden preparat z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana preparatu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. Podczas zamiany na jakikolwiek inny preparat zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. Dawkowanie preparatu należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi. W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Zalecane jest rozpoczynanie stosowania leku od podawania doustnego, w razie potrzeby zawartość kapsułki można zawiesić w wodzie i podawać przez sondę nosowo-żołądkową. W początkowym okresie pooperacyjnym preparat podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dobową dawkę leku podaje się doustnie w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 h przed lub 2-3 h po posiłku, popijając płynem (najlepiej wodą). Przeszczepienie wątroby. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych: doustne leczenie preparatem należy rozpocząć od dawki 0,1-0,2 mg/kg mc./dobę. Podawanie leku należy rozpocząć około 12 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego; jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podawanie dawki doustnie, należy rozpocząć dożylne podawanie leku. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dzieci: początkowa dawka doustna wynosi 0,3 mg/kg mc./dobę; jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, lek należy podawać dożylnie. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować takrolimus w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Terapia w odrzucaniu przeszczepu u dorosłych i dzieci: w epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki preparatu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. W przypadku zmiany na stosowanie takrolimusu, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Przeszczepienie nerki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych: doustne leczenie preparatem należy rozpocząć od dawki 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę. Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego; jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć dożylne podawanie leku. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dzieci: początkowa dawka doustna wynosi 0,3 mg/kg mc./dobę; jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, lek należy podawać dożylnie. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresjnych i stosować leczenie takrolimusem oraz drugim lekiem. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Terapia w odrzucaniu przeszczepu u dorosłych i dzieci: w epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki preparatu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. W przypadku zmiany na stosowanie takrolimusu, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Przeszczepienie serca. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych: takrolimus można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia takrolimusem) lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami, doustne leczenie preparatem należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę. Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 5 dni od zakończenia zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć dożylne podawanie leku. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 h od zabiegu przeszczepienia - schemat ten stosowano u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządów (np. niewydolności nerek); w tych przypadkach leczenie rozpoczynano od dawki początkowej takrolimusu wynoszącej 2-4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy lub syrolimus i kortykosteroidy. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dzieci: takrolimus stosowano z indukcją przeciwciałami lub bez. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od dożylnego podawania leku, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłym wlewie przez 24 h, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego 15-25 ng/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia. Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,3 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć 8-12 h po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie takrolimusu rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Terapia w odrzucaniu przeszczepu u dorosłych i dzieci: w epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki preparatu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. U dorosłych pacjentów, u których nastąpiła zmiana na stosowanie takrolimusu, początkowa dawka doustna wynosi 0,15 mg/kg mc./dobę. U dzieci, u których nastąpiła zmiana na stosowanie takrolimusu, początkowa dawka doustna wynosi 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę. Terapia w odrzucaniu przeszczepu, inne przeszczepy allogeniczne. Dawkowanie zalecane w przeszczepieniach płuc, trzustki i jelit podano w oparciu o ograniczone dane pochodzące z klinicznych badań prospektywnych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc, preparat stosowano doustnie w dawce początkowej 0,1-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowywanie dawki w szczególnych populacjach pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki preparatu w celu utrzymania najmniejszego stężenia we krwi w zalecanym zakresie docelowym. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Dzieciom na ogół podaje się dawki 1,5-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia zbliżonych stężeń we krwi. Zmiana ze stosowania cyklosporyny: należy zachować ostrożność podczas zmiany terapii opartej na cyklosporynie na leczenie oparte na stosowaniu takrolimusu. Leczenie takrolimusem można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podawanie takrolimusu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie na stosowanie takrolimusu należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi. Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi. Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucenia i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania stosuje się metody immunologiczne do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. W przypadku podawania preparatu doustnie, najmniejsze stężenia we krwi należy oznaczać około 12 h po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Najmniejsze stężenia we krwi należy oznaczać około 2 razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego; należy je również monitorować po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu związków, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10-20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerkami i sercem. Sposób podania. Zaleca się doustne podawanie dawki dobowej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjąć natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy popić płynem (najlepiej wodą). Kapsułki należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 h przed lub 2 do 3 h po posiłku, w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania.

Należy bezwzględnie unikać zamiany preparatu zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny preparat zawierający takrolimus. Może to prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Interakcje. Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem (ryzyko ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucenie lub toksyczność). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi i prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta. Dawkę należy dostosować indywidualnie; w czasie rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki. Odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu. Odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu. Należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta; konieczna może być modyfikacja dawki takrolimusu. W czasie przyjmowania leku należy unikać stosowania preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych preparatów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę. Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas. Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań. Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego; niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu. Zaburzenia serca. Rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały głównie u dzieci z o wiele większymi C_min takrolimusu we krwi niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego szczególnie zagrożonych pacjentów, zwłaszcza małych dzieci i pacjentów ze znacznym stopniem immunosupresji, z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 mies., a następnie po 9-12 mies.). W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV). U pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie tym preparatem nie należy jednocześnie stosować terapii przeciwlimfocytarnej. Informowano o zwiększonym ryzyku wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy wykonać odpowiednie badania serologiczne. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów w kierunku EBV, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne ani chłoniaka. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie UV, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV. Nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego raka. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeżeli wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Pacjenci leczeni preparatami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe) takie, jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenie wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenie wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)). Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Substancje pomocnicze. Ponieważ lek zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tusz używany do oznakowania kapsułek 0,5 mg i 1 mg zawiera lecytynę sojową. U pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkości reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania leku. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek Prograf może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Prograf osłabia mechanizm obronny organizmu, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepionego narządu.
W wyniku tego zmniejsza się zdolność organizmu do zwalczania zakażeń. Dlatego w czasie
przyjmowania leku Prograf pacjent jest bardziej podatny na infekcje niż zazwyczaj, takie jak
zakażenia skóry, jamy ustnej, żołądka i przewodu pokarmowego, płuc i dróg moczowych. Niektóre
zakażenia mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu i mogą obejmować zakażenia wywołane przez
bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty lub inne zakażenia.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym:
- gorączka, kaszel, ból gardła, osłabienie lub ogólne złe samopoczucie
- utrata pamięci, trudności w myśleniu, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku – mogą być one
  spowodowane bardzo rzadkim, ciężkim zakażeniem mózgu, które może prowadzić do zgonu
  (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, PML).

Mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, w tym wymienione poniżej.
Jeśli wystąpiły lub podejrzewa się, że wystąpiły jakiekolwiek z wymienionych ciężkich działań
niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi:

Ciężkie działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- perforacja przewodu pokarmowego: silny ból brzucha, któremu towarzyszą lub nie inne objawy,
  takie jak dreszcze, gorączka, nudności lub wymioty
- zaburzenia czynności przeszczepionego narządu
- niewyraźne widzenie

Ciężkie działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
100 pacjentów):
- mikroangiopatia zakrzepowa (uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych), w tym zespół
  hemolityczno-mocznicowy, stan z następującymi objawami: mała ilość wydalanego moczu lub brak
  wydalania moczu (ostra niewydolność nerek), skrajne zmęczenie, zażółcenie skóry lub oczu
  (żółtaczka) i niewyjaśnione siniaki lub nieprawidłowe krwawienie i objawy zakażenia

Ciężkie działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
1000 pacjentów):
- zakrzepowa plamica małopłytkowa: stan polegający na uszkodzeniu najmniejszych naczyń
  krwionośnych i charakteryzujący się wystąpieniem gorączki i podskórnych siniaków w postaci
  czerwonych, punktowych plamek z towarzyszącym lub nie niewyjaśnionym krańcowym zmęczeniem,
  dezorientacją, zażółceniem skóry lub oczu (żółtaczka), z objawami ostrej niewydolności nerek (mała
  ilość wydalanego moczu lub brak wydalania moczu), utratą wzroku i drgawkami
- toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka: nadżerka lub tworzenie się pęcherzy na skórze lub
  błonach śluzowych; czerwona, obrzęknięta skóra może oddzielać się na rozległych powierzchniach
  ciała
- ślepota

Ciężkie działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
10 000 pacjentów):
- zespół Stevensa-Johnsona: niewyjaśniony, rozległy ból skóry, obrzęk twarzy, ciężka choroba,
  w której występują pęcherze na skórze, ustach, oczach i narządach płciowych, pokrzywka, obrzęk
  języka, rozprzestrzeniająca się czerwona lub fioletowa wysypka skórna, spełzanie naskórka
- Torsades de pointes: zmiana częstości akcji serca, której mogą towarzyszyć lub nie objawy takie jak
  ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), omdlenie, zawroty głowy lub nudności, kołatanie serca
  (uczucie bicia serca) oraz trudności w oddychaniu

Ciężkie działania niepożądane – częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
- zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe): długotrwała
  biegunka, gorączka i ból gardła
- łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe w trakcie leczenia, występujące w wyniku immunosupresji
- aplazja czysto czerwonokrwinkowa (bardzo znaczne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek),
  niedokrwistość hemolityczna (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych z powodu nieprawidłowego
  rozpadu, któremu towarzyszy zmęczenie) i gorączka neutropeniczna (zmniejszenie liczby białych
  krwinek zwalczających zakażenia, ze współistniejącą gorączką). Dokładnie nie wiadomo jak często
  występują te działania niepożądane. Można nie mieć żadnych objawów lub, w zależności od nasilenia
  choroby, można odczuwać zmęczenie, apatię, nienaturalną bladość skóry (bladość), duszność, zawroty
  głowy, ból głowy, ból w klatce piersiowej i zimno w dłoniach i stopach.
- agranulocytoza (znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek z towarzyszącym owrzodzeniem
  w jamie ustnej, gorączką i zakażeniem/zakażeniami). Można nie mieć żadnych objawów lub można
  odczuwać nagłe zwiększenie temperatury ciała, dreszcze i ból gardła.
- reakcje alergiczne i anafilaktyczne z następującymi objawami: nagła swędząca wysypka
  (pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (który może powodować
  trudności w połykaniu lub oddychaniu) i uczucie bliskiego omdlenia
- zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES):
  ból głowy, stany splątania, zmiany nastroju, drgawki i niewyraźne widzenie. Mogą to być objawy
  zaburzenia znanego jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, który zgłaszano u niektórych
  pacjentów leczonych takrolimusem.
- neuropatia nerwu wzrokowego (nieprawidłowości nerwu wzrokowego): problemy z widzeniem,
  takie jak niewyraźne widzenie, zmiany w widzeniu kolorów, trudności w dostrzeganiu szczegółów lub
  ograniczenie pola widzenia

Po przyjęciu leku Prograf mogą również wystąpić następujące działania niepożądane, które mogą być
ciężkie:

Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- zwiększenie stężenia cukru we krwi, cukrzyca, zwiększenie stężenia potasu we krwi
- bezsenność
- drżenie mięśniowe, ból głowy
- zwiększone ciśnienie tętnicze krwi
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
- biegunka, nudności
- zaburzenia czynności nerek

Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszenie liczby krwinek (płytek krwi, czerwonych krwinek lub białych krwinek),
  zwiększenie liczby białych krwinek, zmiana liczby czerwonych krwinek (widoczne w badaniach
  krwi)
- zmniejszenie stężenia magnezu, fosforu, potasu, wapnia lub sodu we krwi, zatrzymanie płynów
  w organizmie, zwiększenie stężenia kwasu moczowego lub tłuszczów we krwi, zmniejszenie
  apetytu, zwiększenie kwasowości krwi, inne zaburzenia elektrolitowe
  - objawy lęku, stany splątania i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne,
  omamy, zaburzenia psychiczne
- drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (czasem bolesne) rąk i stóp, zawroty
  głowy, zaburzona zdolność pisania, zaburzenia układu nerwowego
- zwiększona wrażliwość na światło, schorzenia oczu
- szumy uszne
- zmniejszony przepływ krwi w naczyniach serca, przyspieszone bicie serca
- krwotok, częściowe lub całkowite zablokowanie naczyń krwionośnych, zmniejszone ciśnienie
  tętnicze krwi
- duszność, zmiany w tkance płucnej, gromadzenie się płynu w opłucnej, zapalenie gardła, kaszel,
  objawy grypopodobne
- stany zapalne lub owrzodzenie powodujące ból brzucha lub biegunkę, krwawienie do żołądka,
  zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, gromadzenie się płynu w jamie brzusznej, wymioty, bóle
  brzucha, niestrawność, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne
  stolce, objawy żołądkowe
- nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności wątroby,
  zażółcenie skóry w wyniku zaburzeń wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie
  wątroby
- świąd, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nadmierne pocenie
- ból stawów, kończyn, pleców i stóp, kurcze mięśni
- niewydolność nerek, zmniejszone wytwarzanie moczu, utrudnione lub bolesne oddawanie
  moczu
- ogólne osłabienie, gorączka, zatrzymanie płynów w organizmie, dolegliwości bólowe i
  dyskomfort, zwiększona aktywność enzymu fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy
  ciała, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- zmiany parametrów krzepnięcia krwi i krwawienia, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów
  krwinek
- odwodnienie
- zmniejszenie stężenia białek lub cukru we krwi, zwiększenie stężenia fosforanów we krwi
- śpiączka, krwawienie do mózgu, udar, porażenie i niedowład, zaburzenia mózgowe, zaburzenia
  mowy i zaburzenia wysławiania, zaburzenia pamięci
- zmętnienie soczewki oka
- zaburzenia słuchu
- nieregularne bicie serca, zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, zaburzenia mięśnia
  sercowego, powiększenie serca, silniejsze bicie serca, nieprawidłowy wynik badania EKG,
  nieprawidłowe tętno i częstość akcji serca
- powstawanie zakrzepów w żyłach kończyn, wstrząs
- trudności w oddychaniu, zaburzenia układu oddechowego, astma
- niedrożność jelita, zwiększona aktywność enzymu amylazy we krwi, powrót treści żołądkowej
  do przełyku, opóźnione opróżnianie żołądka
- zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło słoneczne
- schorzenia stawów
- niemożność oddania moczu, bolesne miesiączki i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe
- niewydolność niektórych narządów, objawy grypopodobne, zwiększona wrażliwość na ciepło
  i zimno, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie lub złe samopoczucie, zwiększenie
  aktywności enzymu dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała

Działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- niewielkie, krwawe wybroczyny na skórze w wyniku tworzenia się zakrzepów
- zwiększone napięcie mięśni
- głuchota
- zbieranie się płynu wokół serca
- ostra duszność
- torbiel trzustki
- utrudniony przepływ krwi przez wątrobę
- nadmierne owłosienie
- uczucie pragnienia, upadek, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości,
  owrzodzenia

Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
- osłabienie mięśni
- nieprawidłowy echokardiogram
- niewydolność wątroby, zwężenie dróg żółciowych
- bolesne oddawanie moczu z obecnością krwi
- zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301
Faks: +48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne stosowanie substancji, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi - zaleca się monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi, jeśli jednocześnie podaje się leki z tej grupy lub leki, które mają wpływ na stężenie takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus. Grejpfrut lub sok grejpfrutowy: może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) - podczas terapii należy unikać grejpfrutów lub soku grejpfrutowego. Cyklosporyna: może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne - należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Preparaty o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet: mogą nasilać działanie nefrotoksyczne lub neurotoksyczne takrolimusu - należy unikać jednoczesnego stosowania, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy monitorować czynność nerek oraz inne skutki uboczne i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Silne inhibitory CYP3A4: leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (np. telitromycyna, troleandomycyna, klarytromycyna, jozamycyna), inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, i połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego), nefazodon, kobicystat zwiększający farmakokinetykę i inhibitory kinazy idelalizyb, cerytynib (zaobserwowano także silne interakcje z antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną): mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. nefrotoksyczności, neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT), co wymaga ścisłego monitorowania. Mogą wystąpić szybkie i gwałtowne wzrosty stężenia takrolimusu już 1–3 dni po jednoczesnym podaniu, mimo niezwłocznego zmniejszenia dawki takrolimusu. Ogólna ekspozycja na takrolimus może zwiększać się >5-krotnie. Kiedy jednocześnie podawane są skojarzenia z rytonawirem, ekspozycja na takrolimus może zwiększać się >50-krotnie. Niemal wszyscy pacjenci mogą wymagać zmniejszenia dawki takrolimusu i konieczne może być czasowe przerwanie stosowania takrolimusu. Wpływ na stężenia takrolimusu we krwi może utrzymywać się przez kilka dni po zakończeniu jednoczesnego podawania - zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy rozważyć pominięcie dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania silnego inhibitora CYP3A4. Należy wznowić stosowanie takrolimusu następnego dnia w zmniejszonej dawce w oparciu o stężenia takrolimusu we krwi. Zmiany dawki i (lub) częstości dawkowania takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować często w trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni) i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia inhibitorem CYP3A4. Po zakończeniu leczenia odpowiednią dawkę i częstość dawkowania takrolimusu należy ustalać na podstawie stężeń takrolimusu we krwi. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne. Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4: leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol), antybiotyki makrolidowe (np. azytromycyna), blokery kanału wapniowego (np. nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil), amiodaron, danazol, etynyloestradiol, lanzoprazol, omeprazol, leki przeciwko wirusowi HCV elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir, lek przeciwko wirusowi CMV letermowir oraz inhibitory kinazy tyrozynowej nilotynib, kryzotynib, imatynib i (chińskie) produkty roślinne zawierające wyciągi z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera): mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT). Może wystąpić szybkie zwiększenie stężenia takrolimusu - należy często monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, zaczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania. W razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne. W warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje są potencjalnymi inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen: mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne. Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, apalutamid, enzalutamid, mitotan lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum): mogą zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania. C_max takrolimusu we krwi mogą wystąpić 1–2 tyg. po jednoczesnym podaniu. Efekt może utrzymywać się 1–2 tyg. po zakończeniu leczenia - zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można tego uniknąć, pacjenci mogą wymagać zwiększenia dawki takrolimusu. Zmiany dawki takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować często w trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni) i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia induktorem CYP3A4. Po zakończeniu stosowania induktora CYP3A4 konieczne może być stopniowe dostosowywanie dawki takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Umiarkowane induktory CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna, newirapina; słabe induktory CYP3A4: flukloksacylina: mogą zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Kaspofungina: może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania (mechanizm interakcji nie został potwierdzony) - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Kannabidiol (inhibitor P-gp): występowały przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem. Może to być spowodowane hamowaniem aktywności glikoproteiny P w jelitach, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu - należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i kannabidiolu, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy kontrolować C_min takrolimusu we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować jego dawkę. Produkty o znanym silnym powinowactwie do białek osocza, np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe:
takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy rozważyć możliwe interakcje z innymi substancjami czynnymi o znanym silnym powinowactwie do białek osocza - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Leki prokinetyczne: metoklopramid, cymetydyna oraz wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu: mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne. Podtrzymujące dawki kortykosteroidów: mogą zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Duża dawka prednizolonu lub metyloprednizolonu: może wpływać na stężenia takrolimusu we krwi (zwiększać lub zmniejszać) po podaniu w leczeniu ostrego odrzucania - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Bezpośrednio działająca (DAA) terapia przeciwwirusowa: może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby w trakcie terapii DAA, związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby. Mogą zmniejszać się stężenia takrolimusu we krwi. Jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, aby zapewnić ciągłą skuteczność i bezpieczeństwo. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej)). Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Wpływ takrolimusu na metabolizm innych preparatów. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z preparatami, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych preparatów. Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Dostępne dane wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i zwiększać okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Astellas Pharma Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16C
02-092 Warszawa
22-545-11-11
www.astellas.com/pl/