Ranlosin Duo 6 mg + 0,4 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu

1 tabl. o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 6 mg bursztynianu solifenacyny, co odpowiada 4,5 mg solifenacyny i 0,4 mg chlorowodorku tamsulosyny, co odpowiada 0,37 mg tamsulosyny.

Lek złożony zawierający dwie substancje czynne, solifenacynę i tamsulosynę, które mają niezależne od siebie, uzupełniające się mechanizmy działania w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) w fazie napełnienia pęcherza, związanych z łagodnym BPH. Solifenacyna to kompetycyjny, wybiórczy antagonista receptora muskarynowego, który nie wykazuje powinowactwa do różnych innych receptorów, enzymów i kanałów jonowych. Ma największe powinowactwo do receptorów muskarynowych M3, a w dalszej kolejności do receptorów M1 i M2. Solifenacyna wykazuje korzystne działanie w zaburzeniach fazy napełnienia pęcherza, będących skutkiem aktywacji receptorów M3 w pęcherzu moczowym przez acetylocholinę pozaneuronalną. Acetylocholina pozaneuronalna (uwalniana przez komórki inne niż neurony) wzmacnia funkcję sensoryczną nabłonka pęcherza moczowego, co powoduje parcie na pęcherz i zwiększa częstotliwość oddawania moczu. Tamsulosyna jest antagonistą receptora adrenergicznego (AR) typu α₁. Wiąże się wybiórczo i kompetycyjnie z postsynaptyczną częścią AR typu α₁, szczególnie z podtypu α_1A i α_1D i wykazuje silne działanie antagonistyczne w tkankach dolnych dróg moczowych. Wpływa korzystnie na objawy związane z fazą opróżniania pęcherza (zwiększa maksymalny przepływ cewkowy), usuwając ucisk poprzez rozluźnienie mięśni gładkich gruczołu krokowego, szyi pęcherza moczowego i cewki moczowej. Tamsulosyna wpływa również korzystnie na objawy związane z fazą napełnienia pęcherza. Badanie względnej biodostępności po podaniu wielokrotnym wykazało, że ekspozycja po podaniu bursztynianu solifenacyny z chlorowodorkiem tamsulosyny była porównywalna do tej, jaką obserwowano po jednoczesnym podaniu oddzielnie tabletek solifenacyny i tabletek tamsulosyny w postaci OCAS, w tych samych dawkach. Po podaniu wielokrotnym obu substacji, C_max solifenacyny występowało po 4,27-4,76 h, a C_max tamsulosyny po 3,47-5,65 h. Całkowita dostępność biologiczna solifenacyny wynosi ok. 90%, natomiast szacuje się, że wchłanianiu ulega 70%-79% dawki tamsulosyny. Jednoczesne podawanie solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS powodowało 1,19-krotny wzrost stężenia C_max i 1,24-krotny wzrost wartości AUC tamsulosyny, w porównaniu do wartości po podaniu samej tamsulosyny w postaci OCAS. Nic nie wskazywało na to, aby tamsulosyna wpływała na farmakokinetykę solifenacyny. Po pojedynczym podaniu bursztynianu solifenacyny z chlorowodorkiem tamsulosyny, wartość T_0,5 solifenacyny wynosi 49,5-53 h, a tamsulosyny 12,8-14 h. Solifenacyna wiąże się w ok. 98% z białkami osocza, głównie z α₁-kwaśną glikoproteiną. W niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem CYP3A4. Istnieją jednak również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą przyczyniać się do metabolizmu solifenacyny. Po podaniu pojedynczym 10 mg solifenacyny wykryto w moczu ok. 70% substancji, a w kale 23%. Tamsulosyna w ok. 99% wiąże się z białkami osocza, głównie z α₁-kwaśną glikoproteiną. W niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem CYP3A4 i CYP2D6. Większa ilość tamsulosyny występuje w osoczu w postaci niezmienionej. Żaden z metabolitów nie wykazywał aktywności większej niż substancja macierzysta. Po podaniu pojedynczym 0,2 mg tamsulosyny w moczu wydala się ok. 76% substancji, a z kałem 21%.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów w fazie napełnienia pęcherza (parcie naglące, częstomocz) i w fazie opróżniania pęcherza, związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) u mężczyzn, którzy niewystarczająco odpowiadają na leczenie w monoterapii.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci poddawani hemodializie. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy jednocześnie są leczeni silnym inhibitorem cytochromu P450(CYP) 3A4, np. ketokonazolem. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy jednocześnie są leczeni silnym inhibitorem CYP3A4, np. ketokonazolem. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami żołądka lub jelit (w tym z toksycznym rozszerzeniem okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, oraz pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia tych chorób. Pacjenci z hipotonią ortostatyczną w wywiadzie.

Lek zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu solifenacyny ani tamsulosyny na płodność i wczesny rozwój embrionalny. Zarówno w krótkotrwałych, jak i w długotrwałych badaniach klinicznych prowadzonych z tamsulosyną obserwowano zaburzenia ejakulacji. Przypadki zaburzeń wytrysku, wytrysku wstecznego oraz braku wytrysku zgłaszano po dopuszczeniu leku do obrotu.

Doustnie. Dorośli mężczyźni, w tym osoby starsze: 1 tabl. (6 mg+0,4 mg) raz na dobę, niezależnie od posiłków. Maksymalna dawka dobowa to 1 tabl. Szczególne grupy pacjentów. Lek można stosować u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≤30 ml/min). Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≤30 ml/min), a maksymalna dawka dobowa u tych pacjentów to 1 tabl. Lek można stosować u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh). Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh), a maksymalna dawka dobowa u tych pacjentów to 1 tabl. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh) stosowanie leku jest przeciwwskazane. Nie ma odpowiedniego wskazania do stosowania leku u dzieci i młodzieży. Umiarkowanie silne i silne inhibitory cytochromu CYP3A4. Nie należy stosować większej dawki leku niż jedna tabletka (6 mg+0,4 mg) na dobę. Należy zachować ostrożność stosując lek zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną u pacjentów leczonych jednocześnie umiarkowanie silnymi lub silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, takimi, jak werapamil, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, itrakonazol. Sposób podania. Tabletkę należy połknąć w całości, nie należy jej rozgryzać ani żuć. Nie należy kruszyć tabletki. Przyjmować niezależnie od posiłków.

Należy zachować ostrożność stosując lek: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; u pacjentów, u których występuje ryzyko zatrzymania moczu; u pacjentów z zaburzeniami drożności żołądka lub jelit; u pacjentów, u których występuje ryzyko zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego; u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego i (lub) refluksem żołądkowo-przełykowym jednocześnie przyjmujących leki (np. z grupy bisfosfonianów), które mogą powodować lub nasilać stan zapalny przełyku; u pacjentów z neuropatią wegetatywną. Należy przeprowadzić badanie przedmiotowe pacjenta w celu wykluczenia obecności innych chorób, które mogą wywoływać objawy podobne do objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Przed rozpoczęciem stosowania leku zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną należy wykluczyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (niewydolność serca lub chorobę nerek). W przypadku zakażenia układu moczowego należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi, jak wcześniej występujący zespół wydłużonego odstępu QT lub hipokaliemia, w trakcie stosowania bursztynianu solifenacyny obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. U niektórych pacjentów stosujących bursztynian solifenacyny i tamsulosynę zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z niedrożnością dróg oddechowych. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy przerwać leczenie i nie należy wznawiać stosowania leku zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną, należy zastosować odpowiednie leczenie i (lub) inne konieczne środki. Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów adrenergicznych typu a₁, w pojedynczych przypadkach podczas stosowania tamsulosyny może dojść do nagłego zmniejszenia ciśnienia krwi, co rzadko może prowadzić do utraty przytomności. Pacjentów rozpoczynających leczenie zawierającym solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną należy uprzedzić, aby w razie wystąpienia pierwszych objawów hipotonii ortostatycznej (zawroty głowy, osłabienie) usiedli lub położyli się, do czasu ustąpienia objawów. U niektórych pacjentów, stosujących chlorowodorek tamsulosyny obecnie lub w przeszłości, w trakcie operacji usunięcia zaćmy lub jaskry obserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. IFIS). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko komplikacji w trakcie operacji oka oraz ryzyko powikłań pooperacyjnych. Dlatego nie zaleca się rozpoczynania stosowania leku zawierającego solifenacynę z tamsulosyną u pacjentów, u których zaplanowano chirurgiczne leczenie zaćmy lub jaskry. Uważa się, że odstawienie leku zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną na 1-2 tygodnie przed operacją zaćmy może być pomocne, jednak nie określono korzyści wynikających z przerwania leczenia. Podczas badania przedoperacyjnego, zespół lekarzy okulistów lub chirurgów powinien wziąć pod uwagę to, czy pacjent z zaplanowanym leczeniem chirurgicznym jaskry lub zaćmy aktualnie stosuje lub wcześniej stosował lek zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną, aby zapewnić odpowiednie środki na wypadek wystąpienia zespołu IFIS w trakcie zabiegu chirurgicznego. Należy zachować ostrożność stosując lek zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną jednocześnie z umiarkowanie silnymi i silnymi inhibitorami CYP3A4, natomiast nie należy stosować tego leku jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, np. z ketokonazolem, u pacjentów z fenotypowo uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu z udziałem CYP2D6, lub u pacjentów, którzy przyjmują silne inhibitory CYP2D6, np. paroksetynę.

Działania niepożądane obserwowane przed dopuszczeniem do obrotu skojarzenia bursztynianu solifenacyny i chlorowodorku tamsulosyny - często: zawroty głowy, niewyraźne widzenie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, zaparcia, zaburzenia ejakulacji (w tym wytrysk wsteczny oraz brak wytrysku), zmęczenie; niezbyt często: świąd, zatrzymanie moczu. Działania niepożądane poszczególnych substancji czynnych. Solifenacyna 5 mg i 10 mg. Bardzo często: suchość w jamie ustnej. Często: niewyraźne widzenie, niestrawność, zaparcia, nudności, ból brzucha. Niezbyt często: zakażenie układu moczowego, zapalenie pęcherza moczowego, senność, zaburzenia smaku, suchość oka, suchość błony śluzowej nosa, choroba refluksowa przełyku, suchość w gardle, suchość skóry, trudności w oddawaniu moczu, zmęczenie, obrzęk obwodowy. Rzadko: zawroty głowy, ból głowy, wymioty, niedrożność okrężnicy, kamienie kałowe, świąd, wysypka, zatrzymanie moczu. Bardzo rzadko: omamy, stan dezorientacji, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, zmniejszony apetyt, hiperkaliemia, majaczenie, jaskra, kołatanie serca, torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT w EKG, migotanie przedsionków, częstoskurcz, dysfonia, niedrożność jelit, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaburzenia czynności wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, złuszczające zapalenie skóry, osłabienie mięśni, zaburzenia czynności nerek. Tamsulosyna 0,4 mg. Często: zawroty głowy, zaburzenia ejakulacji (w tym wytrysk wsteczny oraz brak wytrysku). Niezbyt często: ból głowy, kołatanie serca, hipotonia ortostatyczna, zapalenie błony śluzowej nosa, zaparcia, nudności, biegunka, wymioty, świąd, wysypka, pokrzywka, osłabienie. Rzadko: omdlenie, obrzęk naczynioruchowy. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, priapizm. Częstość nieznana: niewyraźne widzenie, śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (IFIS), zaburzenia widzenia, migotanie przedsionków, arytmia, częstoskurcz, duszność, krwawienie z nosa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry. Skojarzenie bursztynianu solifenacyny i chlorowodorku tamsulosyny jest dobrze tolerowane i podczas długotrwałego stosowania nie wystąpiły żadne szczególne działania niepożądane. Działania niepożądane w populacji osób w podeszłym wieku były podobne do występujących w populacji osób młodszych.

Jednoczesne stosowanie z lekami o właściwościach cholinolitycznych może nasilać działanie terapeutyczne oraz działania niepożądane. Po zakończeniu stosowania leku zawierającego solifenacynę z tamsulosyną należy zrobić około jednotygodniową przerwę przed rozpoczęciem leczenia antycholinergicznego. Działanie lecznicze solifenacyny może być słabsze w przypadku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i CYP2D6. Jednoczesne podawanie solifenacyny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) (200 mg/dobę) powodowało 1,4- i 2,0-krotny wzrost stężenia C_max i pola powierzchni pod krzywą (AUC) solifenacyny, natomiast podawanie ketokonazolu w dawce 400 mg/dobę powodowało 1,5- i 2,8-krotne zwiększenie C_max i AUC solifenacyny. Jednoczesne podawanie tamsulosyny i ketokonazolu w dawce 400 mg/dobę powodowało odpowiednio 2,2- i 2,8-krotne zwiększenie C_max i AUC tamsulosyny. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, itrakonazol, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji zarówno na solifenacynę jak i tamsulosynę, należy zachować ostrożność stosując lek zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną jednocześnie z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4. Nie należy podawać leku zawierającego solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentom z fenotypowo uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu z udziałem CYP2D6 lub pacjentom, którzy już stosują inhibitory CYP2D6. Jednoczesne podawanie leku zawierającego solifenacynę z tamsulosyną z werapamilem (umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało w przybliżeniu 2,2-krotne zwiększenie C_max i AUC tamsulosyny i ok. 1,6-krotne zwiększenie C_max i AUC solifenacyny. Należy zachować ostrożność stosując lek zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną jednocześnie z umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne podawanie tamsulosyny ze słabym inhibitorem CYP3A4 cymetydyną (400 mg, co 6 h), powodowało 1,44-krotne zwiększenie AUC tamsulosyny, podczas gdy C_max nie zmieniło się w sposób istotny. Lek zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną można stosować jednocześnie ze słabymi inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne podawanie tamsulosyny z silnym inhibitorem CYP2D6 paroksetyną (20 mg/dobę), powodowało odpowiednio 1,3- i 1,6-krotne zwiększenie C_max i AUC tamsulosyny. Lek zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną można stosować jednocześnie z inhibitorami CYP2D6. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu indukcji enzymatycznej na farmakokinetykę solifenacyny i tamsulosyny. Solifenacyna i tamsulosyna metabolizowane są z udziałem CYP3A4, mogą wystąpić interakcje farmakokinetyczne z substancjami indukującymi CYP3A4 (np. z ryfampicyną), które mogą zmniejszać stężenia solifenacyny i tamsulosyny w osoczu. Inne rodzaje interakcji. Poniższe informacje przedstawiono w oparciu o dostępne dane dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Solifenacyna. Solifenacyna może zmniejszać działanie leków stymulujących motorykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Badania in vitro wykazały, że w stężeniach terapeutycznych solifenacyna nie hamuje działania CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4. Dlatego, nie należy się spodziewać interakcji pomiędzy solifenacyną a lekami metabolizowanymi przez wymienione enzymy cytochromu. Przyjmowanie solifenacyny nie wpływało na farmakokinetykę R-warfaryny ani S-warfaryny, i nie zmieniało ich wpływu na czas protrombinowy. Przyjmowanie solifenacyny nie wpływało w żaden sposób na farmakokinetykę digoksyny. Tamsulosyna. Jednoczesne podawanie z antagonistami receptorów adrenergicznych typu a₁ może prowadzić do działania hipotensyjnego. W badaniach in vitro, diazepam, propranol, trichlormetiazyd, chlormadinon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid, symwastatyna i warfaryna nie wpływały na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w ludzkim osoczu. Tamsulosyna nie wpływa na stężenie wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlormetiazydu oraz chlormadinonu. Jednakże diklofenak i warfaryna mogą zwiększać wydalanie tamsulosyny z organizmu. Jednoczesne podawanie z furosemidem powoduje zmniejszenie stężenia tamsulosyny w osoczu, ale dopóki stężenie utrzymuje się w granicach normy, dopuszcza się jednoczesne stosowanie. Badania in vitro wykazały, że w stężeniach terapeutycznych tamsulosyna nie hamuje działania CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4. Dlatego, nie należy się spodziewać interakcji pomiędzy tamsulosyną a lekami metabolizowanymi przez wymienione enzymy cytochromu. Nie obserwowano interakcji w przypadku jednoczesnego podawania tamsulosyny z atenololem, enalaprylem ani teofiliną.

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.
Crown Square, ul. Przyokopowa 31
01-208 Warszawa
22-635-80-41
[email protected]
www.lekam.pl