Revatio 20 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 20 mg syldenafilu (w postaci cystrynianu). Tabl. zawierają laktozę. Po rekonstytucji, każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 10 mg syldenafilu (w postaci cytrynianiu). Każdy ml rekonstytuowanej zawiesiny doustnej zawiera 250 mg sorbitolu i 1 mg benzoesanu sodu.

Sildenafil

Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem swoistej dla cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu, który odpowiada za rozkład cGMP. Enzym ten, występuje w ciałach jamistych prącia, a także w krążeniu płucnym. Syldenafil zwiększa zatem stężenie cGMP w komórkach mięśni gładkich ścian naczyń płucnych co powoduje ich rozkurcz. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym może to prowadzić do rozszerzenia naczyń płucnych, z niewielkim rozszerzeniem naczyń w krążeniu ogólnym. Syldenafil jest wchłaniany szybko. Po podaniu doustnym na czczo, maksymalne stężenia w surowicy występują po 30-120 min. (średnio 60 min.). Średnia całkowita biodostępność po zastosowaniu doustnym wynosi 41% (zakres 25-63%). Stosowanie syldenafilu podczas posiłku zmniejsza szybkość jego absorpcji; średnie opóźnienie T_max syldenafilu wynosi 60 minut, a średnie zmniejszenie C_max - 29%, jednak zakres wchłaniania nie zmieniał się istotnie (AUC zmniejszyło się o 11%). Syldenafil i jego główny krążący N-demetylo metabolit wiążą się z białkami osocza w około 96%. Jest metabolizowany przede wszystkim przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450, w tym przez jego izoenzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Całkowity klirens wynosi 41 l/godz., co daje okres półtrwania 3 - 5 h. Syldenafil zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalany jest w postaci metabolitów, głównie z kałem (około 80% dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki doustnej).

Dorośli. Leczenie dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym sklasyfikowanym według WHO jako klasa II i III, lek stosuje się w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Wykazano skuteczność działania leku w pierwotnych postaciach nadciśnienia płucnego, oraz wtórnych związanych z chorobami tkanki łącznej. Dzieci i młodzież. Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 1. roku do 17 lat z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Wykazano skuteczność działania leku pod względem poprawy wydolności wysiłkowej lub hemodynamiki płuc w pierwotnych postaciach nadciśnienia płucnego oraz wtórnych związanych z wrodzoną wadą serca.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotan amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci (nasilone działanie hipotensyjne). Jednoczesne stosowanie z lekami pobudzających cyklazę guanylową, takich jak riocyguat (nasilone działanie hipotensyjne). Stosowanie w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 o największej sile działania np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir. Pacjenci, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od tego, czy miało to związek, czy nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5. Bezpieczeństwo stosowania syldenafilu nie było badane w następujących podgrupach pacjentów i z tego względu stosowanie syldenafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane: pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby, pacjenci po ostatnio przebytym udarze mózgu lub zawale mięśnia sercowego, pacjenci ze znacznym niedociśnieniem (ciśnienie tętnicze krwi <90/50 mmHg).

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania syldenafilu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój noworodków. Ze względu na brak danych, produktu nie należy stosować u kobiet ciężarnych, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Nie przeprowadzono odpowiednich, właściwie kontrolowanych badań z udziałem kobiet karmiących piersią. Dane pochodzące od jednej kobiety karmiącej piersią wskazują na to, że syldenafil i jego czynny metabolit N-demetylosyldenafil przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Brak jest danych klinicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące syldenafil, ale nie przewiduje się, aby w ilościach przez nie przyjmowanych powodował on jakiekolwiek działania niepożądane. Podczas przepisywania leku kobietom karmiącym piersią należy uważnie rozważyć korzyści płynące z leczenia syldenafilem dla matki i potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić u karmionego przez nią dziecka. Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania syldenafilu u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stosują one odpowiednie metody antykoncepcji. Dane niekliniczne dotyczące płodności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w terapii nadciśnienia płucnego. Jeśli w trakcie leczenia dojdzie do pogorszenia stanu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie innych metod. Dorośli: zalecana dawka to 20 mg 3 razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej, po czym kontynuować normalne dawkowanie. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej. Dzieci i młodzież (w wieku od 1. roku do 17 lat): zalecana dawka u pacjentów o masie ciała ≤20 kg wynosi 10 mg (1 ml rekonstytuowanej zawiesiny) 3 razy na dobę, a dla pacjentów o mc. >20 kg wynosi 20 mg (2 ml rekonstytuowanej zawiesiny) 3 razy na dobę. Nie należy stosować większych dawek niż zalecane (obserwowano zwiększoną ilość zgonów). Dzieci i młodzież (<1 rż. i niemowlęta). Nie należy stosować syldenafilu u niemowląt z przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodka poza zatwierdzonymi wskazaniami, ponieważ ryzyko związane z leczeniem przewyższa jego korzyści. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w innych wskazaniach u dzieci w wieku <1. rż. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze. W przypadku stosowania syldenafilu u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg 2 razy na dobę. Zmniejszenie dawki do 20 mg raz na dobę zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 o większej sile działania, jak np. klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon. W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu z induktorami CYP3A4 może być wymagane dostosowanie dawki. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym ciężką (CCr <30 ml/min) oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby (wg Child-Pugh klasa A i B) modyfikowanie dawki początkowej nie jest konieczne. W wypadku złej tolerancji leku, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg 2 razy na dobę wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu stosunku korzyści do ryzyka. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wg Child-Pugh klasa C). Przerwanie leczenia. Dostępne, ograniczone dane sugerują, że nagłe przerwanie terapii nie powoduje pogorszenia przebiegu tętniczego nadciśnienia płucnego w stosunku do stanu sprzed rozpoczęcia terapii. Jednakże należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki i intensywną kontrolę stanu pacjenta. Sposób podania. Tabletki lub przygotowaną zawiesinę doustną należy podawać co około 6-8 h wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego. Przed każdorazowym podaniem zawiesiny należy energicznie wstrząsać nią przez co najmniej 10 s.

Skuteczność produktu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV) nie została ustalona. Jeśli nastąpi pogorszenie obrazu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie leczenia właściwego w ciężkich postaciach choroby (np. epoprostenol). Bilans korzyści i ryzyka stosowania syldenafilu u pacjentów z I klasą czynnościową wg WHO tętniczego nadciśnienia płucnego nie został ustalony.  Nie zaleca się stosowania syldenafilu w innych formach nadciśnienia płucnego, niż wymienione we wskazaniach. Bezpieczeństwo stosowania syldenafilu nie było badane u pacjentów z dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak barwnikowe zwyrodnienie siatkówki (u części z tych pacjentów występują genetyczne zaburzenia dotyczące fosfodiesteraz siatkówkowych) - stosowanie produktu nie jest zalecane. Ostrożnie stosować u pacjentów z niedociśnieniem, odwodnionych, ze znacznym stopniem zwężenia drogi odpływu z lewej komory, lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego (syldenafil powoduje rozszerzenie naczyń). Ostrożnie stosować u osób z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. U mężczyzn stosujących syldenafil z powodu zaburzeń erekcji, opisywano poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i nagły zgon sercowy. Syldenafil należy ostrożnie stosować u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak duże wygięcie, włóknienie ciał jamistych czy choroba Peyroniego) oraz u pacjentów z ryzykiem wystąpienia priapizmu (np. u pacjentów z anemią sierpowatą, szpiczakiem mnogim i białaczką). W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 h, pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną. Nie należy stosować syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do niedokrwistości sierpowatej. W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontanicznie przypadki zaburzenia widzenia - należy niezwłocznie przerwać leczenie i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego. Syldenafil podawany pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może u niektórych osób prowadzić do układowego niedociśnienia, dlatego zalecane jest zachowanie ostrożności (należy ustabilizować hemodynamicznie pacjentów przyjmujących leki α-adrenolityczne, zanim włączy się do leczenia syldenafil). Syldenafil można stosować u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową jedynie po gruntownym rozważeniu stosunku ryzyka do ewentualnych korzyści (wzmaga antyagregacyjne działanie nitroprusydku sodu w warunkach in vitro). U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku w przypadku rozpoczęcia leczenia syldenafilem u pacjentów stosujących antagonistów witaminy K, zwłaszcza u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami tkanki łącznej. Nie ma danych dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej. Donoszono jednak o zagrażających życiu przypadkach obrzęku płuc po zastosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny) u tych pacjentów. W przypadku pojawienia się obrzęku płuc u pacjentów z nadciśnieniem płucnym przyjmujących syldenafil, należy rozważyć możliwość występowania zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej. Skuteczność syldenafilu u pacjentów stosujących bozentan nie została jednoznacznie wykazana. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5 - nie zaleca się stosowania skojarzonego. Tabletki zawierają laktozę i nie powinni ich stosować pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że preparat jest zasadniczo „wolny od sodu”. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sorbitol, który jest źródłem fruktozy. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie powinni przyjmować tego leku. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 1 mg benzoesanu sodu na ml rekonstytuowanej zawiesiny doustnej. Benzoesany mogą podwyższyć stężenie bilirubiny niesprzężonej poprzez wypieranie bilirubiny z albuminy, co może zwiększać ryzyko żołtaczki u noworodków. Hiperbilirubinemia noworodków może prowadzić do rozwoju żółtaczki jąder podkorowych mózgu (złogów niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej) i encefalopatii. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml rekonstytuowanej zawiesiny doustnej. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że preparat jest zasadniczo „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak wszystkie leki, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku
Revatio i niezwłocznie zgłosić się do lekarza (patrz również punkt 2):
- w przypadku wystąpienia niespodziewanego osłabienia lub utraty wzroku (częstość nieznana),
- w przypadku erekcji utrzymującej się nieprzerwanie dłużej niż 4 godziny. U mężczyzn stosujących syldenafil
 obserwowano długotrwałe i czasami bolesne wzwody prącia (częstość nieznana).

Dorośli

Bardzo często (częściej niż u 1 pacjenta na 10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, nagłe
zaczerwienienie twarzy, niestrawność, biegunkę i ból rąk lub nóg.

Często zgłaszane (obserwowane u 1 pacjenta na 10) działania niepożądane obejmują: zakażenia podskórne, objawy
grypopodobne, zapalenie zatok, zmniejszoną ilość czerwonych krwinek (niedokrwistość), zatrzymanie płynów,
trudności w zasypianiu, lęk, migrenę, drżenie, uczucie mrowienia, uczucie rozpalenia, osłabione czucie skórne,
krwawienie w tylnej części oka, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, nadwrażliwość na światło, zaburzenia
widzenia kolorów, podrażnienie oka, przekrwienie oczu (zaczerwienione oczy), zawroty głowy, zapalenie oskrzeli,
krwawienia z nosa, katar, kaszel, zatkany nos, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zgagę,
hemoroidy, wzdęcia, suchość w ustach, łysienie, zaczerwienienie skóry, nocne poty, bóle mięśni, ból pleców i wzrost
temperatury ciała.

Działania niepożądane zgłaszane niezbyt często (obserwowane u 1 na 100 pacjentów) to: zmniejszona ostrość
widzenia, podwójne widzenie, nieprawidłowe odczucia ze strony oka, krwawienie z prącia, krew w nasieniu i (lub)
moczu oraz powiększenie piersi u mężczyzn.

Zgłaszano również wysypkę skórną i nagłe pogorszenie lub utratę słuchu oraz zmniejszenie ciśnienia krwi, które
występowały z nieznaną częstością (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Dzieci i młodzież
Następujące ciężkie działania niepożądane były zgłaszane często (obserwowane u 1 na 10 pacjentów): zapalenie płuc,
niewydolność serca, niewydolność prawej komory serca, wstrząs kardiogenny, zwiększenie ciśnienia tętniczego w
płucach, ból w klatce piersiowej, omdlenia, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, infekcja wirusowa
żołądka i jelit, zakażenie dróg moczowych oraz próchnica zębów.

Do ciężkich działań niepożądanych, które uznano za związane z leczeniem, i które były zgłaszane niezbyt często
(obserwowane u 1 na 100 pacjentów) zaliczono: reakcje alergiczne (takie jak wysypka skóry, obrzęk twarzy, ust oraz
języka, sapanie, trudności w oddychaniu lub przełykaniu), drgawki, nieregularny rytm serca, zaburzenia słuchu,
skrócony oddech, zapalenie przewodu pokarmowego, świszczący oddech wskutek zakłóconego przepływu powietrza.

Do bardzo częstych działań niepożądanych (obserwowanych częściej niż u 1 na 10 pacjentów) zaliczono: ból głowy,
wymioty, infekcje gardła, gorączkę, biegunkę, grypę i krwawienie z nosa.

Do częstych działań niepożądanych (obserwowanych u 1 na 10 pacjentów) zaliczono: nudności, wzrost częstości
wzwodów, zapalenie płuc oraz katar.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce,
należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do
„krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można
będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Metabolizm syldenafilu odbywa się głównie w układzie cytochromu P450 (CYP) izoform 3A4 (główna ścieżka) i 2C9 (ścieżka poboczna). Zatem inhibitory wymienionych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, aktywatory tych izoenzymów zaś mogą go zwiększać. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych, oceniających skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu podawanego jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (np. ambrisentan, iloprost) - zaleca się zachowanie ostrożności. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Analiza farmakokinetyczna populacji chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym objętych badaniami klinicznymi wykazała zmniejszenie się klirensu syldenafilu i (lub) zwiększenie jego biodostępności po podaniu doustnym w przypadku jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 oraz kombinacji substratów CYP3A4 i β-adrenolityków. Były to jedyne istotne statystycznie zależności wpływu leków na farmakokinetykę syldenafilu u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Ekspozycja na syldenafil u pacjentów przyjmujących jednocześnie substraty CYP3A4 i substraty CYP3A4 wraz z β-adrenolitykami była odpowiednio o 43% i 66% większa w porównaniu do pacjentów, którzy nie przyjmowali leków z tej grupy. Jednoczesne stosowanie przez zdrowych ochotników bozentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie również CYP2C19) w dawce 125 mg dwa razy na dobę oraz syldenafilu w dawce 80 mg 3 razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni prowadziło do zmniejszenia AUC syldenafilu o 63%. Skuteczność syldenafilu powinna być ściśle kontrolowana u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca i ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i inhibitora proteazy HIV rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Zastosowanie rytonawiru, który jest silnym inhibitorem cytochromu P450, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę), z syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) skutkowało 4-krotnym (o 300%) wzrostem C_max syldenafilu i 11-krotnym (o 1000%) wzrostem AUC w osoczu. Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (1200 mg 3 razy na dobę) z syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) powodowało zwiększenie C_max syldenafilu o 140%, AUC o 210%. Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru. Po pojedynczej dawce syldenafilu 100 mg podawanego z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) dochodziło do wzrostu układowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie obserwowano wpływu podania azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, C_max, T_max, stopień eliminacji, lub okres półtrwania syldenafilu i jego głównego krążącego metabolitu. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450, niespecyficzny inhibitor CYP3A4 podawana z 50 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom powodowała wzrost stężenia syldenafilu w osoczu o 56%. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Należy się spodziewać, że inhibitory CYP3A4 o największej sile działania, takie jak ketokonazol i itrakonazol będą działać podobnie jak rytonawir. Inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon powinny wywoływać efekt pośredni pomiędzy wywołanym przez rytonawir a tym wywołanym przez inhibitory, takie jak sakwinawir lub erytromycyna - zakłada się siedmiokrotny wzrost ekspozycji (zaleca się dostosowanie dawki). Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazała, że jednoczesne stosowanie β-adrenolityków z substratami CYP3A4 może powodować dodatkowy wzrost ekspozycji na syldenafil w porównaniu do substratów CYP3A4 stosowanych pojedynczo. Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować niewielki wzrost stężenia syldenafilu w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu z sokiem grejpfrutowym. Nicorandyl stanowi połączenie leku aktywującego kanał potasowy i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu mogą wystąpić poważne interakcje z syldenafilem. Pojedyncza dawka leków przeciwdziałających wydzielaniu kwasu solnego (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływała na biodostępność syldenafilu. Jednoczesne stosowanie doustnych leków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 µg i lewonorgestrelu 150 µg) nie wpływało na farmakokinetykę syldenafilu. Nie obserwowano istotnych interakcji syldenafilu i tolbutamidu, warfaryny, atorwastatyny, acenokumarolu, kwasu acetylosalicylowego, alkoholu. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników syldenafil w stanie równowagi stężeń (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie AUC bozentanu o 50% (125 mg dwa razy na dobę). Dane uzyskane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH, którym podczas badania klinicznego jednocześnie podawano bozentan w ramach podstawowej terapii (62,5 - 125 mg 2 razy na dobę) wykazały wzrost (20% (95% CI: 9,8 do 30,8) AUC bozentanu stosowanego jednocześnie z syldenafilem w dawce powodującej uzyskanie stanu stacjonarnego (20 mg 3 razy na dobę) w stopniu mniejszym, niż obserwowany u zdrowych ochotników, którym podawano syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę. W badaniu dotyczącym interakcji, w którym syldenafil (100 mg) podawano z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodziło do dodatkowego obniżenia skurczowego ciśnienia w pozycji leżącej o 8 mmHg. W trzech specjalnych badaniach dotyczących interakcji lekowych α-adrenolityk doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem stercza (BPH), których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną. U pacjentów tych dochodziło do dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi. Rzadko dochodziło do wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, jeśli syldenafil i doksazosyna były podawane pacjentom, których choroba ustabilizowała się w trakcje leczenia doksazosyną. Syldenafil (pojedyncza dawka 100 mg) nie wpływał na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru, który jest inhibitorem oraz substratem CYP3A4. W związku z obserwowanym wpływem na szlak tlenek azotu/cGMP syldenafil wzmagał hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu z substratami tlenku azotu i azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Syldenafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na stężenia w osoczu doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 µg i lewonorgestrelu 150 µg). Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii. W związku z tym należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie syldenafilem u pacjentów leczonych sakubitrylem z walsartanem.

Viatris Healthcare Sp. z o.o.
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
[email protected]
www.viatris.pl