Reyataz 150 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 150 mg, 200 mg lub 300 mg atazanawiru w postaci siarczanu. Preparat zawiera laktozę.

Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1. Wybiórczo hamuje specyficzne dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Atazanawir in vitro wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawir powinien być przyjmowany z posiłkiem. Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami osocza. Jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Wydala się z kałem (ok. 79%) i z moczem (ok. 13%). U osób dorosłych T_0,5 w fazie eliminacji w stanie stacjonarnym wynosi 12 h, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku. U dzieci w badaniach farmakokinetyki atazanawiru obserwowano zwiększone wchłanianie w porównaniu z dorosłymi.

Leczenie (atazanawirem i małą dawką rytonawiru) dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)). Wybór leku do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta.

Nadwrażliwość na atazanawir lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Atanazawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Atanazawir w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Skojarzone stosowanie preparatu z symwastatyną, lowastatyną lub ryfampicyną. Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie, lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina). Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce. Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce. Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań leku w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Zastosowanie preparatu z rytonawirem w ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. W badaniu klinicznym atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie II i III trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej. W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miało ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt  urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków. Nie wiadomo czy preparat podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu u noworodków i niemowląt. Przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Nie wiadomo czy atazanawir lub jego metabolity przenikają do mleka u ludzi. Ze względu na możliwość przeniesienia zakażenia wirusem z mlekiem matki, jako ogólną zasadę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia zakażenia dziecka tym wirusem. Płodność. W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Doustnie. Dorośli: zalecana dawka atazanawiru wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru. Dzieci 6-18 lat: mc. 15 – 34 kg - 200 mg atazanawiru (jednorazowa dawka dobowa) i 100 mg rytonawiru (jednorazowa dawka dobowa); mc. ≥35 kg - 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania preparatu z rytonawirem. Stosowanie preparatu z rytonawirem nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby – należy zachować ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Atazanawiru z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego. W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem, można kontynuować leczenie niewzmocnionym preparatem u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem. Nie wolno stosować niewzmocnionego preparatu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. II i III trymestr ciąży: atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM). Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z lekami, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir lub antagoniści receptora H₂). Gdy potrzebne jest stosowanie tenofowiru lub antagonisty receptora H₂, można rozważyć zwiększenie dawki atazanawir do 400 mg z rytonawirem 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku. Nie zaleca się stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir, jak i antagonistę receptora H₂. Okres poporodowy: po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w II i III trymestrze, ekspozycja na atazanawir może zwiększyć się w ciągu 2 pierwszych miesięcy po porodzie, dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek niebędących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania leków, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir. Kapsułki należy połykać w całości, przyjmować z rytonawirem podczas posiłku.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Preparatu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania; w przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia. Nie zaleca się stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentów poddawanych hemodializie. Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy II lub wyższego stopnia lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) atazanawir powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy atazanawir zalecany jest z preparatami, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) kiedy zalecany jest pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe), zaleca się monitorowanie czynności serca. Należy poinformować pacjentów z hemofilią o możliwości nasilenia krwawień. Podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego u pacjentów zakażonych wirusem HIV występuje lipodystrofia, większe ryzyko jej wystąpienia wiąże się z czynnikami osobniczymi takimi jak starszy wiek oraz długością leczenia i towarzyszącymi mu zaburzeniami metabolicznymi. Podczas leczenia może wystąpić zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej związanej z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT); zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących lek, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, można rozważyć alternatywne dla leku schematy leczenia przeciwretrowirusowego; nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej w wyniku hamowania UGT - jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie jest zalecane. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Z powodu zgłaszanych przypadków przewlekłej choroby nerek należy monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ze względu na możliwość martwicy kości należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki należy przerwać leczenie preparatem. W przypadku wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi związanych ze stosowaniem atazanawirem, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia preparatem. Nie zaleca się stosować preparatu jednocześnie z atorwastatyną, newirapiną lub efawirenzem. Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki preparatu i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując jednocześnie inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji – preparat może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5 fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm. Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu. U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Skojarzone stosowanie salmeterolu nie jest zalecane (ryzyko nasilenia sercowo-naczyniowych działań niepożądanych). Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z inhibitorami pompy protonowej. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek IPP odpowiadających 20 mg omeprazolu. Nie badano jednoczesnego stosowania preparatu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności preparatu u dzieci od 3 miesięcy do 6 lat. Ze względów bezpieczeństwa (ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu) preparatu nie należy stosować u dzieci poniżej 3 miesięcy. Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy Ist. i IIst.. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR. U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), preparat należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii). Ze względu na zawartość laktozy, leku nie stosować u pacjentów z rzadkimi wrodzonymi Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność. zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W trakcie leczenia zakażenia wirusem HIV nie zawsze jest możliwe odróżnienie działań
niepożądanych wywołanych przez REYATAZ od tych, które zostały wywołane przez inne, stosowane
w tym samym czasie leki lub są związane z samym zakażeniem wirusem HIV. Należy informować
lekarza o każdej zmianie dotyczącej stanu zdrowia.

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia
HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w razie zaobserwowania któregokolwiek z następujących
ciężkich działań niepożądanych:
• Zgłaszano przypadki wysypki skórnej i swędzenia, które czasami mogą mieć ciężki przebieg.
  Wysypka ustępuje zazwyczaj w ciągu 2 tygodni bez wprowadzania jakichkolwiek zmian w
  schemacie leczenia lekiem REYATAZ. Ciężkiej postaci wysypki mogą towarzyszyć inne objawy,
  które mogą mieć poważny charakter. Należy przerwać przyjmowanie leku REYATAZ i
  niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpi bardzo nasilona wysypka lub wysypka z
  objawami grypopodobnymi, pęcherzami, gorączką, owrzodzeniami w jamie ustnej, bólem mięśni
  lub stawów, obrzękiem twarzy, zapaleniem oczu powodującym ich zaczerwienienie (zapalenie
  spojówek), bolesnymi, ciepłymi lub czerwonymi grudkami (guzki).
• Zgłaszano częste przypadki zażółcenia skóry lub białek oczu wywołanego dużym stężeniem
  bilirubiny we krwi. To działanie niepożądane zazwyczaj nie jest niebezpieczne u osób dorosłych i
  niemowląt w wieku powyżej 3 miesięcy, lecz może być objawem poważnego zaburzenia
  zdrowotnego. W razie zażółcenia skóry lub białek oczu, należy natychmiast skonsultować się z
  lekarzem.
• Czasami mogą wystąpić zmiany częstości bicia serca (zaburzenia rytmu serca). Należy
  niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia zawrotów głowy, uczucia
  oszołomienia lub nagłego omdlenia. Mogą to być objawy poważnej choroby serca.
• Niezbyt często mogą występować zaburzenia wątroby. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia
  lekiem REYATAZ lekarz powinien wykonywać u pacjenta badania krwi. U pacjentów z
  chorobami wątroby, w tym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, może nastąpić
  nasilenie istniejących już dolegliwości związanych z chorobą wątroby. W przypadku
  zaobserwowania ciemnego zabarwienia moczu (kolor herbaty), swędzenia, zażółcenia skóry lub
  białek oczu, bólu w okolicach żołądka, jasnego zabarwienia stolca lub nudności, należy
  natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.
• U pacjentów przyjmujących lek REYATAZ niezbyt często występują dolegliwości dotyczące
  woreczka żółciowego. Objawy chorób woreczka żółciowego mogą obejmować ból w prawej lub
  środkowej górnej części jamy brzusznej, nudności, wymioty, gorączkę lub zażółcenie skóry bądź
  białek oczu.
• Lek REYATAZ może wpływać na pracę nerek.
• U pacjentów przyjmujących lek REYATAZ niezbyt często pojawiają się kamienie nerkowe.
   Należy natychmiast skonsultować się z lekarzem w przypadku zaobserwowania objawów
   wystąpienia kamieni nerkowych, które mogą obejmować ból w dolnej części pleców lub w dolnej
   części jamy brzusznej, krew w moczu lub ból podczas oddawania moczu.

Inne działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych lekiem REYATAZ są następujące:
Często (mogą występować u 1 na 10 pacjentów):
- bóle głowy;
- wymioty, biegunka, bóle brzucha (ból żołądka lub dyskomfort), nudności, dyspepsja
  (niestrawność);
- zmęczenie (skrajne zmęczenie).

Niezbyt często (mogą występować u 1 na 100 pacjentów):
- obwodowe zaburzenia układu nerwowego (drętwienie, osłabienie, mrowienie lub ból rąk i nóg);
- nadwrażliwość (reakcja uczuleniowa);
- astenia (nietypowe zmęczenie lub osłabienie);
- zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja (utrata apetytu), zwiększenie apetytu;
- depresja, lęk, zaburzenia snu;
- dezorientacja, amnezja (utrata pamięci), zawroty głowy, bezsenność (senność), koszmary senne;
- omdlenia (zasłabnięcia), nadciśnienie tętnicze (wysokie ciśnienie krwi);
- duszność (skrócenie oddechu);
- zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej (owrzodzenie
  jamy ustnej i zaczerwienienie gardła), zaburzenia smaku, wzdęcia (wiatry), suchość w jamie
  ustnej, wzdęcie brzucha;
- obrzęk naczynioruchowy (ciężki obrzęk skóry i innych tkanek, najczęściej warg lub oczu);
- łysienie (nietypowe wypadanie włosów lub przerzedzenie), świąd;
- atrofia mięśni (zanik mięśni), ból stawów, ból mięśni;
- śródmiąższowe zapalenie nerek (stan zapalny nerek), krwiomocz (krew w moczu), białkomocz
  (występowanie białka w moczu), częstomocz (zwiększona częstość oddawania moczu);
- ginekomastia (powiększenie gruczołów sutkowych);
- bóle w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka;
- bezsenność (trudności ze snem);

Rzadko (mogą występować u 1 na 1 000 pacjentów):
- zaburzenia chodu (nietypowy sposób chodzenia);
- obrzęk (opuchlizna);
- powiększenie wątroby i śledziony;
- miopatia (bóle mięśni, tkliwość mięśni lub osłabienie wywołane przez ćwiczenia);
- ból nerek.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Przeciwwskazane jest skojarzone stosowane atazanawiru z: symwastatyną, lowastatyną, ryfampicyną, syldenafilem (tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego), substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina), produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (stosowanymi w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C), preparatami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce, Hypericum perforatum. Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy - nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4. Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę wspomaga farmakokinetykę atazanawiru. Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej z powodu hamowania aktywności UGT - nie zaleca się jednoczesnego podawania. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny, zydowudyny i abakawiru. Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (w postaci tabl. buforowanych) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszaniu rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny. Dydanozyna powinna być przyjmowana bez posiłku 2 h po atanazawirze i rytonawirze przyjętych z posiłkiem. Jednoczesne podawanie atanazawiru i rytonawiru ze stawudyną nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kaps. powl. dojelitowych. Jednak pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny. Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i tenofowirem jest nieznany - pacjentów należy ściśle monitorować w związku z działaniami niepożądanymi związanymi z tenofowirem, w tym zaburzeniami nerek. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem lub newirapiną obserwowano zmniejszenie C_min atazanawiru. Interakcja pomiędzy efawirenzem lub newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4 - skojarzone podawanie efawirenzu lub newirapiny i atanazawiru/rytonawiru nie jest zalecane. Jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie atanazawiru z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki atanazawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną. Podczas łącznego podawania nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru. Jednoczesne stosowanie atazanawiru/rytonawiru z boceprewirem powodowało zmniejszenie ekspozycji na atazanawir, co może być związane ze zmniejszoną skutecznością leku i utratą kontroli nad wirusem HIV. W przypadku uznania tego za konieczne, w indywidualnych przypadkach można rozpatrywać jednoczesne stosowanie tych leków u pacjentów ze zmniejszoną liczbą wirusów oraz zakażonych szczepem wirusa HIV, który nie wydaje się oporny na schemat leczenia HIV. Uzasadnione jest zwiększenie kontroli klinicznej i laboratoryjnej hamowania wirusa HIV. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania atanazawiru i rytonawiru z klarytromycyną - zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń 14-hydroksyklarytromycyny. Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z atanazawirem i rytonawirem. Nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę). Przypuszcza się, że atanazawir i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu. Nie zaleca się skojarzonego stosowania atanazawiru i rytonawiru z worykonazolem, chyba że ocena korzyści do ryzyka potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu; pacjenta należy wówczas starannie monitorować w kierunku działań niepożądanych i (lub) utraty skuteczności leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania atanazawiru i rytonawiru oraz flukonazolu podczas jednoczesnego stosowania. W czasie podawania atanazwiru i rytonawiru zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tyg. w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek) - zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 2 razy w tyg. zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tyg. nie jest tolerowana. Dawka 150 mg 2 razy w tyg. może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do wystąpienia oporności na pochodne ryfamycyny i niepowodzenia leczenia; nie ma konieczności dostosowania dawki dla atanazawiru i rytonawiru. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z atanazawirem podawanym razem z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (ryfampicyna powoduje zmniejszenie pola pod krzywą atazanawiru o 72%, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności). Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki atazanawiru lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowania działań niepożądanych związanych z wątrobą. U pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru, atanazawir w dawce 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H₂ w dawce nie większej niż odpowiadającej 20 mg famotydyny podawanej 2 razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H₂ (np. 40 mg famotydyny 2 razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki atanazawiru z rytonawirem z 300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg. Jeśli atazanawir i rytonawir podawane są jednocześnie z tenofowirem oraz antagonistą receptora H₂ zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej 2 razy na dobę. Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atanazawiru na skutek zwiększenia pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej. Nie zaleca się równoczesnego podawania atanazawiru i rytonawiru z inhibitorami pompy protonowej. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej porównywalnych z 20 mg omeprazolu. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej. Stosowanie atanazawiru i rytonawiru z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z preparatami zawierającymi substancje buforujące, prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru we krwi. Atanazawir i rytonawir należy podawać 2 h przed lub 1 h po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub leków zawierających substancje buforujące. Podczas jednoczesnego stosowania z alfuzosyną może zwiększać się stężenie alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie (ataznawir i rytonawir hamują CYP3A4) - skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie atanazawiru i rytonawiru może potencjalnie zmniejszyć lub rzadziej zwiększyć INR (zaleca się uważne monitorowanie INR, szczególnie w czasie rozpoczynania leczenia). Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu zwiększając jego toksyczność (należy ściśle monitorować pacjentów). Jednoczesne podawanie cyklosporyny, takrolimusu lub sykrolimusu, w wyniku hamowania CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia tych leków - zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków we krwi, aż do ustabilizowania wartości. Podawanie amiodaronu lub ogólnie stosowanej lidokainy z atanazawirem i rytonawirem może prowadzić do zwiększenia ich stężenia we krwi (na skutek hamowania CYP3A) - stosować ostrożnie, monitorując stężenia leków, jeśli to możliwe. Jednoczesne stosowanie z chinidyną jest przeciwwskazane ze względu na potencjalne hamowanie CYP3A przez atazanawir i rytonawir (chinidyna ma wąski indeks terapeutyczny). Atanazawiru i rytonawiru nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane. Nie stwierdzono istotnego wpływu diltiazemu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Nie przeprowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i atazanawiru z rytonawirem. Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG. Stężenia werapamilu we krwi mogą być zwiększone przez atanazawir i rytonawir na skutek hamowania CYP3A4 (należy zachować ostrożność). Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu we krwi po podaniu donosowym, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86%. Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu w przypadku podawania wziewnego. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru i rytonawiru z flutykazonem i budezonidem, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawek glikokortykosteroidów ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy czas. Jednoczesne podawanie syldenafilu, tadalafilu lub wardenafilu z atanazawirem i rytonawirem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: obniżenie ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm - należy zachować szczególną ostrożność. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z atanazawirem i rytonawirem w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego - stosowanie syldenafilu w tym wskazaniu jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru we krwi. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek - jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atanazawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru. Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić m.in. do oporności na insulinę, dyslipidemii, trądzika i plamień. Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz atanazawir i rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 µg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania atanazawiru i rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych. Jednoczesne podawanie z symwastatyną lub lowastatyną może powodować zwiększenie ich stężenia - nie zaleca się jednoczesnego stosowania z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Zaleca się zastosowanie innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, których metabolizm nie zależy od CYP3A, takich jak: prawastatyna lub fluwastatyna. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy występuje także w przypadku jednoczesnego stosowania z atorwastatyną - należy zachować ostrożność. Jednoczesne stosowanie z salmeterolem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i rytonawir - jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Podczas stosowania z buprenorfiną stężenia atanazawiru nie były istotnie zmienione. Interakcja polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Należy monitorować działanie sedatywne i wpływ na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny. Nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i atanazawiru z rytonawirem. Jednoczesne podawanie z midazolamem lub triazolamem może powodować znaczne zwiększenie ich stężeń we krwi. Nie należy stosować atanazawiru i rytonawiru jednocześnie z triazolamem lub midazolamem podawanym doustnie. Należy zachować ostrożność stosując midazolam parenteralnie, podawać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

Bristol Myers Squibb Services Sp. z o.o.
al. Armii Ludowej 26
00-609 Warszawa
+48 22-260-6400
www.bms.com