Ritonavir Mylan 100 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 100 mg rytonawiru. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwretrowirusowy i nasilający właściwości farmakokinetyczne inhibitorów proteazy. Rytonawir jest silnym inhibitorem metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A, przez co nasila właściwości farmakokinetyczne inhibitorów proteazy. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego podawanego jednocześnie inhibitora proteazy oraz jego wpływu na metabolizm rytonawiru. Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol, co prowadzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej morfologii, które są niezdolne do zapoczątkowania kolejnego zakażenia. Lek posiada wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i tylko nieznacznie hamuje aktywność proteazy asparaginowej. Rytonawir osiąga maksymalne stężenie po 4 h. T_0,5 wynosi: 5 h dla dawki 100 mg 1 lub 2 razy na dobę, 4 h dla dawki 200 mg raz na dobę, 8 h dla dawki 200 mg 2 razy na dobę i 3-5 h dla dawki 600 mg 2 razy na dobę. W 98-99% wiąże się z białkami osocza. Największe stężenie osiąga w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. W minimalnym stopniu przenika do mózgu. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P-450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A, a w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Główny metabolit wykazuje działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego. Lek jest wydalany głównie z kałem.

Rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1 (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kiedy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów protezy (PI), należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach. Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie następujących leków z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu leku, co powoduje zwiększenie ekspozycji na podawany w skojarzeniu preparat i ryzyka wystąpienia istotnych pod względem klinicznym działań niepożądanych: alfuzosyna (ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego), petydyna, piroksykam, propoksyfen (ryzyko znacznego hamowania czynności oddechowej lub nieprawidłowości parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków), ranolazyna (ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji), neratynib (zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności), wenetoklaks (zwiększone ryzyko rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki), amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna (ryzyko arytmii lub innych działań niepożądanych tych leków), kwas fusydowy (zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu), worykonazol (przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 400 mg 2 razy na dobę i więcej) ze względu na zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu i możliwość utraty działania), astemizol, terfenadyna (ryzyko poważnych arytmii), kolchicyna (ryzyko wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby), ryfabutyna (przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego w dawce 500 mg 2 razy na dobę z ryfabutyną ze względu na zwiększenie ryzyka działań niepożądanych, w tym zapalenia błony naczyniowej oka), lurazydon (ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji), klozapina, pimozyd (ryzyko poważnych zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków), kwetiapina (ryzyko śpiączki), dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina (ryzyko ostrego zatrucia pochodnymi sporyszu, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia), cyzapryd (ryzyko poważnych arytmii), lowastatyna, symwastatyna (ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy), lomitapid (zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu), awanafil (zwiększone stężenia awanafilu w osoczu), syldenafil (ryzyko działań niepożądanych syldenafilu, w tym niedociśnienia tętniczego i omdlenia, przeciwwskazany wyłącznie w przypadku leczenia nadciśnienia płucnego), wardenafil (zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu), klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie, triazolam (ryzyko bardzo silnego działania uspokajającego i hamującego czynność oddechową), dziurawiec zwyczajny (osłabienie działania rytonawiru). Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. W przypadku niektórych leków przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol).

U dużej liczby kobiet w ciąży (6100 żywych urodzeń) stosowano rytonawir; w przypadku 2800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w I trymestrze ciąży. Dane te dotyczą przede wszystkim stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w dawkach mniejszych jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy PI. Dane te nie wykazują zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość. Lek może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, w czasie leczenia zaleca się stosowanie innej metody zapobiegania ciąży. Ograniczone dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim. Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Matki zakażone HIV otrzymujące lek bezwzględnie nie powinny karmić piersią. Płodność. Brak danych odnośnie wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność.

Preparat powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Doustnie. Rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Następujące inhibitory proteazy HIV-1 dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako środkiem nasilającym ich właściwości farmakokinetyczne. Dorośli: amprenawir 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę; atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę; fozamprenawir 700 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę; lopinawir w jednym preparacie z rytonawirem (lopinawir+rytonawir) 400 mg+100 mg lub 800 mg+200 mg; sakwinawir 1000 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe (ART); u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART, leczenie należy rozpocząć od podawania sakwinawiru 500 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę przez 7 dni, a następne stosować sakwinawir 1000 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę; typranawir 500 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 200 mg 2 razy na dobę (nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni); darunawir 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe, darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART), darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART. Dzieci i młodzież. Rytonawir jest zalecany u dzieci ≥2 lat. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolności wątroby. Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów ze stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy (PI) może się zwiększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu (należy zapoznać się z jego ChPL). Rytonawir jako lek przeciwretrowirusowy. Dorośli: zalecana dawka wynosi 600 mg (6 tabl.) 2 razy na dobę; dawka początkowa wynosi 300 mg (3 tabl.) 2 razy na dobę przez 3 dni, którą należy zwiększać przez okres nie dłuższy niż 14 dni o 100 mg (1 tabl.) 2 razy na dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg 2 razy na dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg 2 razy na dobę dłużej niż 3 dni. Dzieci od 2 lat i młodzież: zalecana dawka wynosi 350 mg/m² pc. 2 razy na dobę i nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę; dawka początkowa wynosi 250 mg/m² 2 razy na dobę, którą należy zwiększać co 2-3 dni o 50 mg/m² 2 razy na dobę. Inne postaci farmaceutyczne lub moce mogą być bardziej odpowiednie do podawania w tej populacji. U starszych dzieci można rozpocząć od podawania innej postaci leku, a leczenie podtrzymujące kontynuować stosując tabletki. Dawkę roztworu doustnego 175 mg (2,2 ml) 2 razy na dobę należy zamienić na 200 mg rano i 200 mg wieczorem w postaci tabletek; 350 mg (4,4 ml) 2 razy na dobę należy zamienić na 400 mg rano i 300 mg wieczorem; 437,5 mg (5,5 ml) 2 razy na dobę należy zamienić na 500 mg rano i 400 mg wieczorem; 525 mg (6,6 ml) 2 razy na dobę należy zamienić na 500 mg rano i 500 mg wieczorem w postaci tabletek. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Obecnie brak danych dotyczących tej populacji pacjentów i dlatego nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami i dlatego jego usunięcie z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej jest mało prawdopodobne. Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością. Rytonawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Tabletki najlepiej przyjmować z posiłkiem. Należy połykać je w całości, nie należy gryźć, łamać ani rozkruszać.

Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV1. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Kiedy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI), należy dokładnie zapoznać się z ChPL dla danego PI. Zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki. Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i (lub) biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek. Ostrożnie stosować u pacjentów z hemofilią typu A i B (możliwość zwiększonego krwawienia). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Należy wziąć pod uwagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli występują objawy kliniczne (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (takie jak podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujące na zapalenie trzustki. Pacjentów, u których występują te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerwać leczenie rytonawirem  U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na nie wywołująca objawy lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów (np. zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci). W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i grożących zgonem działań niepożądanych ze strony wątroby. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich monitorować zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia oznak pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Podczas stosowania w praktyce klinicznej z fumaranem dizoproksylu tenofowiru informowano o niewydolności nerek, zaburzeniu czynności nerek, zwiększeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzeniu bliższych kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Pacjent powinien zgłosić się do lekarza, w przypadku odczuwania bólu w stawach, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym IIst. lub IIIst.. Należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru u takich pacjentów. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir (ryzyko obniżenia ciśnienia tętniczego i wydłużenia czasu trwania wzwodu). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Należy zachować ostrożność w przypadku skojarzenia rytonawiru z inhibitorami reduktazy HMG-CoA tj. symwastatyną i lowastatyną (ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy), atorwastatyną, rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Nie zaleca sie jednoczesnego stosowania rytonawiru z digoksyną, riocyguatem i worapaksarem. Rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4 (ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy). Należy zachować ostrożność  podczas jednoczesnego stosowania  z trazodonem (ryzyko wystąpienia nudności, zawrotów głowy, obniżenia ciśnienia tętniczego i omdleń). Przy jednoczesnym przyjmowaniu rywaroksabanu istnieje ryzyko zwiększenia krwawienia. Należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem (jeżeli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność i zalecić częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz). Jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (ryzyko wydłużenia odstępu QTc). Nie należy stosować rytonawiru w dawkach >100 mg 2 razy/dobę; większe dawki zwiększają częstość działań niepożądanych (głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby). Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Należy zachować ostrożność w skojarzeniu z atazanawirem, dawkę rytonawiru można rozważyć tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Preparat zawiera 87,75 mg sodu w tabletce, co odpowiada 4,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dawka dobowa tego produktu odpowiada 53% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Uważa się, że rytonawir reprezentuje wysoką zawartość sodu. Ma to szczególne znaczenie w przypadku pacjentów na diecie ubogosodowej.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia
HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane rytonawiru, gdy stosowany jest z innymi lekami przeciwretrowirusowymi,
zależą również od tych innych leków.

Należy zatem dokładnie przeczytać ulotkę dołączoną do opakowania każdego z tych innych leków
przeciwretrowirusowych.

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób

• bóle w górnej lub w dolnej części brzucha
• wymioty
• biegunka (może być ciężka)
• nudności
• zaczerwienienie skóry twarzy lub innych części ciała, uczucie gorąca
• uczucie mrowienia lub drętwienia dłoni, stóp lub wokół warg i jamy ustnej
• uczucie osłabienia lub zmęczenia
• nieprzyjemny smak w ustach
• ból głowy
• zawroty głowy
• ból gardła
• kaszel
• zaburzenia żołądkowe lub niestrawność
• uszkodzenie nerwów, mogące powodować osłabienie i ból
• świąd
• wysypka
• ból stawów i ból pleców

Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób

• reakcje alergiczne, w tym wysypki skórne (mogą być zaczerwienione, uniesione
  ponad powierzchnię otaczającej skóry, swędzące), ciężki obrzęk skóry i innych
  tkanek
• bezsenność
• niepokój
• zwiększenie stężenia cholesterolu
• zwiększenie stężenia trójglicerydów
• dna moczanowa
• krwawienie z żołądka
• zapalenie wątroby i zażółcenie skóry lub białkówek oczu
• zwiększenie oddawania moczu
• osłabienie czynności nerek
• drgawki (napady padaczkowe)
• zmniejszenie liczby płytek krwi
• uczucie pragnienia (odwodnienie)
• nieprawidłowo obfite miesiączki
• wzdęcie z oddawaniem gazów
• brak łaknienia
• owrzodzenie jamy ustnej
• bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie
• gorączka
• zmniejszenie masy ciała
• wyniki badań laboratoryjnych: zmiany wyników badania krwi (takich jak wyniki
   badań biochemicznych krwi i morfologia krwi)
• splątanie
• trudności z koncentracją uwagi
• omdlenie
• niewyraźne widzenie
• obrzęk dłoni i stóp
• wysokie ciśnienie krwi
• niskie ciśnienie krwi oraz uczucie zagrażającego omdlenia podczas
   wstawania z pozycji leżącej
• uczucie zimna w dłoniach i stopach
• trądzik

Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób
• zawał serca
• cukrzyca
• niewydolność nerek

Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób

• ciężkie lub zagrażające życiu reakcje skórne, w tym pęcherze (zespół Stevensa­
   Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)
• poważne reakcje alergiczne (reakcje anafilaktyczne)
• duże stężenia cukru we krwi

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

• kamienie nerkowe

W przypadku wystąpienia nudności, wymiotów lub bólów brzucha należy poinformować o tym
lekarza prowadzącego, ponieważ takie objawy mogą wskazywać na zapalenie trzustki. Należy również
powiedzieć lekarzowi prowadzącemu, jeśli u pacjenta wystąpi sztywność stawów, dolegliwości
bólowe (zwłaszcza bioder, kolan i barków) oraz trudności w poruszaniu się, ponieważ mogą to być
objawy martwicy kości. Patrz również punkt  2. Informacje ważne dla pacjenta dorosłego lub
dziecka przed zastosowaniem leku Ritonavir Mylan.

U pacjentów z hemofilią typu A i B informowano o nasileniu krwawień podczas stosowania tego leku
lub innego inhibitora proteazy. Gdyby to nastąpiło, należy natychmiast zasięgnąć porady lekarza
prowadzącego.

U pacjentów leczonych rytonawirem informowano o nieprawidłowych wynikach badań czynności
wątroby, zapaleniu wątroby i rzadko żółtaczce. Niektóre z tych osób chorowały na inne choroby lub
przyjmowały inne leki. U pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby lub zapaleniem
wątroby może nastąpić pogorszenie tej choroby.

Informowano też o bólach, tkliwości i osłabieniu mięśni, zwłaszcza w przypadkach skojarzonego
stosowania leków obniżających stężenie cholesterolu z lekami przeciwretrowirusowymi, w tym
inhibitorami proteazy i analogami nukleozydów. W rzadkich przypadkach były to poważne choroby
mięśni (rabdomioliza). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego lub ciągłego bólu, tkliwości,
osłabienia lub kurczów mięśni, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast zgłosić się do lekarza
prowadzącego lub izby przyjęć najbliższego szpitala.

Należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia jakichkolwiek
objawów wskazujących na reakcję alergiczną po przyjęciu leku Ritonavir Mylan takich, jak wysypka,
pokrzywka lub trudności w oddychaniu.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek działania
niepożądane niewymienione w ulotce, należy zgłosić się do lekarza prowadzącego, farmaceuty,
izby przyjęć najbliższego szpitala lub gdy działanie niepożądane wymaga pilnej interwencji
natychmiast uzyskać pomoc medyczną.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.67

Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP). Podawanie w skojarzeniu rytonawiru i leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A powoduje zwiększenie stężenia tych leków we krwi i może spowodować poważne lub zagrażające życiu działania niepożądane. Jednoczesne przyjmowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego może zmniejszyć stężenie rytonawiru w surowicy (po odstawieniu dziurawca, po ok. 2 tyg. należy ponownie dostosować dawkę leku). Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność amprenawiru w dawce 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę. U dzieci nie należy stosować rytonawiru w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z amprenawirem w postaci roztworu doustnego z powodu ryzyka działania toksycznego substancji pomocniczych wchodzących w skład obu preparatów. Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u leczonych już wcześniej pacjentów. Rytonawir zwiększa stężenia darunawiru, nie badano stosowania z darunawirem rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg 2 razy na dobę. Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność fosamprenawiru w dawce 700 mg 2 razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru (100 mg 2 razy na dobę) i indynawiru (800 mg 2 razy na dobę) należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego nelfinawiru i rytonawiru, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 100 mg 2 razy na dobę (dawka maksymalna) z sakwinawirem w dawce 1000 mg 2 razy na dobę zapewnia działanie ogólne sakwinawiru przez 24 h, porównywalne lub większe od osiąganego, gdy sakwinawir w dawce 1200 mg 3 razy na dobę podawany jest bez rytonawiru. Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności, sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną. Dla zapewnienia działania leczniczego typranawir musi być podawany z małymi dawkami rytonawiru. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg 2 razy na dobę z typranawirem, ponieważ skuteczność takiego leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Ze względu na to, że zaleca się przyjmowanie rytonawiru z pokarmem, a dydanozyny na czczo, należy zachować 2,5 h odstęp między podaniem obu leków; zmiana dawki nie jest konieczna. Rytonawir prawdopodobnie nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne delawirdyny; można rozważyć zmniejszenie dawki rytonawiru stosowanego w skojarzeniu z delawirdyną. Obserwowano większą częstość zdarzeń niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych), gdy efawirenz podawano w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy. Rytonawir zwiększa stężenia marawiroku we krwi. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z newirapiną nie powoduje istotnych pod względem klinicznym zmian we właściwościach farmakokinetycznych newirapiny lub rytonawiru. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z raltegrawirem powoduje niewielkie zmniejszenie stężeń raltegrawiru. Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie jej stężenia, zmiana dawki nie jest konieczna. Podawanie alfuzosyny w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu (ciężkie niedociśnienie) i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Nie jest konieczna modyfikacja dawki buprenorfiny lub rytonawiru, gdy te dwa produkty podaje się jednocześnie. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń meperydyny, piroksykamu i propoksyfenu w osoczu (ryzyko znacznego zahamowania czynności oddechowej, nieprawidłowe parametry hematologiczne) i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir może zwiększać stężenia fentanylu w osoczu; zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podawanego jednocześnie z rytonawirem, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosowanie dawki. Stężenia morfiny mogą być zmniejszone podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem. Równoczesne podawanie ranolazyny jest przeciwwskazane. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu i chinidyny w osoczu (ryzyko arytmii) i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny, które może się z czasem obniżyć - zmniejszenie hamującego działania rytonawiru na aktywność glikoproteiny P. Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy bardzo ostrożnie , stopniowo wprowadzać digoksynę, oznaczając stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę. Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny, kiedy podawana jest z rytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z rytonawirem, gdyż stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania białka oporności raka piersi – BCRP i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu; jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy monitorować działania niepożądane. Jednoczesne stosowanie z apalutamidem może prowadzić do zmniejszenia narażenia na rytonawir i może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej; stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek - nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z apalutamidem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cerytynibu, ponieważ stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Stężenia dazatynibu, nilotynibu, winkrystyny i winblastyny mogą się zwiększyć. Podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem, stężenie enkorafenibu wzrasta, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT - należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa. Stężenie ibrutynibu w surowicy może być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko toksyczności w tym ryzyko rozpadu guza; należy unikać takiego skojarzenia. Jeśli jest ono konieczne, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie mnitorować pacjenta pod kątem toksyczności. W wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir stężenia neratynibu mogą być zwiększone; jednoczesne stosowanie z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania stężenie wenetoklaksu w surowicy może być zwiększone, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki. U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban. Należy unikać podawania worapaksaru w skojarzeniu z rytonawirem (zwiększone stężenie worapaksaru). Podczas stosowania z rytonawirem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężeń R-warfaryny zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń R-warfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości w czasie podawania w skojarzeniu warfaryny z rytonawirem. Rytonawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu. Rytonawir może zmniejszać stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy. Rytonawir może zwiększać stężenia dezypraminy, imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy, gdy stosowana jest w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek przeciwretrowirusowy. Jeśli trazodon stosuje się w skojarzeniu z rytonawirem, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej dawki oraz obserwując odpowiedź kliniczną i tolerowanie leku. Stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć, jeśli jest ona podawana razem z rytonawirem (zgłaszano występowanie interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon). Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny w osoczu (ryzyko arytmii) i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie rytonawiru i feksofenadyny może spowodować zwiększenie stężenia feksofenadyny, które może się z czasem obniżyć - zmniejszenie hamującego działania rytonawiru na aktywność glikoproteiny P. Rytonawir może zwiększać stężenia loratadyny w osoczu - zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń zarówno kwasu fusydowego, jak i rytonawiru w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Ze względu na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny (m.in. zapalenie błony naczyniowej oka), jednoczesne podawanie ryfabutyny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy jest przeciwwskazane. Może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razy w tyg. w przypadku podawania wybranych leków z grupy PI stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia odnośnie właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) stosuje się jednocześnie z ryfampicyną, dodatkowe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie. Działanie rytonawiru na ryfampicynę nie jest znane. Jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego i worykonazolu jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszenie stężeń worykonazolu. Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta nie usprawiedliwia zastosowania worykonazolu. Rytonawir może zmniejszać stężenia atowakwonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy atowakwon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać podawania w skojarzeniu, jeśli korzyści przewyższają ryzyko, podając bedakilinę z rytonawirem, należy zachować szczególną ostrożność. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki klarytromycyny, ze względu na szeroki przedział terapeutyczne klarytromycyny. Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach >1 g/dobę w skojarzeniu z rytonawirem. U pacjentów z niewydolnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: klirens kreatyniny 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, klirens kreatyniny <30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem. Rytonawir może zwiększać stężenia erytromycyny i itrakonazolu w osoczu. Rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu zachodzący z udziałem CYP3A. Ze względu na zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu. Zmiana dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonawirem nie jest konieczna. Podawanie klozapiny lub pimozydu w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klozapiny lub pimozydu w osoczu (ryzyko wystąpienia nieprawidłowych parametrów hematologicznych) i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir może zwiększać stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Rytonawir może zwiększać steżęnie lurazydonu i kwetiapiny, skojarzenia te są przeciwwskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z salmeteroloem (zwiększenia stężeń salmeterolu). Rytonawir może zwiększać stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Jednoczesne stosowanie bozentanu i rytonawiru może zwiększyć w stanie stacjonarnym C_max i pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC) bozentanu. Rytonawir zwiększa stężenie riocyguatu, nie zaleca się jednoczesnego podawania. Podawanie dihydroergotaminy, ergonowiny, ergotaminy, metyloergonowiny lub cyzaprydu w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alkaloidów sporyszu (ryzyko ostrego zatrucia, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia) i cyzaprydu (ryzyko arytmii) w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir. Rytonawir może zwiększać stężenie symeprewiru, nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA takich, jak lowastatyna i symwastatyna, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, istotnie zwiększą się w czasie jednoczesnego podawania z rytonawirem, ponieważ zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym do rabdomiolizy, podawanie tych leków leczniczych w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A. Należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny, jeśli stosowane są z rytonawirem. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. Ze względu na zmniejszenie stężeń etynyloestradiolu należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży podczas jednoczesnego podawania rytonawiru. Rytonawir prawdopodobnie zmieni profil krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol. Rytonawir może zwiększać stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Jednoczesne stosowanie preparatu z lomitapidem jest przeciwwskazane (ryzyko zwiększenia stężenia lomitapidu o ok. 27 razy). Jednoczesne stosowanie awanafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane.  Jednoczesne podawanie syldenafilu z rytonawirem nie jest zalecane i w żadnym przypadku dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 h. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Tadalafil z rytonawirem należy stosować z zachowaniem ostrożności w zmniejszonych dawkach, nie większych niż 10 mg tadalafilu co 72 h. Jednoczesne stosowanie wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Podawanie klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanego doustnie i pozajelitowo w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń tych leków (ryzyko bardzo silnego działania uspokajającego i hamującego czynność oddechową) dlatego jest przeciwwskazane. Podczas stosowania rytonawiru i midazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Podczas jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo i innych inhibitorów proteazy istniej ryzyko 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu - leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego oraz zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu. Rytonawir zwiększa stężenie triazolamu, skojarzenie to jest przeciwwskazane. Stosowanie petydyny i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia metabolitu - norpetydyny, który działa zarówno przeciwbólowo, jak i pobudzająco na czynność OUN (zwiększone ryzyko m.in. napadów padaczkowych). Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu w skojarzeniu z rytonawirem, zanim nastąpi indukcja metabolizmu alprazolamu. Rytonawir może zwiększać stężenia buspironu w osoczu - zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Zolpidem i rytonawir można podawać w skojarzeniu, kontrolując czy działanie uspokajające nie jest nadmiernie nasilone. Ze względu na indukcję metabolizmu bupropionu, stężenie bupropionu może zmniejszyć się podczas długotrwałego stosowania z rytonawirem; ponieważ rytonawir hamuje izoenzym CYP2B6 in vitro, nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. U pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie wziewnie lub donosowo propionian flutykazonu zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (stężenia endogennego kortyzolu zmniejszyły się o około 86%) - takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu - nie zaleca się łącznego podawania rytonawiru i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować leczenie pod kątem działań miejscowych i układowych lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawienia glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres. Rytnonawir może zwiększać stężenia deksametazonu w osoczu. AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się odpowiednio o 37 i 28% po odpowiednio 4 i 14 dniach podawania rytonawiru. Informowano o kardiologicznych i neurologicznych zdarzeniach niepożądanych kiedy rytonawir podawany był w skojarzeniu z dizopyramidem, meksyletyną lub nefazadonem. Ze względu na to, że rytonawir w dużym stopniu wiąże się z białkami, należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego na skutek wypierania z miejsc wiązania z białkami podawanych w skojarzeniu leków. Badania interakcji inhibitorów proteazy, których działanie nasilano przez dodanie rytonawiru (lopinawir, atazanawir) wykazały, że podawanie w skojarzeniu omeprazolu lub ranitydyny nie wpływa istotnie na skuteczność rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne.

Viatris Healthcare Sp. z o.o.
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
[email protected]
www.viatris.pl