Runaplax 10 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg rywaroksabanu; tabletki zawierają laktozę i żółcień pomarańczową, lak.

Lek przeciwzakrzepowy, wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, biodostępny po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Rywaroksaban wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając C_max w ciągu 2-4 h. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (ok. 92-95%). Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym i jest wydalane w równym stopniu przez nerki i z kałem. Pozostała 1/3 dawki wydalana jest przez nerki w postaci niezmienionego związku. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Według badań in vitro jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp) oraz białka Bcrp. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy T_0,5 wynosi 5-9 h u młodych osób i 11-13 h u pacjentów w podeszłym wieku.

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Zmiany lub stany, które mogą stanowić znaczące ryzyko poważnego krwawienia. Mogą one obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oczu, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych, np. heparyny niefrakcjonowanej, heparyn drobnocząsteczkowych (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuks itp.), doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub podawania heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic. Choroba wątroby związana z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym marskość wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Ciąża i karmienie piersią.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią. Kobiety w okresie rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu leku na płodność.

Doustnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego: 10 mg raz na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 6 do 10 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem utrzymanej hemostazy. Czas trwania leczenia zależy od ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u danego pacjenta, określonego przez rodzaj zabiegu ortopedycznego: pacjenci poddawani dużym zabiegom stawu biodrowego - 5 tyg. leczenia; pacjenci poddawani dużym zabiegom stawu kolanowego - 2 tyg. leczenia. W razie pominięcia dawki rywaroksabanu pacjent powinien niezwłocznie ją przyjąć, a od następnego dnia kontynuować stosowanie raz na dobę. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg 2 razy na dobę przez pierwsze 3 tyg., a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej 3 mies.) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawna poważna operacja lub uraz). Dłuższe leczenie należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanymi z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP albo z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli wskazana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 mies. leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. U pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia i wybór dawki należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia wobec ryzyka krwawienia. Pominięcie dawki. Jeśli pacjent pominie dawkę w trakcie fazy dawkowania 15 mg 2 razy na dobę (dni 1. – 21.), powinien niezwłocznie przyjąć rywaroksaban w celu zapewnienia dobowej dawki 30 mg. W takim przypadku można przyjąć jednocześnie 2 tabl. 15 mg. Od następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne przyjmowanie zaleconych 15 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent pominie dawkę w trakcie fazy dawkowania raz na dobę (dzień 22. i następne), powinien niezwłocznie przyjąć rywaroksaban i od następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zamiana antagonistów witaminy K (VKA) na rywaroksaban. U pacjentów leczonych z powodu ZŻG, ZP i w zapobieganiu nawrotów należy przerwać stosowanie VKA i rozpocząć leczenie rywaroksabanem, gdy wartość INR wyniesie ≤2,5. U pacjentów zmieniających leczenie z VKA na rywaroksaban, wartość INR po przyjęciu rywaroksabanu będzie fałszywie zawyżona. INR nie jest właściwym wskaźnikiem do oceny przeciwzakrzepowego działania rywaroksabanu, dlatego nie należy go stosować. Zamiana rywaroksabanu na antagonistów witaminy K (VKA). W trakcie zmiany z rywaroksabanu na VKA istnieje możliwość niedostatecznej antykoagulacji. Ciągłość odpowiedniej antykoagulacji należy zapewnić podczas jakiejkolwiek zmiany na inny lek przeciwzakrzepowy. Należy pamiętać, że rywaroksaban może się przyczynić do zwiększonej wartości INR. Pacjenci, u których zmienia się rywaroksaban na VKA, powinni jednocześnie otrzymywać VKA do czasu uzyskania INR ≥2,0. Przez pierwsze 2 dni okresu zmiany należy stosować VKA w standardowej dawce początkowej, a następne dawki VKA powinny zależeć od oznaczeń INR. W czasie, gdy pacjenci otrzymują zarówno rywaroksaban, jak i VKA, wartość INR należy oznaczyć po co najmniej 24 h od poprzedniej dawki, ale przed podaniem następnej dawki rywaroksabanu. Po odstawieniu rywaroksabanu wiarygodne pomiary INR można wykonać po co najmniej 24 h od podania ostatniej dawki. Zamiana pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na rywaroksaban. U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy przerwać jego stosowanie i podawanie rywaroksabanu rozpocząć od 0 do 2 h przed planowym następnym podaniem leku pozajelitowego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie przerwania ciągłego podawania leku pozajelitowego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zamiana rywaroksabanu na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe. Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego należy podać w chwili, gdy powinna być podana następna dawka rywaroksabanu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na masę ciała lub płeć. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CCr 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu; lek należy stosować z zachowaniem ostrożności. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z CCr <15 ml/min. W zapobieganiu ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 50-80 ml/min) lub umiarkowanymi (CCr 30-49 ml/min) nie jest konieczna. W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG oraz ZP modyfikacja zalecanej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 50-80 ml/min) nie jest konieczna. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek umiarkowanymi (CCr 30-49 ml/min) lub ciężkimi (CCr 15-29 ml/min) powinni otrzymywać 15 mg 2 razy na dobę przez pierwsze 3 tyg. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, należy rozważać zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę, jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenie dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym. Jeśli zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę, jej modyfikacja nie jest konieczna. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat; nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku <18 lat. Sposób podania. Tabletki można przyjmować razem z jedzeniem lub bez jedzenia. Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę z rywaroksabanem można bezpośrednio przed zastosowaniem rozgnieść i podać doustnie po wymieszaniu z wodą lub przecierem jabłkowym. Tabletkę z rywaroksabanem można również podawać przez zgłębnik żołądkowy.

W trakcie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny, zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących rywaroksaban nie występują objawy krwawienia. Zaleca się ostrożne stosowanie rywaroksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoków. W razie wystąpienia poważnego krwotoku stosowanie rywaroksabanu należy przerwać. Podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA obserwowano krwawienia z błon śluzowych oraz niedokrwistość. Jeśli to wskazane, w wykrywaniu utajonego krwawienia, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, przydatne mogą być laboratoryjne oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu i ocena ilościowa znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. W wyjątkowych sytuacjach np. przedawkowanie i zabieg ze wskazań pilnych, może być pomiar stężenia rywaroksabanu z zastosowaniem skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może być znacznie zwiększone (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z CCr 15-29 ml/min. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z CCr <15 ml/min. Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-49 ml/min) przyjmujących jednocześnie inne preparaty, które zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu. Interakcje. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, więc mogą w znaczącym klinicznie stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie preparaty, które wpływają na hemostazę, takie jak NLPZ, ASA i inhibitory agregacji płytek krwi lub SSRI oraz SNRI. U pacjentów z ryzykiem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, np. z: wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia; niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym; innymi chorobami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą prowadzić do powikłań związanych z krwawieniem (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku); retinopatią naczyniową; rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane. Pacjenci z protezami zastawek. Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Ponieważ nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, nie zaleca się stosowania u nich rywaroksabanu. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, eteksylan dagigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu w interwencyjnych badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacji z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej. Nie zaleca się zastępowania rywaroksabanem heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii (brak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku w tych sytuacjach klinicznych). Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, u których stosuje się znieczulenie przewodowe (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego z możliwością długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko jest większe, jeśli w okresie pooperacyjnym stosuje się stały cewnik zewnątrzoponowy lub leki wpływające na hemostazę, a także w przypadku wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Należy często kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W razie stwierdzenia zaburzeń neurologicznych, konieczna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie OUN u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowym, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek możliwych korzyści do ryzyka. W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy uwzględnić profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego albo nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Cewnik zewnątrzoponowy należy usuwać po co najmniej 18 h od podania ostatniej dawki rywaroksabanu. Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po co najmniej 6 h od usunięcia cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 h przed podaniem rywaroksabanu. Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg co najmniej 24 h przed interwencją. Jeśli opóźnienie zabiegu nie jest możliwe, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie rywaroksabanu należy wznowić możliwie szybko po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i w opinii lekarza ustalona jest właściwa hemostaza. Ryzyko krwotoku może zwiększać się wraz z wiekiem. Reakcje skórne. W związku ze stosowaniem rywaroksabanu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (w tym zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS). Wydaje się, że ryzyko ich wystąpienia jest największe na początku leczenia: w większości przypadków w ciągu pierwszych tygodni terapii. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów ciężkiej wysypki skórnej (np. rozprzestrzeniającej się, intensywnej i (lub) z powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości ze zmianami na błonach śluzowych. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabl. zawierają żółcień pomarańczową (E 110), lak, która może wywołać reakcje uczuleniowe. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Tak jak inne podobne leki o podobnym działaniu zmniejszającym tworzenie się zakrzepów krwi,
Runaplax może powodować krwawienie, które może nawet zagrażać życiu. Nadmierne krwawienie
może prowadzić do nagłego zmniejszenia ciśnienia krwi (wstrząs). W niektórych przypadkach
krwawienie może być niewidoczne.

Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań
niepożądanych:
• Oznaki krwawienia
-   krwawienie do mózgu lub wnętrza czaszki (objawy mogą obejmować ból głowy, jednostronny
    niedowład, wymioty, drgawki, obniżenie poziomu świadomości i sztywność karku. Poważny nagły
    przypadek medyczny. Należy natychmiast wezwać pomoc lekarską!),
-   długotrwałe lub nadmierne krwawienie
-   skrajne osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, obrzęk z niewiadomej
    przyczyny, duszność, ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa
Lekarz może zadecydować o poddaniu pacjenta ścisłej obserwacji lub zmienić jego sposób leczenia.

• Oznaki ciężkiej reakcji skórnej
- reakcji skórnych, takich jak rozsiana, intensywna wysypka, powstawanie pęcherzy lub zmiany na
  błonach śluzowych np. w obrębie jamy ustnej lub oczu (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne
  martwicze oddzielanie się naskórka).
- reakcji na lek powodującej wysypkę, gorączkę, zapalenie narządów wewnętrznych, zaburzenia
  hematologiczne i ogólnoustrojowe (zespół DRESS). Wymienione działania niepożądane występują
  bardzo rzadko (u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów).

Oznaki poważnej reakcji alergicznej:
- obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła; trudności z połykaniem; pokrzywka
  i trudności w oddychaniu; nagłe zmniejszenie ciśnienia krwi. Ciężkie reakcje alergiczne występują
  bardzo rzadko (reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, może wystąpić u mniej niż 1
  na 10 000 pacjentów) i niezbyt często (obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny może wystąpić
  u mniej niż 1 na 100 pacjentów).

Ogólna lista możliwych działań niepożądanych:

Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, co może spowodować bladość skóry, osłabienie lub
  duszność
- krwawienie z żołądka lub jelita, krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym obecność krwi
  w moczu i silne krwawienie miesiączkowe), krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł
- krwawienie do oka (w tym krwawienie z białkówki oka)
- krwawienie do tkanek lub jam ciała (krwiak, powstawanie siniaków)
- odkrztuszanie krwi (krwioplucie)
- krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne
- krwawienie po operacji
- sączenie się krwi lub płynu z rany pooperacyjnej
- obrzęk kończyn
- ból kończyn
- zaburzenia czynności nerek (na które mogą wskazywać wyniki badań zleconych przez lekarza)
- gorączka
- ból żołądka, niestrawność, nudności lub wymioty, zaparcie, biegunka
- niskie ciśnienie krwi (objawami mogą być zawroty głowy lub omdlenia podczas wstawania)
- ogólne osłabienie i brak energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy
- wysypka, świąd skóry
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych wykazane w badaniach krwi

Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- krwawienie do mózgu lub w obrębie czaszki (patrz powyższe oznaki krwawienia)
- krwawienie do stawu powodujące ból i obrzęk
- małopłytkowość (mała liczba płytek krwi - komórek uczestniczących w procesie krzepnięcia krwi)
- reakcje alergiczne, w tym skórne reakcje alergiczne
- zaburzenia czynności wątroby (na które mogą wskazywać wyniki badań zleconych przez lekarza)
- wykazane w badaniach krwi zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność niektórych
  enzymów trzustkowych lub wątrobowych albo zwiększona liczba płytek krwi
- omdlenie
- złe samopoczucie
- przyspieszone bicie serca
- suchość w jamie ustnej
- pokrzywka

Rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- krwawienie do mięśni
- zastój żółci (zmniejszony przepływ żółci), zapalenie wątroby, w tym uszkodzenie komórek
  wątrobowych
- zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka) zapalenie wątroby w tym uszkodzenie komórek wątroby
- miejscowy obrzęk
- gromadzenie się krwi (krwiak) w pachwinie jako powikłanie procedury cewnikowania serca
  polegającej na wprowadzeniu cewnika do tętnicy w nodze (tętniak rzekomy)

Bardzo rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów)
- nagromadzenie eozynofili, rodzaju białych granulocytarnych krwinek, które powodują stan
  zapalny w płucach (eozynofilowe zapalenie płuc)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• niewydolność nerek po silnym krwawieniu
• krwawienie w nerkach, czasami z obecnością krwi w moczu, prowadzące do niezdolności nerek do
  prawidłowej pracy (nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi)
• występujące po krwawieniu zwiększone ciśnienie w mięśniach nóg i rąk, co powoduje ból, obrzęk,
  zmiany czucia, drętwienie lub porażenie (zespół ciasnoty przedziałów powięziowych po
  krwawieniu)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy otrzymują również azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy; substancje te są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego C_max rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Oczekuje się, że substancje czynne silnie hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (albo CYP3A4, albo P-gp) będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu. Np. klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), uznana za silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, powodowała 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotne zwiększenie jego C_max; u większości pacjentów interakcja z klarytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje aktywność CYP3A4 oraz glikoproteinę P, powodowała 1,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i C_max rywaroksabanu; u większości pacjentów interakcja z erytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) powodowała 1,8-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie C_max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna powodowała 2,0-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie C_max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne do wpływu zaburzeń czynności nerek. Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększał średnią wartość AUC i C_max rywaroksabanu, odpowiednio, 1,4- i 1,3-krotnie; u większości pacjentów interakcja z flukonazolem nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. Należy unikać jego jednoczesnego stosowania dronedaronu z rywaroksabanem (ograniczone dane). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg w dawce pojedynczej) i rywaroksabanu (10 mg w dawce pojedynczej) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe. Po jednoczesnym zastosowaniu rywaroksabanu (15 mg) i naproksenu (500 mg) nie obserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia; mimo to u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone działania farmakodynamiczne. Podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej rywaroksabanu (15 mg) z klopidogrelem (w dawce nasycającej 300 mg, a następnie w dawce podtrzymującej 75 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny lub aktywnością receptora GPIIb/IIIa. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) i inhibitory agregacji płytek, ponieważ zwiększają one zazwyczaj ryzyko krwawienia. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy SSRI lub SNRI, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka krwawienia ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano liczbowo większy odsetek poważnych lub innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) powodowała większe niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) (można zaobserwować pojedyncze wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny. Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w trakcie zmiany leczenia, jako badanie można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, gdyż nie miała na nie wpływu warfaryna. 4-go dnia po podaniu ostatniej dawki warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego warfaryny w trakcie zmiany leczenia, można zastosować pomiar INR przy C_trough rywaroksabanu (24 h po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), gdyż rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Stosowanie rywaroksabanu razem z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A4) powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC rywaroksabanu o ok. 50% z jednoczesnym zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) może także spowodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent podlega ścisłej obserwacji pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy. Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban nie hamuje ani nie pobudza aktywności żadnego z głównych izoenzymów CYP, takich jak CYP3A4. Nie obserwowano istotnej klinicznie interakcji z pokarmem.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl