Sandimmun 50 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ampułka (1 ml) zawiera 50 mg cyklosporyny. Preparat zawiera: etanol (278 mg/ml, 34% w stosunku objętościowym, 27,8% w stosunku wagowo-objętościowym), makrogologlicerolu rycynooleinian/ polioksyetylowany olej rycynowy 35 (650 mg/ml).

Lek immunosupresyjny, inhibitor kalcyneuryny. Cyklosporyna (zwana także cyklosporyną A) jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11 aminokwasów, o silnym działaniu immunosupresyjnym. Hamuje rozwój odczynów odporności komórkowej, w tym reakcji na alloprzeszczep, opóźnionej nadwrażliwości skórnej, doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia stawów wywołanego przez adiuwant Freund`a, reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także hamuje wytwarzanie przeciwciał zależne od limfocytów T. Na poziomie komórkowym hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 (czynnika wzrostu limfocytów T, TCGF). Wydaje się, że cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G₀ lub G₁ cyklu komórkowego i hamuje stymulowane przez antygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T. Cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie na limfocyty. W odróżnieniu od leków cytostatycznych nie tłumi czynności krwiotwórczej, i nie wpływa na czynność fagocytów. Cyklosporyna zostaje rozmieszczona w tkankach głównie poza krwią. We krwi, dystrybucja cyklosporyny zależy od jej stężenia, przy czym 33-47% znajduje się w osoczu, 4-9% w limfocytach, 5-12% w granulocytach i 41-58% w krwinkach czerwonych. Przy dużych stężeniach wychwyt przez leukocyty i erytrocytów ulega wysyceniu. W osoczu około 90% cyklosporyny jest związane z białkami, głownie lipiproteinami. Cyklosporyna jest w znacznym stopniu metabolizowana do ok. 15 metabolitów. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie za pośrednictwem CYP3A4, a główne szlaki metaboliczne to mono- i dihydroksylacja oraz N-demetylacja w różnych miejscach cząsteczki. T_0,5 w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 6,3 h u zdrowych ochotników do 20,4 h. u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Eliminacja następuje głównie z żółcią, a jedynie 6% dawki podanej doustnie wydala się z moczem; mniej niż 1% wydala się z moczem w postaci niezmienionej.

Przeszczepianie narządów miąższowych. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych. Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Leczenie skojarzone z preparatami zawierającymi ziele dziurawca. Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren, których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.

Leki nie należy stosować w ciąży, chyba że możliwe korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. U kobiet w ciąży należy również wziąć pod uwagę zawartość etanolu w preparacie. Nie przeprowadzono odpowiednich lub dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży stosujących cyklosporynę. Istnieje umiarkowana ilość danych dotyczących stosowania cyklosporyny u pacjentek w ciąży w okresie po wprowadzeniu cyklosporyny do obrotu, obejmujących rejestry transplantacji i opublikowane piśmiennictwo, przy czym większość przypadków dotyczy biorców przeszczepów. U kobiet w ciąży po przeszczepieniu narządów, otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym cyklosporynę lub inne leki w połączeniu z cyklosporyną istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37 tygodni). Badania nad rozwojem zarodka i płodu prowadzone na szczurach i królikach, którym podawano cyklosporynę wykazały toksyczny wpływ na zarodek i płód po zastosowaniu dawek z poziomu poniżej maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD) obliczanej w oparciu o powierzchnię ciała (BSA). Opublikowane dane pochodzące z krajowego rejestru ciąż u pacjentek po transplantacji (NTPR) opisują wyniki ciąż u kobiet leczonych cyklosporyną i będących biorcami nerki (482), wątroby (97) i serca (43). Dane wskazują na pomyślne zakończenie ciąży z odsetkiem żywych urodzeń wynoszącym 76%, 76,9% i 64% odpowiednio u pacjentek, którym przeszczepiono nerkę, wątrobę i serce. Poród przedwczesny (<37 tyg.) zgłoszono odpowiednio u 52%, 35% i 35% pacjentek będących biorcami przeszczepu nerki, wątroby i serca. Zgłoszono, że odsetek poronień i poważnych wad wrodzonych był porównywalny z analogicznymi odsetkami obserwowanymi w populacji ogólnej. Nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu cyklosporyny na nadciśnienie u matki, stan przedrzucawkowy, zakażenia lub cukrzycę biorąc pod uwagę ograniczenia właściwe dla rejestrów i zgłoszeń dotyczących bezpieczeństwa w okresie po wprowadzeniu cyklosporyny do obrotu. Dostępna jest ograniczona liczba obserwacji dotyczących dzieci narażonych na działanie cyklosporyny in utero, przy czym obserwacje te obejmują czas do osiągnięcia wieku ok. 7 lat. Czynność nerek i ciśnienie krwi u tych dzieci były prawidłowe. Cyklosporyna przenika do mleka ludzkiego. Matki otrzymujące leczenie cyklosporyną nie powinny karmić piersią, z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych leku u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia i korzyści z leczenia dla matki. Na podstawie ograniczonych danych stwierdzono, że stosunek stężenia cyklosporyny w mleku do jej stężenia we krwi matki mieścił się w zakresie od 0,17 do 1,4. Biorąc pod uwagę spożycie mleka przez niemowlę, największa szacunkowa dawka cyklosporyny spożyta przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosiła ok. 2% dawki podanej matce dostosowanej do masy ciała. U kobiet karmiących piersią należy również wziąć pod uwagę zawartość etanolu w preparacie. Dane dotyczące wpływu leku na płodność ludzi są ograniczone. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samców i samic szczura, którym podano dawki do 5 mg/kg mc. na dobę (wartość mniejsza niż MRHD w oparciu o BSA).

Dożylnie. Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia anafilaksji stosowanie leku jest wskazane u pacjentów po przeszczepieniu narządu, którzy nie są w stanie przyjmować leku w postaci doustnej (np. krótko po operacji) lub u których wchłanianie postaci doustnych może być osłabione w czasie epizodów zaburzeń żołądkowo-jelitowych. W takich przypadkach jest zalecana jak najszybsza zamiana preparatu na podawany doustnie. Preparat wskazany jest również w początkowym leczeniu pacjentów po transplantacji szpiku kostnego. Podane zakresy dawek do stosowania mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Preparat może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie narządów miąższowych. W przypadku zastosowania preparatu do infuzji zalecana dawka wynosi ok. 1/3 odpowiadającej jej dawki doustnej preparatu i zaleca się, by pacjenci przechodzili na leczenie doustne tak szybko, jak to możliwe. Leczenie preparatem Sandimmun w postaci doustnej lub Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpocząć dawką od 10-15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Należy ją podać w ciągu 12 h przed transplantacją. Dawka ta powinna być stosowana przez 1-2 tyg. po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2- 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli lek w postaci doustnej podawany jest razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema lekami), to mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3-6 mg/kg mc./dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku. Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu preparatu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3-5 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tyg. bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące preparatem w postaci doustnej w dawce ok. 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 mies. (najlepiej przez 6 mies.). Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia leku w rok po transplantacji. Jeżeli preparat w postaci doustnej podawany jest od początku leczenia, to zaleca się dawkę 12,5-15 mg/kg mc./dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. W przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zmniejszyć wchłanianie leku, może być konieczne zastosowanie większych dawek preparatu w postaci doustnej lub dożylnie. U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10-12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki doustnie podawanej cyklosporyny. Dzieci i młodzież. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg mc. niż te stosowane uosób dorosłych i były one tolerowane. Nie ma zaleceń do stosowania leku u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego. Szczególne grupy pacjentów. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę, pacjenci w wieku ≥65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥50% powyżej wartości wyjściowych po 3-4 mies. leczenia. Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia. Sposób podania. Koncentrat należy rozcieńczyć w stosunku od 1:20 do 1:100 izotonicznym roztworem NaCl lub 5% roztworem glukozy i podać w powolnej infuzji dożylnej w ciągu 2-6 h. Rozcieńczony rozwór do infuzji musi być użyty w ciągu 24 h. Pacjenci otrzymujący lek powinni pozostawać pod ciągłą obserwacją co najmniej przez pierwsze 30 min po rozpoczęciu infuzji, a następnie obserwację należy prowadzić w częstych odstępach.

Nadzór medyczny. Lek może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, w tym regularne pełne badanie lekarskie, pomiar ciśnienia tętniczego krwi i kontrolę laboratoryjnych parametrów, na podstawie których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej. Polioksyetylowany olej rycynowy i reakcje rzekomoanafilaktyczne. Preparat zawiera polioksyetylowany olej rycynowy, który wg doniesień powodował reakcje rzekomoanafilaktyczne po podaniu dożylnym. Reakcje te objawiały się zaczerwienieniem twarzy i górnej części klatki piersiowej oraz niekardiogennym obrzękiem płuc, z ostrą niewydolnością oddechową, dusznością, świszczącym oddechem, zmianami ciśnienia krwi i tachykardią. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali preparaty zawierające polioksyetylowany olej rycynowy (np. preparaty zawierające Cremophor^® EL) we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji oraz u pacjentów ze skłonnościami do reakcji alergicznych. Z tego względu pacjenci otrzymujący lek powinni pozostawać pod ciągłą obserwacją co najmniej przez pierwsze 30 min po rozpoczęciu infuzji, a następnie obserwację należy prowadzić w częstych odstępach. W razie wystąpienia anafilaksji infuzję należy przerwać. Należy zapewnić dostępność wodnego roztworu adrenaliny 1:1000 oraz źródła tlenu przy łóżku pacjenta. Profilaktyczne podanie środka antyhistaminowego (blokera receptorów H₁ + H₂) przed podaniem leku było również z powodzeniem stosowane w profilaktyce reakcji rzekomoanafilaktycznych. Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe. Cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (w tym cyklosporyny). Mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one zgonem. Ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni cyklosporyną, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA. Zakażenia. Cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), czy związanej z zakażeniem wirusem JC postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Takie zakażenia mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową immunosupresję. Toksyczne działanie na nerki. Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia może być zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki i początkowo są odwracalne, ustępując zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego względu konieczne jest częste kontrolowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi dla danego wskazania. Toksyczne działanie na wątrobę. Lek może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych. Zgłaszano toksyczne działanie na wątrobę i uszkodzenie wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony. Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność wątroby, a ich nieprawidłowe wartości mogą powodować konieczność zmniejszenia dawki. Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi). Czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą. Monitorowanie stężenia cyklosporyny. Gdy lek jest stosowany u pacjentów po przeszczepieniu, ważnym parametrem bezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Do monitorowania stężenia cyklosporyny we krwi pełnej najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodę HPLC, za pomocą, której można również oznaczyć lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy postępować wg standardowych protokołów separacji surowicy/osocza (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne. Nadciśnienie tętnicze. W czasie leczenia cyklosporyną należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie. Należy preferować środki przeciwnadciśnieniowe, które nie mają wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina. Zwiększenie stężenia lipidów we krwi. Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów, ponieważ donoszono, że lek może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny. Hiperkaliemia. Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy również zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekami oszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, lekami z grupy inhibitorów ACE, lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II lub lekami zawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu). W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu. Hipomagnezemia. Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne, należy zastosować suplementację magnezu. Duże stężenie kwasu moczowego we krwi. W czasie leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować ostrożność. Żywe szczepionki atenuowane. Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych. Interakcje. Należy zachować ostrożność podając cyklosporynę jednocześnie z lekami mogącymi powodować znaczne zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu poprzez zahamowanie lub indukcję CYP3A4 i (lub) P-gp. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczenia cyklosporyną razem z substancjami czynnymi zwiększającymi stężenie cyklosporyny lub z substancjami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne. Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Konieczne może być kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i modyfikacja dawki cyklosporyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego P-gp oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami i należy unikać jednoczesnego podawania tych leków. Cyklosporyna zwiększa narażenie na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć oraz należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn, zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w następstwie rozpadu mięśni prążkowanych. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny AUC lerkanidypiny zwiększyło się 3-krotnie, a AUC cyklosporyny zwiększyło się o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Podawanie cyklosporyny po 3 h od podania lerkanidypiny nie spowodowało żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, ale AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 h. Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych. Nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem leku, z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego. Nie można zalecać stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera polioksyetylenowany olej rycynowy 35, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne. Preparat zawiera etanol (278 mg/ml), co jest równoważne z 34,4% obj. etanolu. Dawka 100 mg zawiera 556 mg etanolu, co odpowiada prawie 14 ml piwa lub 6 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy u siebie którekolwiek
z następujących ciężkich działań niepożądanych:
- Po dożylnym podaniu leku Sandimmun występowały objawy reakcji anafilaktycznych. Reakcje
  te mogą obejmować zaczerwienienie twarzy i górnej części klatki piersiowej, płyn w płucach,
  skrócony oddech, świszczący oddech, zmiany ciśnienia krwi (pacjent może czuć, że zemdleje)
  oraz przyspieszone bicie serca (tachykardia).
- Podobnie jak inne leki wpływające na układ immunologiczny, cyklosporyna może zmieniać
  zdolność organizmu do zwalczania infekcji oraz może powodować powstawanie guzów lub
  innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Objawami zakażenia może być gorączka lub
  ból gardła.
- Zmiany widzenia, utrata koordynacji, niezborność ruchowa, utrata pamięci, trudności
  w mówieniu lub rozumieniu tego, co mówią inni oraz osłabienie mięśni. Mogą to być objawy
  zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią.
- Zaburzenia mózgu z takimi objawami jak napady padaczkowe, splątanie, dezorientacja,
  zmniejszona reaktywność, zmiany osobowości, pobudzenie, bezsenność, zmiany widzenia,
  ślepota, śpiączka, porażenie części lub całego ciała, sztywność karku, utrata koordynacji z (lub
  bez) zaburzeniami mowy lub ruchów gałek ocznych.
- Obrzęk tylnej części oka. Może on być związany z nieostrym widzeniem. Może również
  wpływać na widzenie z powodu wzrostu ciśnienia w głowie (nadciśnienie śródczaszkowe
  niemające podłoża nowotworowego).
- Zaburzenia i uszkodzenie wątroby z zażółceniem skóry i oczu, nudnościami, utratą apetytu
  i ciemnym zabarwieniem moczu lub bez tych objawów.
- Zaburzenia nerek, które mogą znacznie ograniczyć ilość produkowanego moczu.
- Mała ilość krwinek czerwonych lub płytek krwi. Do objawów tych zaburzeń należy bladość
  skóry, uczucie zmęczenia, duszności, ciemne zabarwienie moczu (objaw rozpadu krwinek
  czerwonych), powstawanie siniaków lub krwawienia bez wyraźnej przyczyny, uczucie
  splątania, uczucie dezorientacji, zmniejszona czujność i problemy z nerkami.

Inne działania niepożądane to:

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów.
- Zaburzenia czynności nerek;
- Wysokie ciśnienie krwi;
- Ból głowy;
- Niekontrolowane drżenie ciała;
- Nadmierny wzrost włosów na skórze ciała i twarzy;
- Duże stężenie lipidów we krwi.
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na10 pacjentów.
- Napady padaczkowe (drgawki);
- Zaburzenia czynności wątroby;
- Duże stężenie cukru we krwi;
- Zmęczenie;
- Utrata apetytu;
- Nudności, wymioty, dyskomfort/ ból brzucha, biegunka;
- Nadmierny wzrost włosów;
- Trądzik, uderzenia krwi do głowy;
- Gorączka;
- Mała liczba białych krwinek;
- Drętwienie lub mrowienie;
- Ból mięśni, skurcz mięśni;
- Wrzód żołądka;
- Przerost dziąseł pokrywających zęby;
- Duże stężenie kwasu moczowego i potasu we krwi, małe stężenie magnezu we krwi.
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Niezbyt często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów.
- Objawy zaburzeń mózgu, w tym nagłe napady padaczkowe, splątanie, bezsenność,
  dezorientacja, zaburzenia widzenia, brak świadomości, uczucie osłabienia kończyn, zaburzenia
  ruchowe;
- Wysypka;
- Obrzęki ogólne;
- Zwiększenie masy ciała;
- Mała liczba czerwonych krwinek, mała liczba płytek krwi, co może zwiększać ryzyko
  krwawienia.
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Rzadko: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów.
- Zaburzenia nerwowe z drętwieniem lub mrowieniem palców rąk i nóg;
- Zapalenie trzustki z silnym bólem w górnej części brzucha;
- Osłabienie mięśni, utrata siły mięśniowej, bóle mięśni nóg lub dłoni lub innych mięśni ciała;
- Zniszczenie krwinek czerwonych, obejmujące zaburzenia nerek z takimi objawami jak obrzęk
  twarzy, brzucha, dłoni i (lub) stóp, zmniejszenie ilości oddawanego moczu, trudności
  z oddychaniem, ból w klatce piersiowej, napady padaczkowe, brak świadomości;
- Zmiany w cyklu menstruacyjnym, powiększenie piersi u mężczyzn.
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Bardzo rzadko: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów.
- Obrzęk tylnej części oka, który może być związany ze zwiększeniem ciśnienia wewnątrz głowy
  i zaburzenia widzenia.
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
- Ciężkie zaburzenia wątroby z zażółceniem oczu lub skóry bądź bez, nudności, utrata apetytu,
  ciemne zabarwienie moczu, obrzęk twarzy, stóp, dłoni i (lub) całego ciała;
- Krwawienia podskórne lub fioletowe plamy na skórze, nagłe krwawienie bez wyraźnej
  przyczyny;
- Migrena lub silny ból głowy często z nudnościami lub wymiotami i wrażliwością na światło;
- Ból nóg i stóp.
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Nie należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w porównaniu
z osobami dorosłymi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leku z preparatami zawierającymi ziele dziurawca; z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren, których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń. Spośród wielu leków, co do których donoszono, że wchodzą w interakcje z cyklosporyną, poniżej wymieniono te, z którymi interakcje są wystarczająco udokumentowane i uważane za istotne z klinicznego punktu widzenia. Różne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej, zwykle poprzez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny, zwłaszcza CYP3A4. Cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego, P-gp oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transporterów. U pacjentów leczonych ze wskazań transplantacyjnych należy często oznaczać stężenie cyklosporyny i w razie konieczności dostosować dawkowanie cyklosporyny, zwłaszcza w chwili wprowadzania lub odstawiania jednocześnie stosowanego leku. U pacjentów leczonych ze wskazań pozatransplantacyjnych związek pomiędzy stężeniem we krwi a rezultatem działania klinicznego nie został tak dobrze ustalony. W przypadku jednoczesnego stosowania leków, o których wiadomo, że zwiększają stężenie cyklosporyny częsta ocena czynności nerek i uważne monitorowanie pacjenta w kierunku działań niepożądanych związanych z leczeniem cyklosporyną może być bardziej odpowiednie niż pomiary stężenia cyklosporyny we krwi. Leki, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny. Należy spodziewać się, że wszystkie induktory CYP3A4 i (lub) P-gp będą zmniejszać stężenia cyklosporyny. Przykładami leków, które zmniejszają stężenie cyklosporyny są: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie, probukol, orlistat, ziele dziurawca, tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan. Preparatów zawierających ziele dziurawca nie wolno stosować jednocześnie z cyklosporyną z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i w rezultacie osłabione działanie leku. Ryfampicyna indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny. Może zajść konieczność 3 do 5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania. Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym i może zajść konieczność zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne. Leki, które powodują zwiększenie stężenia cyklosporyny. Wszystkie inhibitory CYP3A4 i (lub) P-gp mogą spowodować zwiększenie stężenia cyklosporyny. Przykładami są: nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon. Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna może 4 do 7-krotnie zwiększać AUC cyklosporyny powodując toksyczne działanie na nerki. Istnieją doniesienia, że klarytromycyna podwaja AUC cyklosporyny. Azytromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o ok. 20%. Przeciwgrzybicze leki azolowe: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad 2-krotnie zwiększać AUC cyklosporyny. Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi od 2 do 3 razy. Jednoczesne podawanie telaprewiru spowodowało ok. 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na cyklosporynę znormalizowanej względem dawki. Amiodaron znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie ze zwiększaniem stężenia kreatyniny w surowicy. Interakcja ta zachodzi przez dłuższy czas po odstawieniu amiodaronu, z uwagi na jego bardzo długi T_0,5 (ok. 50 dni). Zgłaszano, że danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o ok. 50%. Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%. Imatynib może zwiększać AUC i C_max cyklosporyny o ok. 20%. Występowały przypadki zwiększonego stężenia we krwi innego inhibitora kalcyneuryny podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. Interakcja ta może wystąpić ze względu na zahamowanie usuwania P-gp z przewodu pokarmowego, co prowadzi do zwiększenia biodostępności inhibitora kalcyneuryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny i kannabidiolu, ściśle obserwując pacjenta pod względem działań niepożądanych. U biorców przeszczepu należy kontrolować minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować dawkę cyklosporyny. U pacjentów bez przeszczepu należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi, a w razie konieczności - zmodyfikowanie dawki. Interakcje z żywnością. Jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny. Skojarzenia ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nefrotoksyczności. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami mającymi działanie nefrotoksyczne, takimi jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), pochodne kwasu fibrynowego (np. bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak, naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H₂ (np. cymetydyna, ranitydyna), metotreksat. Podczas jednoczesnego podawania leku mogącego wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerki należy prowadzić ścisłą kontrolę czynności nerek. Jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego leku lub rozważyć zastosowanie innego leczenia. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i (lub) P-gp. Wpływ terapii lekami przeciwwirusowymi DAA. Na farmakokinetykę cyklosporyny mogą wpływać zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z usuwaniem wirusa HCV. Konieczne jest ścisłe monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny, aby zapewnić ciągłą skuteczność. Wpływ cyklosporyny na inne leki. Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego P-gp i białek transportujących aniony organiczne (OATP). Jednoczesne podawanie leków będących substratami CYP3A4, P-gp i OATP z cyklosporyną może zwiększać osoczowe stężenie jednocześnie stosowanych leków, będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Poniżej wymieniono część przykładów. Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) i etopozydu. Jeśli którykolwiek z tych leków jest podawany jednocześnie z cyklosporyną konieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej pozwalającej na wczesne wykrycie toksycznego wpływu leków, a w konsekwencji zmniejszenie ich dawki lub ich odstawienie. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć i należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Zmiany w narażeniu na często stosowane statyny występujące pod wpływem cyklosporyny: atorwastatyna - 8-10-krotny wzrost AUC po zastosowaniu z cyklosporyną; symwastatyna - 8-10-krotny wzrost AUC; fluwastatyna 2-4-krotny wzrost AUC; lowastatyna - 5-8-krotny wzrost AUC; prawastatyna - 5-10-krotny wzrost AUC; rozuwastatyna - 5-10-krotny wzrost AUC; pitawastatyna - 4-6-krotny wzrost AUC. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lub u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi ich do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny AUC lerkanidypiny zwiększyło się 3-krotnie, a AUC cyklosporyny zwiększyło się o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Podawanie cyklosporyny po 3 h od podania lerkanidypiny nie spowodowało żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, ale AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 h. W następstwie jednoczesnego podawania cyklosporyny i aliskirenu, będącego substratem P-gp, C_max aliskirenu zwiększyło się ok. 2,5 razy, a AUC ok. 5-krotnie. Jednakże profil farmakokinetyki cyklosporyny nie został istotnie zmieniony. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i aliskirenu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp. Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny. Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększenie biodostępności diklofenaku. Możliwym następstwem może być odwracalne zaburzenie czynności nerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowane zmniejszeniem dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje się NLPZ o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy), to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności. W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z pełnymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Efekt ten zazwyczaj przemijał po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimus wywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków oszczędzających potas (np. moczopędnych oszczędzających potas, z grupy inhibitorów ACE, z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, tym samym powodując zwiększenie ryzyka hipoglikemii. Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom powoduje kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan i obserwowano 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i bozentanu nie jest zalecane. Podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom spowodowało ok. 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę było marginalne (ok. 10%). Znamienne zwiększenie ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron, daunorubicynę) obserwowano u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne leczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny. Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne i należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych. Interakcje powodujące zmniejszenie stężenia innych leków. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i mykofenolanu sodu lub mykofenolanu mofetylu pacjentom leczonym ze wskazań transplantacyjnych może zmniejszać średnią ekspozycję na kwas mykofenolowy o 20-50% w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Należy uwzględnić tę informację zwłaszcza w przypadku przerwania lub zakończenia leczenia cyklosporyną. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny (200 mg lub 600 mg) z pojedynczą dawką eltrombopagu (50 mg) zmniejszało AUC_inf eltrombopagu w osoczu o 18-24%, a C_max eltrombopagu w osoczu o 25-39%. W trakcie leczenia dopuszcza się dostosowanie dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi pacjenta. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz w tygodniu przez 2-3 tyg., gdy eltrombopag jest podawany jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu na podstawie tych wartości płytek krwi.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/