Sandimmun Neoral 100 mg kapsułki miękkie

1 kaps. zawiera 10 mg, 25 mg, 50 mg lub 100 mg cyklosporyny; 1 ml roztworu doustnego zawiera 100 mg cyklosporyny. Preparat (obie postaci) zawiera etanol, glikol propylenowy, hydroksystearynian makrogologlicerolu/uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40.

Lek immunosupresyjny, inhibitor kalcyneuryny. Cyklosporyna (zwana także cyklosporyną A) jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11 aminokwasów, o silnym działaniu immunosupresyjnym. Hamuje rozwój odczynów odporności komórkowej, w tym reakcji na alloprzeszczep, opóźnionej nadwrażliwości skórnej, doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia stawów wywołanego przez adiuwant Freund`a, reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także hamuje wytwarzanie przeciwciał zależne od limfocytów T. Na poziomie komórkowym hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 (czynnika wzrostu limfocytów T, TCGF). Wydaje się, że cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G₀ lub G₁ cyklu komórkowego i hamuje stymulowane przez antygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T. Cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie na limfocyty. W odróżnieniu od leków cytostatycznych nie tłumi czynności krwiotwórczej, i nie wpływa na czynność fagocytów. Po doustnym podaniu C_max cyklosporyny we krwi są osiągane w ciągu 1-2 h. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 20-50%. Gdy lek był podawany wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem wartości AUC i C_max zmniejszyły się o ok. 13 i 33%. Zależność pomiędzy podaną dawką a narażeniem na cyklosporynę (AUC) jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych. Zmienność między pacjentami i zmienność wewnątrzosobnicza dotycząca AUC i C_max wynosi ok. 10-20%. Preparat w postaci roztworu i kapsułek elastycznych jest biorównoważny. Podawanie leku Sandimmun Neoral powoduje zwiększenie C_max o 59% oraz zwiększenie dostępności biologicznej o ok.29% w porównaniu z lekiem Sandimmun. Po zmianie leczenia z Sandimmun w postaci kaps. elastycznych na Sandimmun Neoral w postaci kaps. elastycznych w stosunku 1:1, minimalne stężenia we krwi pełnej są porównywalne i mieszczą się w żądanym zakresie stężeń terapeutycznych. Sandimmun Neoral zapewnia bardziej stabilny profil wchłaniania przy mniejszym wpływie jednocześnie spożywanych posiłków lub rytmu dziennego niż Sandimmun. Cyklosporyna ulega dystrybucji głównie do tkanek poza krwią. We krwi, 33-47% znajduje się w osoczu, 4-9% w limfocytach, 5-12% w granulocytach i 41-58% w krwinkach czerwonych. W osoczu ok. 90% cyklosporyny jest związane z białkami, głównie z lipoproteinami. Cyklosporyna jest w znacznym stopniu metabolizowana do ok. 15 metabolitów. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie za pośrednictwem CYP3A4, a główne szlaki metaboliczne to mono- i dihydroksylacja oraz N-demetylacja w różnych miejscach cząsteczki. Eliminacja następuje głównie z żółcią, a jedynie 6% dawki podanej doustnie wydalane jest w moczu; tylko 0,1% wydalana jest w moczu w postaci niezmienionej. T_0,5 w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 6,3 h u zdrowych ochotników do 20,4 h u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. T_0,5 u pacjentów po transplantacji nerki wyniósł ok. 11 h, mieszcząc się w przedziale 4-25 h. Mniej niż 1% podanej dawki jest usuwane za pomocą dializy.

Przeszczepianie. Przeszczepianie narządów miąższowych. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych. Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Wskazania pozatransplantacyjne. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka. Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało nieakceptowalne działania niepożądane. Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behcet`a z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych. Zespół nerczycowy. Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszków nerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych. Lek może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów. Reumatoidalne zapalenie stawów. Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Łuszczyca. Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane. Atopowe zapalenie skóry. Ciężkie atopowe zapalenie skóry u pacjentów, u których konieczne jest leczenie ogólne.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Leczenie skojarzone z preparatami zawierającymi ziele dziurawca. Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren, których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.

Leki nie należy stosować w ciąży, chyba że możliwe korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. U kobiet w ciąży należy również wziąć pod uwagę zawartość etanolu w preparacie. Nie przeprowadzono odpowiednich lub dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży stosujących cyklosporynę. Istnieje umiarkowana ilość danych dotyczących stosowania cyklosporyny u pacjentek w ciąży w okresie po wprowadzeniu cyklosporyny do obrotu, obejmujących rejestry transplantacji i opublikowane piśmiennictwo, przy czym większość przypadków dotyczy biorców przeszczepów. U kobiet w ciąży po przeszczepieniu narządów, otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym cyklosporynę lub inne leki w połączeniu z cyklosporyną istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37 tygodni). Badania nad rozwojem zarodka i płodu prowadzone na szczurach i królikach, którym podawano cyklosporynę wykazały toksyczny wpływ na zarodek i płód po zastosowaniu dawek z poziomu poniżej maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD) obliczanej w oparciu o powierzchnię ciała (BSA). Opublikowane dane pochodzące z krajowego rejestru ciąż u pacjentek po transplantacji (NTPR) opisują wyniki ciąż u kobiet leczonych cyklosporyną i będących biorcami nerki (482), wątroby (97) i serca (43). Dane wskazują na pomyślne zakończenie ciąży z odsetkiem żywych urodzeń wynoszącym 76%, 76,9% i 64% odpowiednio u pacjentek, którym przeszczepiono nerkę, wątrobę i serce. Poród przedwczesny (<37 tyg.) zgłoszono odpowiednio u 52%, 35% i 35% pacjentek będących biorcami przeszczepu nerki, wątroby i serca. Zgłoszono, że odsetek poronień i poważnych wad wrodzonych był porównywalny z analogicznymi odsetkami obserwowanymi w populacji ogólnej. Nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu cyklosporyny na nadciśnienie u matki, stan przedrzucawkowy, zakażenia lub cukrzycę biorąc pod uwagę ograniczenia właściwe dla rejestrów i zgłoszeń dotyczących bezpieczeństwa w okresie po wprowadzeniu cyklosporyny do obrotu. Dostępna jest ograniczona liczba obserwacji dotyczących dzieci narażonych na działanie cyklosporyny in utero, przy czym obserwacje te obejmują czas do osiągnięcia wieku ok. 7 lat. Czynność nerek i ciśnienie krwi u tych dzieci były prawidłowe. Cyklosporyna przenika do mleka ludzkiego. Matki otrzymujące leczenie cyklosporyną nie powinny karmić piersią, z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych leku u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia i korzyści z leczenia dla matki. Na podstawie ograniczonych danych stwierdzono, że stosunek stężenia cyklosporyny w mleku do jej stężenia we krwi matki mieścił się w zakresie od 0,17 do 1,4. Biorąc pod uwagę spożycie mleka przez niemowlę, największa szacunkowa dawka cyklosporyny spożyta przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosiła ok. 2% dawki podanej matce dostosowanej do masy ciała. U kobiet karmiących piersią należy również wziąć pod uwagę zawartość etanolu w preparacie. Dane dotyczące wpływu leku na płodność ludzi są ograniczone. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samców i samic szczura, którym podano dawki do 5 mg/kg mc. na dobę (wartość mniejsza niż MRHD w oparciu o BSA).

Doustnie. Podane zakresy dawek dla podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Dobowe dawki leku należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by lek był przyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Lek może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie. Przeszczepianie narządów miąższowych. Leczenie preparatem należy rozpocząć w ciągu 12 h przed transplantacją, dawką 10-15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana przez 1-2 tyg. po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej ok. 2-6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli preparat jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema lekami), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3-6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku. Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu cyklosporyny w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3-5 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tyg. bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące preparatem w dawce ok. 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 mies. (i najlepiej przez 6 mies.), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia leku w rok po transplantacji. Jeżeli preparat jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5-15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Stosowanie większych dawek lub dożylne podanie leku może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie. U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10-12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki preparatu. Wskazania pozatransplantacyjne. Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać eGFR obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru. Konieczna jest częsta kontrola czynności nerek. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę leku o 25-50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki leku. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu 1 miesiąca, leczenie preparatem należy przerwać. Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi. Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości. Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania. We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np. w sytuacji, gdy cyklosporyna jest stosowana jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń czynności nerek). Całkowita dawka dobowa nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym. W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę leku. U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (patrz niżej) nie nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie preparatem należy przerwać. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka. Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustnie w 2 dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy ostrości widzenia. W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć na pewien czas do 7 mg/kg mc. na dobę. Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej można dodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2-0,6 mg/kg mc. prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli leczenie samą cyklosporyną nie jest wystarczające. Po 3 mies. dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc. na dobę. Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony naczyniowej oka. Zespół nerczycowy. Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych. Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe: dorośli: 5 mg/kg mc. dzieci: 6 mg/kg mc. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę. Jeżeli działanie preparatu stosowanego w monoterapii nie jest zadowalające, zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na steroidy. Czas do uzyskania poprawy waha się od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie cyklosporyny. Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu) i bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. Reumatoidalne zapalenie stawów. Przez pierwsze 6 tyg. leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać do granic indywidualnej tolerancji, ale nie powyżej 5 mg/kg mc. na dobę. W celu osiągnięcia pełnej skuteczności może być potrzebne stosowanie leku przez okres do 12 tyg. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkę skuteczną, zgodnie z tolerancją. Lek można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub) NLPZ. Lek można również podawać w połączeniu z małą dawką tygodniową metotreksatu u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawka początkowa cyklosporyny wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc. na dobę podawana w 2 dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności od tolerancji leku. Łuszczyca. Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli stosując dawkę 5 mg/kg mc. na dobę nie można osiągnąć w ciągu 6 tyg. wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną. Początkowa dawka 5 mg/kg mc. na dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie leku, a w przypadku nawrotu choroby ponownie go zastosować w skutecznej poprzednio dawce. U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skuteczną dawkę leku. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę. Atopowe zapalenie skóry. Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi 2,5-5 mg/kg mc. na dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tyg. leczenia, można ją szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach, uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne po podaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc. na dobę. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie leku. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie cyklosporyną. Chociaż 8 tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania. Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny. Zmiana leczenia z jednego doustnego preparatu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji. Szczególne grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek. Wszystkie wskazania: ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne leku, zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek. Wskazania pozatransplantacyjne: pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego. U pacjentów z zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić ok. 2-3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych i zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji. Dzieci i młodzież. W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. rż. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg mc. niż te stosowane u osób dorosłych i były one tolerowane. Nie ma zaleceń do stosowania leku u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego. Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi). Doświadczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów jest ograniczone. U pacjentów z RZS przyjmujących cyklosporynę w postaci doustnej, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥50% powyżej wartości wyjściowych po 3-4 mies. leczenia. Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia. Sposób podania. Kaps. połykać w całości. Roztwór doustny należy rozcieńczyć, najlepiej w soku pomarańczowym lub jabłkowym. Można użyć także innych napojów bezalkoholowych, w zależności od indywidualnych upodobań. Bezpośrednio przed przyjęciem płynu należy go dobrze wymieszać. Do rozcieńczania nie należy stosować grejpfruta ani soku grejpfrutowego ze względu na jego możliwy wpływ na układ enzymów zależnych od cytochromu P450. Strzykawka nie może zetknąć się z rozcieńczalnikiem. Jeżeli trzeba ją oczyścić, nie należy jej przepłukiwać, ale wytrzeć od zewnątrz suchą chusteczką. Roztwór doustny jest dostępny z dwoma strzykawkami do odmierzania dawek. Strzykawka 1 ml jest stosowana do odmierzania dawek mniejszych niż 1 ml lub równych 1 ml (każda podziałka 0,05 ml odpowiada 5 mg cyklosporyny). Strzykawka 4 ml jest stosowana do odmierzania dawek większych niż 1 ml, do 4 ml (każda podziałka 0,1 ml odpowiada 10 mg cyklosporyny).

Nadzór medyczny. Lek może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, w tym regularne pełne badanie lekarskie, pomiar ciśnienia tętniczego krwi i kontrolę laboratoryjnych parametrów, na podstawie których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej. Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe. Cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (w tym cyklosporyny). Mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one zgonem. Ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni cyklosporyną, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA. Zakażenia. Cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), czy związanej z zakażeniem wirusem JC postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Takie zakażenia mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową immunosupresję. Toksyczne działanie na nerki. Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia może być zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki i początkowo są odwracalne, ustępując zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego względu konieczne jest częste kontrolowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi dla danego wskazania. Toksyczne działanie na wątrobę. Lek może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych. Zgłaszano toksyczne działanie na wątrobę i uszkodzenie wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony. Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność wątroby, a ich nieprawidłowe wartości mogą powodować konieczność zmniejszenia dawki. Monitorowanie stężenia cyklosporyny. Gdy lek jest stosowany u pacjentów po przeszczepieniu, ważnym parametrem bezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Do monitorowania stężenia cyklosporyny we krwi pełnej najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodę HPLC, za pomocą, której można również oznaczyć lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy postępować wg standardowych protokołów separacji surowicy/osocza (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne. Nadciśnienie tętnicze. W czasie leczenia cyklosporyną należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie. Należy preferować środki przeciwnadciśnieniowe, które nie mają wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina. Zwiększenie stężenia lipidów we krwi. Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów, ponieważ donoszono, że lek może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny. Hiperkaliemia. Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy również zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekami oszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, lekami z grupy inhibitorów ACE, lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II lub lekami zawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu). W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu. Hipomagnezemia. Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne, należy zastosować suplementację magnezu. Duże stężenie kwasu moczowego we krwi. W czasie leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować ostrożność. Żywe szczepionki atenuowane. Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych. Interakcje. Należy zachować ostrożność podając cyklosporynę jednocześnie z lekami mogącymi powodować znaczne zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu poprzez zahamowanie lub indukcję CYP3A4 i (lub) P-gp. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczenia cyklosporyną razem z substancjami czynnymi zwiększającymi stężenie cyklosporyny lub z substancjami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne. Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Konieczne może być kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i modyfikacja dawki cyklosporyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego P-gp oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami i należy unikać jednoczesnego podawania tych leków. Cyklosporyna zwiększa narażenie na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć oraz należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn, zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w następstwie rozpadu mięśni prążkowanych. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny AUC lerkanidypiny zwiększyło się 3-krotnie, a AUC cyklosporyny zwiększyło się o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Podawanie cyklosporyny po 3 h od podania lerkanidypiny nie spowodowało żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, ale AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 h. Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych. Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz wszelkimi nowotworami złośliwymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić początkową czynność nerek, wykonując co najmniej dwa oznaczenia eGFR. Czynność nerek należy oceniać często przez cały czas trwania leczenia, co pozwoli na dostosowanie dawek leku. Dodatkowe środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka. Lek należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z neurologicznym zespołem Behceta. Należy uważnie monitorować stan neurologiczny tych pacjentów. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka jest ograniczone. Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym. Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 g/kg mc. na dobę i muszą być bardzo starannie obserwowani. Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez lek. Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek, związanych z leczeniem preparatem, bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią o minimalnych zmianach, otrzymujących lek przez ponad rok. U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną), opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej). Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Po 6 mies. leczenia, czynność nerek należy oceniać co 4-8 tyg. w zależności od stabilności choroby, przyjmowanych równocześnie innych leków i współistniejących chorób. Oznaczanie stężenia kreatyniny powinno być częstsze w przypadku zwiększenia dawki leku lub jeżeli rozpoczęto równoczesne leczenie NLPZ albo zwiększono dawkowanie NLPZ. Przerwanie leczenia preparatem może być także konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania cyklosporyny. Należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku w połączeniu z metotreksatem z uwagi na synergiczne toksyczne działanie na nerki. Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy. Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania cyklosporyny. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci z łuszczycą jest ograniczone. Ze względu na ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych (szczególnie skóry), przed leczeniem cyklosporyną należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, lecz podejrzewanych, że są zmianami nowotworowymi lub stanami przedrakowymi. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry powinni być leczeni cyklosporyną tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy. U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych preparatem rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które reagowały na szybkie przerwanie leczenia. Pacjenci stosujący lek nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA). Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry. Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania leku. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci w atopowym zapaleniu skóry jest ograniczone. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek. Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być stale kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka. W przypadku obecności czynnego zakażenia wirusem opryszczki należy je wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia cyklosporyną. Jeżeli wystąpi ono w czasie leczenia, nie ma konieczności odstawienia leku, chyba że infekcja jest ciężka. Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania leku, ale powinny być kontrolowane za pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnego podawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Jeżeli nie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem cyklosporyny. Pacjenci stosujący lek nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA). Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych. Nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem leku, z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego. Nie można zalecać stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę. Preparat zawiera 12% obj. etanolu. Dawka 500 mg zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada prawie 13 ml piwa lub 5 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Preparat w postaci kapsułek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każde 10, 25, 50, 100 mg kapsułek, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy u siebie którekolwiek z
następujących ciężkich działań niepożądanych:
- Podobnie jak inne leki wpływające na układ immunologiczny, cyklosporyna może zmieniać
  zdolność organizmu do zwalczania infekcji oraz może powodować powstawanie guzów lub
  innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Objawami zakażenia może być gorączka lub
  ból gardła.
- Zmiany widzenia, utrata koordynacji, niezborność ruchowa, utrata pamięci, trudności w
  mówieniu lub rozumieniu tego, co mówią inni oraz osłabienie mięśni. Mogą to być objawy
  zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią.
- Zaburzenia mózgu z takimi objawami jak napady padaczkowe, splątanie, dezorientacja,
  zmniejszona reaktywność, zmiany osobowości, pobudzenie, bezsenność, zmiany widzenia,
  ślepota, śpiączka, porażenie części lub całego ciała, sztywność karku, utrata koordynacji z (lub
  bez) zaburzeniami mowy lub ruchów gałek ocznych.
- Obrzęk tylnej części oka. Może on być związany z nieostrym widzeniem. Może również
  wpływać na widzenie z powodu wzrostu ciśnienia w głowie (nadciśnienie śródczaszkowe
  niemające podłoża nowotworowego).
- Zaburzenia i uszkodzenie wątroby z zażółceniem skóry i oczu, nudnościami, utratą apetytu
  i ciemnym zabarwieniem moczu lub bez tych objawów.
- Zaburzenia nerek, które mogą znacznie ograniczyć ilość produkowanego moczu.
- Mała ilość krwinek czerwonych lub płytek krwi. Do objawów tych zaburzeń należy bladość
  skóry, uczucie zmęczenia, duszności, ciemne zabarwienie moczu (objaw rozpadu krwinek
  czerwonych), powstawanie siniaków lub krwawienia bez wyraźnej przyczyny, uczucie
  splątania, uczucie dezorientacji, zmniejszona czujność i problemy z nerkami.

Inne działania niepożądane to:

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów.
- Zaburzenia czynności nerek
- Wysokie ciśnienie krwi
- Ból głowy
- Niekontrolowane drżenie ciała
- Nadmierny wzrost włosów na skórze ciała i twarzy
- Duże stężenie lipidów we krwi
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów.
- Napady padaczkowe (drgawki)
- Zaburzenia czynności wątroby
- Duże stężenie cukru we krwi
- Zmęczenie
- Utrata apetytu
- Nudności, wymioty, dyskomfort/ ból brzucha, biegunka
- Nadmierny wzrost włosów
- Trądzik, uderzenia krwi do głowy
- Gorączka
- Mała liczba białych krwinek
- Drętwienie lub mrowienie
- Ból mięśni, skurcz mięśni
- Wrzód żołądka
- Przerost dziąseł pokrywających zęby
- Duże stężenie kwasu moczowego i potasu we krwi, małe stężenie magnezu we krwi
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Niezbyt często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów.
- Objawy zaburzeń mózgu, w tym nagłe napady padaczkowe, splątanie, bezsenność,
  dezorientacja, zaburzenia widzenia, brak świadomości, uczucie osłabienia kończyn, zaburzenia
  ruchowe
- Wysypka
- Obrzęki ogólne
- Zwiększenie masy ciała
- Mała liczba czerwonych krwinek, mała liczba płytek krwi, co może zwiększać ryzyko
  krwawienia
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Rzadko: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów.
- Zaburzenia nerwowe z drętwieniem lub mrowieniem palców rąk i nóg
- Zapalenie trzustki z silnym bólem w górnej części brzucha
- Osłabienie mięśni, utrata siły mięśniowej, bóle mięśni nóg lub dłoni lub innych mięśni ciała
- Zniszczenie krwinek czerwonych, obejmujące zaburzenia nerek z takimi objawami jak obrzęk
  twarzy, brzucha, dłoni i (lub) stóp, zmniejszenie ilości oddawanego moczu, trudności
  z oddychaniem, ból w klatce piersiowej, napady padaczkowe, brak świadomości
- Zmiany w cyklu menstruacyjnym, powiększenie piersi u mężczyzn
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Bardzo rzadko: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów.
- Obrzęk tylnej części oka, który może być związany ze zwiększeniem ciśnienia wewnątrz głowy
  i zaburzenia widzenia.
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
- Ciężkie zaburzenia wątroby z zażółceniem oczu lub skóry bądź bez, nudności, utrata apetytu,
  ciemne zabarwienie moczu, obrzęk twarzy, stóp, dłoni i (lub) całego ciała
- Krwawienia podskórne lub fioletowe plamy na skórze, nagłe krwawienie bez wyraźnej
  przyczyny
- Migrena lub silny ból głowy często z nudnościami lub wymiotami i wrażliwością na światło
- Ból nóg i stóp
Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Nie należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w porównaniu
z osobami dorosłymi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leku z preparatami zawierającymi ziele dziurawca; z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren, których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń. Spośród wielu leków, co do których donoszono, że wchodzą w interakcje z cyklosporyną, poniżej wymieniono te, z którymi interakcje są wystarczająco udokumentowane i uważane za istotne z klinicznego punktu widzenia. Różne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej, zwykle poprzez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny, zwłaszcza CYP3A4. Cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego, P-gp oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transporterów. U pacjentów leczonych ze wskazań transplantacyjnych należy często oznaczać stężenie cyklosporyny i w razie konieczności dostosować dawkowanie cyklosporyny, zwłaszcza w chwili wprowadzania lub odstawiania jednocześnie stosowanego leku. U pacjentów leczonych ze wskazań pozatransplantacyjnych związek pomiędzy stężeniem we krwi a rezultatem działania klinicznego nie został tak dobrze ustalony. W przypadku jednoczesnego stosowania leków, o których wiadomo, że zwiększają stężenie cyklosporyny częsta ocena czynności nerek i uważne monitorowanie pacjenta w kierunku działań niepożądanych związanych z leczeniem cyklosporyną może być bardziej odpowiednie niż pomiary stężenia cyklosporyny we krwi. Leki, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny. Należy spodziewać się, że wszystkie induktory CYP3A4 i (lub) P-gp będą zmniejszać stężenia cyklosporyny. Przykładami leków, które zmniejszają stężenie cyklosporyny są: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie, probukol, orlistat, ziele dziurawca, tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan. Preparatów zawierających ziele dziurawca nie wolno stosować jednocześnie z cyklosporyną z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i w rezultacie osłabione działanie leku. Ryfampicyna indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny. Może zajść konieczność 3 do 5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania. Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym i może zajść konieczność zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne. Leki, które powodują zwiększenie stężenia cyklosporyny. Wszystkie inhibitory CYP3A4 i (lub) P-gp mogą spowodować zwiększenie stężenia cyklosporyny. Przykładami są: nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon. Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna może 4 do 7-krotnie zwiększać AUC cyklosporyny powodując toksyczne działanie na nerki. Istnieją doniesienia, że klarytromycyna podwaja AUC cyklosporyny. Azytromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o ok. 20%. Przeciwgrzybicze leki azolowe: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad 2-krotnie zwiększać AUC cyklosporyny. Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi od 2 do 3 razy. Jednoczesne podawanie telaprewiru spowodowało ok. 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na cyklosporynę znormalizowanej względem dawki. Amiodaron znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie ze zwiększaniem stężenia kreatyniny w surowicy. Interakcja ta zachodzi przez dłuższy czas po odstawieniu amiodaronu, z uwagi na jego bardzo długi T_0,5 (ok. 50 dni). Zgłaszano, że danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o ok. 50%. Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%. Imatynib może zwiększać AUC i C_max cyklosporyny o ok. 20%. Występowały przypadki zwiększonego stężenia we krwi innego inhibitora kalcyneuryny podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. Interakcja ta może wystąpić ze względu na zahamowanie usuwania P-gp z przewodu pokarmowego, co prowadzi do zwiększenia biodostępności inhibitora kalcyneuryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny i kannabidiolu, ściśle obserwując pacjenta pod względem działań niepożądanych. U biorców przeszczepu należy kontrolować minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować dawkę cyklosporyny. U pacjentów bez przeszczepu należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi, a w razie konieczności - zmodyfikowanie dawki. Interakcje z żywnością. Jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny. Skojarzenia ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nefrotoksyczności. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami mającymi działanie nefrotoksyczne, takimi jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), pochodne kwasu fibrynowego (np. bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak, naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H₂ (np. cymetydyna, ranitydyna), metotreksat. Podczas jednoczesnego podawania leku mogącego wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerki należy prowadzić ścisłą kontrolę czynności nerek. Jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego leku lub rozważyć zastosowanie innego leczenia. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i (lub) P-gp. Wpływ terapii lekami przeciwwirusowymi DAA. Na farmakokinetykę cyklosporyny mogą wpływać zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z usuwaniem wirusa HCV. Konieczne jest ścisłe monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny, aby zapewnić ciągłą skuteczność. Wpływ cyklosporyny na inne leki. Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego P-gp i białek transportujących aniony organiczne (OATP). Jednoczesne podawanie leków będących substratami CYP3A4, P-gp i OATP z cyklosporyną może zwiększać osoczowe stężenie jednocześnie stosowanych leków, będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Poniżej wymieniono część przykładów. Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) i etopozydu. Jeśli którykolwiek z tych leków jest podawany jednocześnie z cyklosporyną konieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej pozwalającej na wczesne wykrycie toksycznego wpływu leków, a w konsekwencji zmniejszenie ich dawki lub ich odstawienie. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć i należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Zmiany w narażeniu na często stosowane statyny występujące pod wpływem cyklosporyny: atorwastatyna - 8-10-krotny wzrost AUC po zastosowaniu z cyklosporyną; symwastatyna - 8-10-krotny wzrost AUC; fluwastatyna 2-4-krotny wzrost AUC; lowastatyna - 5-8-krotny wzrost AUC; prawastatyna - 5-10-krotny wzrost AUC; rozuwastatyna - 5-10-krotny wzrost AUC; pitawastatyna - 4-6-krotny wzrost AUC. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lub u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi ich do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny AUC lerkanidypiny zwiększyło się 3-krotnie, a AUC cyklosporyny zwiększyło się o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Podawanie cyklosporyny po 3 h od podania lerkanidypiny nie spowodowało żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, ale AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 h. W następstwie jednoczesnego podawania cyklosporyny i aliskirenu, będącego substratem P-gp, C_max aliskirenu zwiększyło się ok. 2,5 razy, a AUC ok. 5-krotnie. Jednakże profil farmakokinetyki cyklosporyny nie został istotnie zmieniony. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i aliskirenu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp. Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny. Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększenie biodostępności diklofenaku. Możliwym następstwem może być odwracalne zaburzenie czynności nerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowane zmniejszeniem dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje się NLPZ o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy), to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności. W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z pełnymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Efekt ten zazwyczaj przemijał po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimus wywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków oszczędzających potas (np. moczopędnych oszczędzających potas, z grupy inhibitorów ACE, z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, tym samym powodując zwiększenie ryzyka hipoglikemii. Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom powoduje kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan i obserwowano 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i bozentanu nie jest zalecane. Podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom spowodowało ok. 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę było marginalne (ok. 10%). Znamienne zwiększenie ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron, daunorubicynę) obserwowano u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne leczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny. Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne i należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych. Interakcje powodujące zmniejszenie stężenia innych leków. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i mykofenolanu sodu lub mykofenolanu mofetylu pacjentom leczonym ze wskazań transplantacyjnych może zmniejszać średnią ekspozycję na kwas mykofenolowy o 20-50% w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Należy uwzględnić tę informację zwłaszcza w przypadku przerwania lub zakończenia leczenia cyklosporyną. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny (200 mg lub 600 mg) z pojedynczą dawką eltrombopagu (50 mg) zmniejszało AUC_inf eltrombopagu w osoczu o 18-24%, a C_max eltrombopagu w osoczu o 25-39%. W trakcie leczenia dopuszcza się dostosowanie dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi pacjenta. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz w tygodniu przez 2-3 tyg., gdy eltrombopag jest podawany jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu na podstawie tych wartości płytek krwi.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/