Sintrom 4 mg tabletki

1 tabl. zawiera 4 mg acenokumarolu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwzakrzepowy, pochodna kumaryny o działaniu antagonistycznym do witaminy K. Hamuje koagulację poprzez zmniejszenie aktywności reduktazy epoksydowej witaminy K i późniejsze zmniejszenie γ-karboksylacji tych cząsteczek kwasu glutaminowego, które są zlokalizowane w kilku miejscach, w pobliżu terminalnych części zarówno czynników krzepnięcia II (protrombiny), VII, IX i X czynnika, jak i białka C lub jego kofaktora białka S. γ-karboksylacja ma istotny wpływ na interakcję wyżej wymienionych czynników z jonami wapnia. Bez tej reakcji nie może się zacząć proces krzepnięcia krwi.  W zależności od wielkości początkowej dawki, acenokumarol powoduje przedłużenie czasu protrombinowego (PT/INR) w ciągu 36-72 h. Po odstawieniu leku PT/INR powraca do normy po kilku dniach. Acenokumarol, stanowiący mieszaninę racemiczną enancjomerów R(+) i S(-), jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym i co najmniej 60% podanej dawki przenika do krążenia ogólnego. Maksymalne stężenia we krwi są osiągane w ciągu 1-3 h po podaniu pojedynczej dawki 10 mg. Lek w 98,7% jest związany z białkami osocza, głównie z albuminami. Metabolizowany jest wielokierunkowo, głownie przez CYP2C9, a także z udziałem CYP1A2 i CYP2C19. Żaden z metabolitów nie ma udziału w działaniu przeciwzakrzepowym leku macierzystego. Odpowiedź na terapię acenokumarolem może być różna ze względu na zmienność genetyczną enzymu CYP2C9, obserwowaną u 14% populacji. T_0,5 acenokumarolu w osoczu wynosi 8-11 h. Tylko 0,12-0,18 % podanej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Kumulacyjne wydalanie w moczu acenokumarolu i jego metabolitów wynosi w ciągu tygodnia do 60% podanej dawki leku, a z kałem 29%.

Leczenie i zapobieganie chorobom zakrzepowo-zatorowym.

Nadwrażliwość na acenokumarol i podobne pochodne kumaryny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża. Pacjenci niekontrolowani i niezdolni do współpracy (np. niekontrolowani pacjenci w podeszłym wieku, alkoholicy i pacjenci z zaburzeniami psychicznymi). Lek przeciwwskazany jest także w przypadku, gdy ryzyko krwotoku jest większe od przewidywanej po jego zastosowaniu korzyści klinicznej, np.: skazy krwotoczne i dyskrazja; na krótko przed zabiegiem lub po zabiegu chirurgicznym OUN, a także operacji oczu i rozległych zabiegach chirurgicznych; choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego lub oddechowego, a także krwawienie mózgowe, ostre zapalenie osierdzia i wysięk osierdziowy, zapalenie wsierdzia wywołane przez czynniki zakaźne; ciężkie nadciśnienie tętnicze krwi, ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ciężkie zaburzenia czynności nerek; zwiększona aktywność fibrynolityczna, która zdarza się po zabiegach chirurgicznych płuc, gruczołu krokowego, macicy, itp.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym, w okresie leczenia acenokumarolem powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Pomimo, że acenokumarol przenika do mleka kobiet karmiących piersią, to ilości są małe i nie należy oczekiwać działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią. Jednakże w takim przypadku, niemowlę powinno otrzymywać profilaktycznie 1 mg witaminy K₁ tygodniowo. Decyzję o ewentualnym karmieniu piersią lekarz powinien podjąć po starannym rozważeniu korzyści i ryzyka. Kobiety karmiące piersią, powinny być kontrolowane, aby nie dopuścić do przekroczenia prawidłowych wartości PT/INR.

Doustnie. Wrażliwość na działanie leków przeciwzakrzepowych jest różna u poszczególnych pacjentów i może się także zmieniać w trakcie leczenia - konieczne jest regularne przeprowadzanie oznaczeń czasu protrombinowego PT/INR i w oparciu o ich wyniki ustalanie odpowiedniego dawkowania. W przypadkach, gdy nie jest to możliwe, nie należy stosować preparatu. Lek należy stosować raz na dobę. Dawka początkowa. Schemat dawkowania leku musi być ustalany indywidualnie. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia czas protrombinowy PT/INR mieści się w zakresie normy, to zazwyczaj zalecana dawka początkowa wynosi od 2-4 mg/dobę, bez przyjmowania dawki wysycającej. Leczenie można rozpocząć również od podania dawki wysycającej - zazwyczaj 6 mg/dobę w 1. dniu i 4 mg/dobę w 2. dniu podawania leku. Jeśli czas protrombinowy PT/INR, oznaczony przed rozpoczęciem leczenia, jest nieprawidłowy, leczenie należy wprowadzać ostrożnie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat), z chorobami wątroby lub ciężką niewydolnością serca i przekrwieniem wątroby oraz pacjenci niedożywieni mogą wymagać mniejszych dawek w czasie rozpoczynania terapii i leczenia podtrzymującego. Należy codziennie oznaczać czas protrombinowy PT/INR, zaczynając od 2. lub 3. dawki preparatu i do czasu ustabilizowania się parametrów układu krzepnięcia w optymalnym zakresie docelowym. Później odstępy czasu pomiędzy kolejnymi badaniami można wydłużać, zależnie od utrzymywania się parametrów PT/INR na stałym poziomie. Zaleca się, aby próbki krwi do badań laboratoryjnych były zawsze pobierane o tej samej porze dnia. Leczenie podtrzymujące. Wielkość dawki podtrzymującej jest różna u poszczególnych pacjentów i musi być ustalana indywidualnie na podstawie wyników regularnie przeprowadzanych badań PT/INR. Odpowiednie ustalenie indywidualnej dawki podtrzymującej jest możliwe do osiągnięcia tylko poprzez staranne monitorowanie wartości PT/INR, prowadzone w regularnych odstępach czasu - przynajmniej 1 raz w miesiącu, tak aby dawkowanie acenokumarolu pozostawało w zakresie terapeutycznym. W zależności od pacjenta, choroby, wskazania klinicznego, a także pożądanego działania przeciwzakrzepowego dawka podtrzymująca mieści się zazwyczaj w przedziale pomiędzy 1 mg a 8 mg na dobę. W zależności od obrazu klinicznego lub wskazania optymalne działanie przeciwzakrzepowe lub zakres docelowy współczynnika INR, do osiągnięcia którego się dąży, zwykle mieści się pomiędzy wartościami 2,0 a 3,5; jedynie indywidualne przypadki wymagają ustalenia INR na poziomie 4,5. Przerwanie leczenia. Zaprzestanie leczenia preparatem może się odbyć bez potrzeby stopniowego zmniejszania dawki. Stwierdzono jednak, że w krańcowo rzadkich przypadkach, u niektórych pacjentów obciążonych dużym ryzykiem (np. po zawale mięśnia sercowego), może wystąpić „nadkrzepliwość z odbicia”. U takich pacjentów przerwanie leczenia przeciwzakrzepowego powinno być przeprowadzone stopniowo. Pominięcie dawki. Działanie przeciwzakrzepowe preparatu utrzymuje się przez 24 h. W razie pominięcia dawki, lek powinien być przyjęty tego samego dnia tak szybko jak to możliwe. Nie należy podwajać kolejnej dawki w przypadku pominięcia dawki poprzedniego dnia. Pacjenta należy poinformować, aby w takim przypadku skonsultował się z lekarzem. Przejście z terapii heparyną na acenokumarol. W sytuacji klinicznej wymagającej szybkiego zmniejszenia krzepliwości krwi, należy podać heparynę, gdyż działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu występuje z opóźnieniem. Zamiana na acenokumarol może rozpocząć się jednocześnie z podawaniem heparyny bądź może zostać opóźniona, zależnie od sytuacji klinicznej. Dla utrzymania stałego działania przeciwzakrzepowego wskazane jest kontynuowanie terapii pełną dawką heparyny przez co najmniej 4 dni od rozpoczęcia przyjmowania preparatu oraz kontynuowanie terapii heparyną aż do chwili, gdy wskaźnik INR oznaczany w dwóch kolejnych dniach znajdzie się w przedziale wartości docelowych. W tym czasie konieczne jest szczególne monitorowanie parametrów krzepnięcia. Stosowanie podczas zabiegów stomatologicznych i operacji. Pacjenci przyjmujący preparat, poddani zabiegowi chirurgicznemu lub innym inwazyjnym zabiegom, wymagają szczególnego monitorowania parametrów krzepliwości krwi. W szczególnych warunkach, jeśli np. obszar zabiegu jest ograniczony i łatwo dostępny, co pozwala na stosowanie lokalnej hemostazy, mniejsze zabiegi chirurgiczne i stomatologiczne mogą być wykonywane bez konieczności przerywania terapii preparatem i bez nadmiernego ryzyka wystąpienia krwotoku. Decyzja o przerwaniu terapii, nawet na krótki okres, powinna być uważnie rozważona pod względem potencjalnych korzyści i ryzyka. Krótkotrwałe zastąpienie acenokumarolu innym lekiem przeciwzakrzepowym (np. heparyną) powinno być oparte na uważnej ocenie spodziewanego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwawienia. Szczególne grupy pacjentów. U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) i dzieci zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstszą kontrolę PT/INR. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z małym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z małym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Sposób podania. Dawkę dobową należy zawsze przyjmować o tej samej porze dnia. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Linia podziału w kształcie krzyża, umożliwia podział na cztery równe części.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z małym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ może u nich wystąpić zaburzenie syntezy czynników krzepnięcia lub mogą wystąpić zaburzenia czynności płytek krwi. Ze względu na możliwość kumulacji metabolitów w przypadku zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność u pacjentów z małym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. W przypadkach ciężkiej niewydolności serca, należy zastosować schemat bardzo ostrożnego dawkowania, ponieważ aktywacja lub γ-karboksylacja czynników krzepnięcia może być zmniejszona z powodu przekrwienia wątroby. Jednak w przypadku ustąpienia przekrwienia wątroby, może być konieczne zwiększenie dawkowania. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym (np. nieprawidłowe krwawienia po urazie) niedoborem białka C lub białka S. U dzieci i pacjentów w podeszłym wieku (³65 lat) zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstszą kontrolę PT/INR. Należy zapewnić ścisły nadzór medyczny w przypadkach, gdy współistniejące stany lub choroby mogą zmniejszyć wiązanie leku z białkami, np. w przypadku nadczynności tarczycy, nowotworów, chorób nerek, zakażeń i stanów zapalnych. Zaburzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym mogą zmieniać działanie przeciwzakrzepowe leku. Podczas leczenia przeciwzakrzepowego należy unikać podawania wstrzyknięć domięśniowych, gdyż mogą powodować powstawanie krwiaków. Wstrzyknięcia podskórne i dożylne nie powodują takich powikłań. Należy prowadzić szczególną kontrolę w przypadkach, gdy jest konieczne skrócenie czasu protrombinowego, z powodu przeprowadzania zabiegów diagnostycznych lub leczniczych (np. angiografii, nakłucia lędźwiowego, małego zabiegu chirurgicznego, ekstrakcji zęba, itp.). Kalcyfilaksja jest rzadkim zespołem zwapnienia naczyń krwionośnych z martwicą skóry, związanym z wysoką śmiertelnością. Stan ten jest głównie obserwowany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie lub u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak niedobór białka C lub S, hiperfosfatemia, hiperkalcemia lub hipoalbuminemia. Rzadkie przypadki kalcyfilaksji zgłaszano u pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K, także u pacjentów, u których nie stwierdzono choroby nerek. Jeśli rozpozna się kalcyfilaksję, należy rozpocząć odpowiednie leczenie, a także rozważyć odstawienie leku. Lek może powodować poważne krwawienie (w tym wstrząs krwotoczny i hipowolemiczny) lub krwawienie ze skutkiem śmiertelnym. Czynnikami ryzyka krwawienia są : wysoka intensywność leczenia przeciwzakrzepowego (INR> 4,0), wiek ≥ 65 lat, zmienne wartości INR, krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie, nadciśnienie tętnicze, choroba mózgowo-naczyniowa, ciężka choroba serca, niedokrwistość, nowotwór złośliwy, uraz, niewydolność nerek, terapia skojarzona i długotrwała terapia acenokumarolem. U wszystkich leczonych pacjentów należy regularnie monitorować wartości INR. Lek zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie:

Często (mniej niż 1 przypadek na 10 osób): krwawienie (objawy mogą obejmować: niewyjaśnione
krwawienia z nosa lub krwawienie z dziąseł w czasie mycia zębów; niewyjaśnionego pochodzenia
siniaki; niecodzienne, obfite krwawienie lub sączenie po skaleczeniu lub z rany; niezwykle obfite lub
nieoczekiwane krwawienie miesięczne; krew w moczu; krwiste lub czarne, smoliste stolce; kaszel z
odpluwaniem krwistej plwociny lub krwiste wymioty; nagły, ciężki lub nieprzerwany ból głowy. W
przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów krwawienia, może to oznaczać, że
pacjent otrzymał więcej leku niż było mu potrzebne.

Rzadko (mniej niż 1 przypadek na 1 000 osób): Reakcje alergiczne w postaci wysypki lub świądu.

Bardzo rzadko (mniej niż 1 przypadek na 10 000 osób): Podbiegnięcia krwawe w skórze z tworzeniem
pęcherzy, z bliznami lub bez blizn, zazwyczaj zlokalizowane na policzkach, pośladkach, brzuchu,
piersiach i czasami na palcach nóg; podbiegnięcia krwawe lub krwiaki podskórne (objaw wskazujący na
możliwość istnienia zapalenia naczyń); żółtaczka (objawy możliwego uszkodzenia wątroby).

Jeśli wystąpią jakiekolwiek wyżej wymienione objawy niepożądane, należy natychmiast poinformować
lekarza.

Inne działania niepożądane:
Rzadko (mniej niż 1 przypadek na 1 000 osób): łysienie, zmniejszenie apetytu, wymioty, nudności.
W przypadku wystąpienia wyżej wymienionych objawów, należy poinformować lekarza.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Bolesna wysypka
skórna. Sintrom może powodować ciężkie zaburzenia dotyczące skóry, w tym tak zwaną kalcyfilaksję, co
może na początku objawiać się bolesną wysypką skórną, ale może prowadzić do innych poważnych
powikłań. To działanie niepożądane występuje częściej u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.
Mniejsza niż zwykle liczba krwinek czerwonych lub obniżone stężenie hemoglobiny (niedokrwistość).

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Mechanizm interakcji acenokumarolu z innymi lekami może polegać na zaburzeniach wchłaniania, hamowaniu lub indukowaniu metabolizującego układu enzymów (głównie CYP2C9) i zmniejszonej dostępności witaminy K. Niektóre leki mogą działać synergistycznie w kilku różnych mechanizmach. Każdy rodzaj leczenia może być związany z ryzykiem wystąpienia interakcji, chociaż nie wszystkie interakcje będą istotne. Dlatego w przypadkach przyjmowania acenokumarolu z jakimkolwiek innym lekiem lub odstawienia leku w trakcie leczenia acenokumarolem ważny jest staranny nadzór - w tym częste badania laboratoryjne krzepnięcia krwi (np. 2 razy w tyg.). Leki niezalecane do jednoczesnego stosowania. Leki zmieniające hemostazę i mogące nasilać działanie przeciwzakrzepowe preparatu, zwiększając ryzyko wystąpienia krwotoku: fenylobutazon lub inne pochodne pirazolonu (sulfinpirazon), heparyna (z wyjątkiem sytuacji wymagających natychmiastowego zastosowania leku przeciwzakrzepowego); antybiotyki (np. klindamycyna), leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak kwas acetylosalicylowy i jego pochodne, kwas p-aminosalicylowy, klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel, tykagrelor, NLPZ (także inhibitory COX-2, np. celekoksyb). W razie stosowania acenokumarolu w skojarzeniu z tymi lekami, należy częściej wykonywać badania układu krzepnięcia krwi. Dane dotyczące możliwych interakcji leków z glukozaminą są ograniczone, ale odnotowano zwiększanie się wartości parametru INR podczas stosowania jej z doustnymi antagonistami witaminy K. Z tego względu pacjentów leczonych doustnymi antagonistami witaminy K należy ściśle kontrolować podczas rozpoczynania oraz kończenia leczenia glukozaminą. Leki wymagające rozważenia. Leki mogące zwiększyć działanie przeciwzakrzepowe preparatu: allopurynol, androgeny, aktywatory plazminogenu (np. urokinaza, streptokinaza i alteplaza), cymetydyna, disulfiram, fibraty (np. kwas fenofibrowy), glukagon, hormony tarczycy (w tym dekstrotyroksyna), inhibitory enzymu CYP2C9 (np. kwas walproinowy), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol), inhibitory trombiny (np. argatroban), kortykosteroidy (np. metyloprednizolon, prednizon), kwas etakrynowy, leki antyarytmiczne (np. amiodaron, chinidyna), -leki prokinetyczne (np. cyzapryd), -leki przeciwbakteryjne(np. amoksycyklina, cefalosporyny IIi III generacji, chloramfenikol, erytomycyna, fluorochinolony, neomycyna, tetracykliny), -leki zobojętniające kwas solny w żołądku (np. wodorotlenek magnezu), paracetamol, pochodne imidazolu (np.metronidazol, a nawet miejscowo stosowanymikonazol), pochodne sulfonylomocznika (takie jak tolbutamid i chlorpropamid), SSRI-inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny(np. cytalopram, fluoksetyna, sertralina), statyny (np. fluwastatyna, atorwastatyna, symwastatyna), steroidy anaboliczne, sulfonamidy w tym z ko-trimoksazolem (sulfametoksazol i trimetoprym), tamoksyfen, tramadol, wiloksazyna, witamina E. Leki mogące zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe preparatu: aminoglutetymid,  barbiturany(fenobarbital), doustne środkiantykoncepcyjne,  gryzeofulwina, inhibitory proteazy HIV (rytonawir, nelfinawir), karbamazepina, kolestyramina, leki przeciwnowotworowe (azatiopryna, 6-merkaptopuryna), preparaty roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)-ten rodzaj interakcji obserwowano z warfaryną i fenprocumonem i może nie zachodzić w przypadku acenokumarolu, ryfampicyna. Substancje indukujące enzymy CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 mogą zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu, ponieważ nie można przewidzieć nasilenia ani wczesnych objawów interakcji pacjenci przyjmujący preparat, zwłaszcza z zaburzeniami czynności wątroby, powinni ograniczyć spożycie alkoholu. Jedzenie bogate w witaminę K może osłabiać działanie acenokumarolu. W czasie równoczesnego leczenia pochodnymi hydantoiny (jak fenytoina), może wystąpić zwiększenie stężenia hydantoiny w surowicy. Acenokumarol może zwiększać hipoglikemizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/