Sorafenib Stada 200 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 200 mg lub 400 mg sorafenibu (w postaci tozylanu).

Inhibitor wielokinazowy, wykazujący działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne. Hamuje wzrost szerokiego spektrum różnych ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi. Po podaniu sorafenibu w postaci tabletek średnia względna biodostępność wynosi 38-49% w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Całkowita biodostępność nie jest znana. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga C_max w osoczu po ok. 3 h. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30% mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo. Wiązanie sorafenibu z białkami ludzkiego osocza in vitro wynosi 99,5%. Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni prowadziło do 2,5 do 7-krotnej kumulacji w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne sorafenibu w osoczu uzyskuje się w ciągu 7 dni. Stężenie stacjonarne sorafenibu podawanego w dawce 400 mg 2 razy na dobę oceniano u pacjentów z DTC, RCC i HCC. Największe średnie stężenie obserwowano u pacjentów z DTC (ok. 2-krotności stężenia obserwowanego u pacjentów z RCC i HCC), pomimo dużej zmienności pośród wszystkich rodzajów nowotworów. Przyczyna zwiększonego stężenia leku u pacjentów z DTC jest nieznana. T_0,5 w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 25-48 h. Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i ulega przemianom oksydacyjnym zależnym od CYP3A4 oraz glukuronidacji w wyniku działania UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Jednoczesne podawanie neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54%. Sorafenib stanowi ok. 70-85% krążących analizowanych substancji w osoczu w stanie stacjonarnym. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do sorafenibu. Metabolit ten stanowi ok. 9-16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym. Po doustnym podaniu 100 mg sorafenibu w postaci roztworu odzyskano 96% tej dawki w ciągu 14 dni, przy czym 77% dawki było wydalone z kałem i 19% z moczem w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51% podanej dawki, wykryto w kale, lecz nie w moczu, co wskazuje, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym może odgrywać rolę w eliminacji sorafenibu.

Leczenie raka wątrobowokomórkowego. Leczenie chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii. Ponadto dawka 200 mg: leczenie pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, zróżnicowanym (brodawkowatym/pęcherzykowym/z komórek Hurthle`a) rakiem tarczycy, opornym na leczenie jodem radioaktywnym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu. U szczurów wykazano, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i należy przyjąć, że sorafenib doprowadza do uszkodzenia płodu. Nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt, kobiety nie mogą karmić piersią podczas leczenia sorafenibem. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet.

Doustnie. Leczenie preparatem powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dorośli: zalecana dawka wynosi 400 mg sorafenibu (2 tabl. po 200 mg lub 1 tabl. 400 mg) 2 razy na dobę (równoważna całkowitej dawce dobowej 800 mg). Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Dostosowanie dawkowania. Leczenie podejrzewanych działań niepożądanych leku może wymagać tymczasowego przerwania lub zmniejszenia dawki sorafenibu. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), dawkowanie leku należy zmniejszyć do 400 mg sorafenibu raz na dobę. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia zróżnicowanego raka tarczycy (DTC), dawkowanie leku należy zmniejszyć do 600 mg sorafenibu na dobę w dawkach podzielonych (2 tabl. po 200 mg i 1 tabl. 200 mg w odstępie 12 h). Jeśli niezbędna jest dodatkowa redukcja, dawkę można zmniejszyć do 400 mg sorafenibu na dobę w dawkach podzielonych (2 tabl. po 200 mg w odstępie12 h), a jeśli konieczna będzie dalsza redukcja, dawkę można zmniejszyć do 1 tabl. 200 mg raz na dobę. Po wystąpieniu poprawy działań niepożądanych innych niż hematologiczne możliwe jest zwiększenie dawki leku. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) oraz u chorych z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u chorych wymagających dializowania. Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych organizmu i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (stopień A lub B wg Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Childa-Pugha). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Zaleca się, aby przyjmować sorafenib bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, tabletki sorafenibu należy przyjąć przynajmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

Toksyczność dermatologiczna. Bardzo często zgłaszano występowanie zespołu dłoniowo-podeszwowego (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypki (zwykle stopnia1 i 2 wg klasyfikacji CTC); z objawami występującymi zwykle w ciągu pierwszych 6 tyg. leczenia sorafenibem. W leczeniu objawów toksyczności skórnej można zastosować leki miejscowe, aby zmniejszyć objawy, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, a w ciężkich lub utrzymujących się zmianach całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu. Obserwowano częste występowanie nadciśnienia tętniczego; zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, które rozwijało się w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się kontroli po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować. W przypadku ciężkiego lub opornego na leczenie nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Podawanie sorafenibu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu. W trakcie leczenia sorafenibem obserwowano przypadki występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału; u pacjentów, u których wystąpiły takie zdarzenia należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu. Wykazano, że sorafenib wydłuża odcinek QT/QTc, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka arytmii komorowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zaobserwowano występowanie lub u których możliwe jest rozwinięcie się wydłużenia odcinka QTc, np. pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, pacjenci leczeni dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odcinka QT, oraz u których występują takie zaburzenia jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. Podczas stosowania sorafenibu u takich pacjentów, w trakcie leczenia, należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń). W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, stosowanie sorafenibu należy przerwać. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, jego ekspozycja może się zwiększyć u tych pacjentów. U niektórych chorych leczonych sorafenibem, którzy przyjmowali jednocześnie warfarynę, opisywano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości INR. Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy obserwować w kierunku zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia. U chorych poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Ograniczone doświadczenie kliniczne służące określeniu czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu chorym po rozległym zabiegu chirurgicznym sprawia, że decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem po rozległym zabiegu chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany. Podczas przyjmowania leku, notowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia. Zaobserwowano przypadki niewydolności nerek; należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek (szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku). Interakcje lekowe. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem. Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu. Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu. U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. W 2 randomizowanych badaniach z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym leczonych sorafenibem oraz paklitakselem z karboplatyną, HR dla przeżycia całkowitego wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2.74) a z gemcytabiną z cisplatyną wynosił 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Żadna z przyczyn zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Zróżnicowany rak tarczycy (DTC). Przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest, aby lekarze dokładnie ocenili rokowanie każdego pacjenta uwzględniając maksymalny rozmiar guza, objawy związane z chorobą i tempo progresji. Leczenie podejrzewanych działań niepożądanych leku może wymagać tymczasowego przerwania lub zmniejszenia dawki sorafenibu. W badaniu 5 u 37% pacjentów przerwano leczenie, a u 35% zmniejszono dawkę sorafenibu już w cyklu 1 leczenia. Zmniejszenie dawki leku było tylko częściowo skuteczne w łagodzeniu działań niepożądanych. Z tego powodu zalecana jest ponowna ocena korzyści i ryzyka z uwzględnieniem aktywności przeciwnowotworowej i tolerancji leku. Ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia, przed podaniem sorafenibu pacjentom z DTC należy zastosować leczenie miejscowe w przypadku nacieków w tchawicy, oskrzelach i przełyku. Podczas stosowania sorafenibu u pacjentów z DTC zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia wapnia we krwi. W badaniach klinicznych hipokalcemia występowała częściej i miała większe nasilenie u pacjentów z DTC, zwłaszcza z niedoczynnością przytarczyc w wywiadzie, w porównaniu z pacjentami z rakiem nerkowokomórkowym lub wątrobowokomórkowym. Hipokalcemia w 3 i 4 stopniu nasilenia występowała u 6,8% i 3,4% pacjentów z DTC leczonych sorafenibem. W przypadku ciężkiej hipokalcemii powinna ona zostać wyrównana w celu zapobiegania powikłaniom, takim jak wydłużenie odcinka QT lub torsade de pointes. W badaniu 5 obserwowano zwiększenie stężenia TSH powyżej 0,5 mU/l u pacjentów leczonych sorafenibem. Podczas stosowania sorafenibu u pacjentów z DTC zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia TSH. Pacjenci z grupy dużego ryzyka, wg MSKCC nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że zasadniczo nie zawiera sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią. Lek ten może również wpływać na wyniki niektórych badań krwi.

Bardzo częste:
Mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób
- biegunka
- nudności (mdłości)
- uczucie osłabienia lub zmęczenia (zmęczenie)
- ból (w tym ból w jamie ustnej, ból brzucha, głowy, kości, bóle nowotworowe)
- wypadanie włosów (łysienie)
- zaczerwienienie lub bolesność dłoni lub stóp (zespół ręka-stopa)
- świąd lub wysypka
- wymioty
- krwawienie (w tym krwawienia do mózgu, ze ściany jelita, z dróg oddechowych;
  krwotok)
- podwyższone ciśnienie tętnicze lub okresowe wzrosty ciśnienia tętniczego
  (nadciśnienie tętnicze)
- zakażenia
- utrata apetytu (jadłowstręt)
- zaparcia
- ból stawów (artralgia)
- gorączka
- utrata masy ciała
- sucha skóra

Częste:
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób
- dolegliwości grypopodobne
- niestrawność (dyspepsja)
- trudności w połykaniu (dysfagia)
- zapalenie lub suchość w jamie ustnej, ból języka (zapalenie jamy ustnej i zapalenie
  błon śluzowych)
- niskie stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia)
- niskie stężenie potasu we krwi (hipokaliemia)
- niskie stężenie cukru we krwi (hipoglikemia)
- ból mięśni (mialgia)
- zaburzenia czucia w palcach rąk i stóp, także mrowienie lub drętwienie (obwodowa
  neuropatia czuciowa)
- depresja
- zaburzenia erekcji (impotencja)
- zmiana głosu (dysfonia)
- trądzik
- cechy zapalenia skóry, skóra sucha i łuszcząca się (zapalenie skóry, łuszczenie skóry)
- niewydolność serca
- atak serca (zawał serca) lub ból w klatce piersiowej
- szumy uszne (dzwonienie w uchu)
- niewydolność nerek
- nieprawidłowo wysokie stężenie białka w moczu (białkomocz)
- ogólne osłabienie lub utrata siły (astenia)
- obniżenie liczby białych krwinek (leukopenia i neutropenia)
- obniżenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość)
- mała liczba płytek krwi (małopłytkowość)
- zapalenie mieszków włosowych (folliculitis)
- zmniejszona aktywność tarczycy (niedoczynność tarczycy)
- niskie stężenie sodu we krwi (hiponatremia)
- zaburzenia smaku
- nagłe zaczerwienienie twarzy i często innych obszarów skóry
- wodnisty katar (wodnisty nieżyt nosa)
- zgaga (choroba refluksowa przełyku)
- nowotwory skóry (rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskonabłonkowy skóry)
- pogrubienie zewnętrznej warstwy skóry (nadmierne rogowacenie skóry)
- nagłe, mimowolne skurcze mięśni (skurcze mięśni)

Niezbyt częste:
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób
- zapalenie błony śluzowej żołądka
- ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki, zapaleniem pęcherzyka żółciowego i
  (lub) dróg żółciowych
- zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka) spowodowane wysokimi stężeniami barwników
  żółciowych (hiperbilirubinemią)
- odczyny uczuleniowe (w tym reakcje ze strony skóry i katar sienny)
- odwodnienie
- powiększenie piersi (ginekomastia)
- trudności w oddychaniu (choroba płuc)
- wyprysk (egzema)
- zwiększona aktywność tarczycy (nadczynność tarczycy)
- liczne różnorodne wykwity skórne (rumień wielopostaciowy)
- nieprawidłowo wysokie ciśnienie krwi
- przebicie ściany jelita (perforacja przewodu pokarmowego)
- odwracalny obrzęk tylnej części mózgu, który może się wiązać z bólem głowy,
  zaburzeniami świadomości, drgawkami oraz zaburzeniami widzenia, w tym z utratą
  wzroku (odwracalna tylna leukoencefalopatia)
- nagła, ciężka reakcja uczuleniowa (reakcja anafilaktyczna)

Rzadkie:
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób
- reakcja uczuleniowa z obrzękiem skóry (np. twarzy, języka), która może powodować
  trudności w oddychaniu lub połykaniu (obrzęk naczynioruchowy)
- zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT)
- zapalenie wątroby, które może wywołać nudności, wymioty, ból brzucha i żółtaczkę
  (polekowe zapalenie wątroby wywołane lekiem)
- wysypka o typie oparzenia słonecznego, która może występować na skórze wcześniej
  poddanej radioterapii, jej nasilenie może być ciężkie (zjawisko nawrotu
  popromiennego zapalenia skóry)
- ciężkie reakcje skórne i (lub) ze strony błon śluzowych, w tym bolesne pęcherze i
  gorączka, w tym zaś rozległe odwarstwienie skóry (zespół Stevensa-Johnsona i
  toksyczna nekroliza naskórka)
- nieprawidłowy rozpad mięśni, który może prowadzić do problemów z nerkami
  (rabdomioliza)
- uszkodzenie nerek powodujące utratę dużych ilości białka (zespół nerczycowy)
- zapalenie naczyń skóry, co może spowodować wysypkę (leukocytoklastyczne
  zapalenie naczyń krwionośnych)

Częstość nieznana:
nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych
- zaburzenia czynności mózgu, z którymi mogą być związane, np. senność, zmiany w
  zachowaniu lub dezorientacja (encefalopatia)
- poszerzenie ściany naczynia krwionośnego i jej osłabienie lub rozdarcie ściany
  naczynia krwionośnego (tętniaki i rozwarstwienie tętnicy)
- nudności, duszności, nieregularne bicie serca, kurcze mięśni, drgawki, zmętnienie
  moczu i zmęczenie [zespół rozpadu guza (TLS)] (patrz punkt 2).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 4921 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na
temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie jego AUC o 37%. Inne substancje indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) enzymów powodujących glukuronidację (np. Hypericum perforatum – ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu a tym samym zmniejszać jego stężenie. Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniego stężenia sorafenibu, wyrażonego wartością pola pod krzywą (AUC) po jednorazowym podaniu 50 mg sorafenibu. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne. Sorafenib z podobną siłą hamował CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 in vitro. Jednakże, w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg 2 razy na dobę wraz z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie wykazywało znaczącego klinicznie efektu hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg 2 razy na dobę może nie być inhibitorem ani CYP2B6, ani CYP2C8 in vivo. Jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem CYP2C9, nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko znaczącego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Jednak u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie sprawdzać wartość wskaźnika INR. Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami cytochromów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Sorafenib hamował glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9 in vitro. Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że indukowanie CYP1A2 i CYP3A4 przez sorafenib jest mało prawdopodobne. Sorafenib hamuje białko nośnikowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro. Po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń w osoczu. Sorafenib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Podawanie paklitakselu (225 mg/m^₂) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤400 mg 2 razy na dobę), z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (2 dni przed oraz w dniu podania paklitakselu/karboplatyny), nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu. Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m², raz na 3 tyg.) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg 2 razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian. Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (2 dni przed i w dniu podania paklitakselu z karboplatyną). Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel, z jednoczesnym podawaniem sorafenibu bez zastosowania przerwy w podawaniu tego leku, nie jest znane. Podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m² 2 razy na dobę, w dniach 1.-14. co 21 dni) oraz sorafenibu (200 lub 400 mg 2 razy na dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-FU. Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21%. Sorafenib stosowany jednocześnie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodował zwiększenie AUC SN-38 o 67-120% i AUC irynotekanu o 26-42%; znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione. Jednoczesne podanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m² pc. co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg 2 razy na dobę lub 400 mg 2 razy na dobę, codziennie od dnia 2. do 19. w 21-dniowym cyklu, z 3-dniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36-80% oraz zwiększenie C_max docetakselu o 16-32%; zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem. Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, używanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu, powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.

STADA PHARM Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
22-737-79-20
[email protected]
www.stadapoland.pl