Jednoczesne stosowanie awanafilu i organicznego azotanu lub donorów tlenku azotu (np. azotynu amylu) w dowolnej postaci jest przeciwwskazane, z uwagi na nasilenie działania hipotensyjnego. U pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 12 h przyjmowali awanafil, a podanie azotanu jest konieczne z uwagi na stan zagrażający życiu, azotany należy podawać wyłącznie w warunkach ścisłego nadzoru medycznego z odpowiednim monitorowaniem stanu hemodynamicznego pacjenta. Obserwowano nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu - jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym awanafilu) i leków pobudzających cyklazę guanylową, takich jak riocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do objawowego niedociśnienia tętniczego. Awanafil, jako lek rozszerzający naczynia krwionośne, może obniżać ciśnienie krwi i stosowany w skojarzeniu z innym lekiem hipotensyjnym działa addycyjne, co może prowadzić do objawowej hipotensji. Jednoczesne stosowanie awanafilu i leków blokujących receptory α-adrenergiczne (m.in. doksazosyny, tamsulosyny), może prowadzić u niektórych pacjentów do objawowego obniżenia ciśnienia krwi z powodu addycyjnego działania rozszerzającego naczynia krwionośne. Należy wziąć to pod uwagę w wymienionych poniżej sytuacjach: przed rozpoczęciem podawania awanafilu stan pacjenta przyjmującego α-adrenolityk powinien być stabilny w wyniku jego przyjmowania (pacjenci, u których podczas stosowania α-adrenolityku w monoterapii występuje niestabilność hemodynamiczna są bardziej narażeni na wystąpienie objawowego obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania awanafilu); u pacjentów, których stan jest stabilny w wyniku przyjmowania α-adrenolityku, leczenie awanafilem należy rozpocząć od najmniejszej dawki wynoszącej 50 mg; u pacjentów, którzy już przyjmują optymalną dawkę awanafilu, terapię α-adrenolitykami należy rozpocząć od najmniejszej dawki (stopniowe zwiększanie dawki α-adrenolityków może spowodować dalsze obniżanie ciśnienia krwi u pacjentów przyjmujących awanafil); na bezpieczeństwo skojarzonego stosowania awanafilu i α-adrenolityków mogą wpływać inne czynniki, w tym zmniejszenie objętości płynu wewnątrznaczyniowego i inne leki o działaniu przeciwnadciśnieniowym. W badaniu oceniającym wpływ awanafilu na działanie hipotensyjne wybranych leków przeciwnadciśnieniowych (amlodypiny i enalaprylu), wykazano istotną statystycznie różnicę maksymalnego spadku rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej na wznak w stosunku do wartości wyjściowych, tylko w przypadku enalaprylu i awanafilu; ciśnienie krwi wróciło do wartości wyjściowych po upływie 4 h od podania dawki awanafilu. Spożywanie alkoholu w skojarzeniu z awanafilem może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności awanafilu podawanego w skojarzeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w zaburzeniach erekcji - nie stosować łącznie. Silne inhibitory CYP3A4, np. itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, nefazodon, sakwinawir, nelfinawir, indinawir, atazanawir i telitromycyna istotnie zwiększają Cmax i ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) na awanafil oraz wydłużają T0,5 awanafilu - jednoczesne stosowanie z awanafilem jest przeciwwskazane. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, np. erytromycyna, amprenawir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir, werapamil także zwiększają Cmax i AUC awanafilu oraz wydłużają jego T0,5 awanafilu - maksymalna zalecana dawka awanafilu w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 wynosi 100 mg, podawana nie częściej niż raz na 48 h. Sok grejpfrutowy prawdopodobnie także zwiększa ekspozycję na awanafil - nie należy spożywać soku grejpfrutowego w ciągu 24 h przed przyjęciem awanafilu. Amlodypina (5 mg na dobę) zwiększa Cmax i AUC awanafilu po jednorazowym podaniu awanafilu w dawce 200 mg, odpowiednio o 28% i 60%; te zmiany ekspozycji nie zostały uznane za istotne klinicznie. Pojedyncza dawka awanafilu nie zmienia stężenia amlodypiny w osoczu. Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji awanafilu z rywaroksabanem i apiksabanem (substraty CYP3A4), jednak nie przewiduje się wystąpienia interakcji. Induktory CYP3A4, takie jak: bosentan, karbamazepina, efawirenz, fenobarbital i ryfampina mogą zmniejszać skuteczność awanafilu - nie zaleca się jednoczesnego stosowania z awanafilem. Nie przewiduje się istotnego wpływu awanafilu na inne leki metabolizowane przez izoenzymy: CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Badania kliniczne z zastosowaniem omeprazolu, rozyglitazonu i dezypraminy nie wykazały znaczących klinicznie interakcji z CYP 2C19, 2C8/9 oraz 2D6. Możliwość indukcji aktywności CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 przez awanafil oceniano in vitro w ludzkich hepatocytach i nie wykazano żadnych potencjalnych interakcji w przypadku zastosowania stężeń znaczących klinicznie. Wyniki badań in vitro wykazały niewielką możliwość zachowania się awanafilu jak substratu P-gp i inhibitora P-gp w obecności digoksyny jako substratu, w stężeniach mniejszych niż wyliczone stężenie leku w jelitach - nie wiadomo, czy awanafil może zakłócać transport innych leków zachodzący z udziałem P-gp. Na podstawie wyników badań in vitro, awanafil w stężeniach istotnych klinicznie może być inhibitorem BCRP. W klinicznie istotnych stężeniach awanafil nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i BSEP. Wpływ awanafilu na inne transportery jest nieznany.