Sprycel 80 mg tabletki powlekane

1 tabl. zawiera odpowiednio 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg lub 140 mg dazatynibu. Lek zawiera laktozę.

Lek hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC oraz inne kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny oraz receptora PDGFβ. Badania przedkliniczne wskazują, że lek może przełamać oporność wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową. Po podaniu doustnym dazatynib szybko się wchłania i osiąga maksymalne stężenie po 0,5-3 h. Wiąże się z białkami osocza w 96%. Wydala się głównie z kałem, w przeważającej części w postaci metabolitów. T_0,5 wynosi 5-6 h.

Leczenie dorosłych pacjentów z: noworozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przewlekłej; przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie metasulfonianem imatynibu; ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Leczenie dzieci i młodzieży z: nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem; nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

Nadwrażliwość na składniki preparatu.

Leku nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. W przypadku stosowania w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ograniczone dane wskazują na wydzielanie dazatynibu z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia preparatem należy przerwać karmienie piersią. Płodność. W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów. Należy udzielić porad mężczyznom na temat możliwego wpływu na płodność i możliwości przechowywania nasienia.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dorośli. Faza przewlekła CML: dawka początkowa wynosi 100 mg raz na dobę. Faza akceleracji lub faza przełomu blastycznego CML i Ph+ ALL: dawka początkowa wynosi 140 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL). Dawkowanie ustala się w zależności od masy ciała: 10 do mniej niż 20 kg – 40 mg dazatynibu na dobę; 20 do mniej niż 30 kg – 60 mg na dobę; 30 do mniej niż 45 kg – 70 mg na dobę; co najmniej 45 kg – 100 mg na dobę. Dazatynib jest podawany raz na dobę w postaci tabletek powlekanych albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 mies. z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących mniej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 1 roku. Należy pamiętać, że tabl. powlekane i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Czas trwania leczenia. W badaniach klinicznych, leczenie u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi (w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej CCyR, większej odpowiedzi molekularnej MMR i MMr4.5) na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, preparat można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Następujące zwiększanie dawkowania zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie: 40 mg dawki początkowej można zwiększyć do 50 mg; odpowiednio 60 mg do 70 mg, 70 mg do 90 mg, 100 mg do 120 mg. Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów preparat podaje się w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na zahamowanie czynności szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki, kończono terapię oraz, w zależności od wskazań, przetaczano masę czerwonokrwinkową oraz płytki krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. Dorośli z CML w fazie przewlekłej (dawka początkowa 100 mg raz na dobę). W przypadku obniżenia się bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC) <0,5 x 10⁹/l i (lub) liczby płytek <50 x 10⁹/l, leczenie należy przerwać do czasu, gdy ANC wynosić będzie ≥1,0 x 10⁹/l oraz liczba płytek krwi ≥50 x 10⁹/l. Wówczas ponownie należy rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce. W przypadku obniżenia się liczby płytek krwi <25 x 10⁹/l i (lub) ANC <0,5 x 10⁹/l utrzymujących się >7 dni, należy przerwać leczenie do czasu powrotu ANC oraz liczby płytek do wartości opisanych powyżej i włączyć leczenie w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowozdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib. Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę). W przypadku obniżenia się ANC <0,5 x 10⁹/l i (lub) liczby płytek krwi <10 x 10⁹/l należy sprawdzić czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja) i jeśli nie jest, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC wynosić będzie ≥1,0 x 10⁹/l i liczba płytek ≥20 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. W przypadku nawrotu cytopenii należy sprawdzić czy cytopenia związana jest z białaczką i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę.  Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tyg., należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce. Przy pierwotnej dawce początkowej 40 mg zmniejszenie dawki o 1 poziom oznacza 20 mg; przy dawce początkowej 60 mg zmniejszenie dawki o 1 poziom oznacza 40 mg, o 2 poziomy 20 mg; przy dawce początkowej 70 mg zmniejszenie o 1 poziom to 60 mg, o 2 poziomy 50 mg; przy dawce początkowej 100 mg zmniejszenie o 1 poziom to 80 mg, o 2 poziomy 70 mg. U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej, należy przerwać stosowanie preparatu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie preparatem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie preparatem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia. Niehematologiczne działania niepożądane. Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli zdarzenie pojawia się kolejny raz zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkich niehematologicznych działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., należy przerwać leczenie do czasu ich ustąpienia. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów z zaawansowaną fazą CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, a następnie jeśli to konieczne do 50 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu gdy ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie. Po wyleczeniu pierwszego epizodu rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z preparatem. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki dazytynibu do: 40 mg na dobę dla pacjentów dawkę 140 mg na dobę; 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dawkę 100 mg lub 70 mg na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących preparat w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie dazytynibu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (należy zachować ostrożność). Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem leku u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podania. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości. Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Preparat należy podawać o tej samej porze rano lub wieczorem. Nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 mies. leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tyg. przez 12 tygodni, a następnie co 3 mies. lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie preparatów hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych. Dazatynib powoduje retencję płynów. U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładnie monitorować. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP). W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia należy stosować dazatynib z ostrożnością. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący preparaty przeciwarytmiczne lub inne leki, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby przerwać podawanie dazatynibu, a po powrocie do zdrowia - przed wznowieniem podawania leku, należy wykonać ocenę czynnościową. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych. Jeśli u pacjenta stosującego dazytynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), należy przerwać leczenie preparatem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia preparatem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. U pacjentów będących nosicielami HBV wystąpiły przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL (TKI). Część przypadków reaktywacji HBV spowodowała ostrą niewydolność wątroby lub piorunujące zapalenie wątroby, wymagające przeszczepienia wątroby lub prowadzące do zgonu pacjenta. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia TKI BCR-ABL należy przeprowadzić diagnostykę pacjentów w kierunku zakażenia wirusem HBV; należy skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w leczeniu chorób wątroby i HBV przed rozpoczęciem leczenia w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku HBV (w tym u pacjentów z czynną postacią choroby) oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność zakażenia wirusem HBV występującym w trakcie leczenia; należy ściśle monitorować pacjentów będących nosicielami HBV i wymagających leczenia TKI BCR-ABL, pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia HBV przez cały czas trwania terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych preparatów, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca (Hypericum perforatum) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina). Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H₂ (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie preparatu u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię. Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie preparatu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. Lek zawiera laktozę - nie należy go stosować u pacjentów z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami w postaci nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy (typu Lapp) lub z zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
- Wszystkie poniżej wymienione objawy mogą wskazywać na ciężkie działania niepożądane.
- gdy wystąpi ból w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, kaszel oraz omdlenie
- gdy wystąpi niespodziewane krwawienie lub siniaczenie bez wcześniejszego urazu
- gdy w wymiotach, stolcu lub moczu będzie obecna krew lub stolec będzie miał czarne
   zabarwienie
- gdy pojawią się objawy infekcji takie jak gorączka, silne dreszcze
- gdy pojawi się gorączka, ból jamy ustnej lub gardła, powstawanie pęcherzy lub złuszczanie się
  skóry i (lub) błon śluzowych
Należy niezwłocznie poinformować lekarza w przypadku wystąpienia objawów wymienionych
powyżej.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób)
- Zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze)
- Serce i płuca: duszność
- Zaburzenia trawienia: biegunka, zbieranie się na wymioty (nudności lub wymioty)
- Skóra, włosy, oczy, ogólnie: wysypka skórna, gorączka, puchnięcie twarzy, rąk i stóp, bóle
  głowy, uczucie zmęczenia lub osłabienia, krwawienie
- Ból: bóle mięśni, bóle brzuszne (brzucha)
- Badania laboratoryjne mogą wykazywać: małą liczbę płytek krwi, małą liczbę białych
  krwinek (neutropenia), niedokrwistość, obecność płynu wokół płuc

Częste działania niepożądane (mogą występować w zakresie do 1 na 10 osób)
- Zakażenia: zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki (w tym cytomegalowirusem - CMV),
  zakażenia górnych dróg oddechowych, ciężkie zakażenie krwi lub tkanek (w tym niezbyt częste
  przypadki zakończone zgonem)
- Serce oraz płuca: kołatanie serca, nieregularne bicie serca, zastoinowa niewydolność serca,
  osłabienie mięśnia sercowego, wysokie ciśnienie krwi, zwiększenie ciśnienia krwi w płuc,
  kaszel
- Zaburzenia trawienia: zaburzenia apetytu, zaburzenia smaku, wzdęty lub powiększony
  brzuch, zapalenie jelita grubego, zaparcia, zgaga, owrzodzenia jamy ustnej, zwiększenie masy
  ciała, zmniejszenie masy ciała, zapalenie żołądka
- Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: mrowienie, swędzenie skóry, suchość skóry, trądzik,
  zapalenie skóry, szumy w uszach trwające nieprzerwanie, wypadanie włosów, nadmierne
  pocenie się, zaburzenia widzenia (w tym zamglone i zaburzone widzenie), suchość w oku,
  siniak, depresja, bezsenność, nagłe zaczerwienienie, zawroty głowy, urazy (stłuczenia), brak
  łaknienia, senność, uogólnione obrzęki
- Ból: bóle stawów, osłabienie mięśni, bóle w klatce piersiowej, bóle rąk i stóp, dreszcze,
  sztywność mięśni i stawów, skurcz mięśni
- Badania mogą wykazywać: obecność płynu wokół serca, obecność płynu w płucach,
  zaburzenia rytmu serca, zmniejszoną ilość białych krwinek (neutropenia) z gorączką,
  krwawienie z przewodu pokarmowego, wysoki poziom kwasu moczowego we krwi

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować w zakresie do 1 na 100 osób)
- Serce oraz płuca: zawał serca (w tym zakończony zgonem), zapalenie wyściółki (włóknistego
  worka) wokół serca, nieregularne bicie serca, ból w klatce piersiowej z powodu braku dopływu
  krwi do serca (dławica piersiowa), niskie ciśnienie krwi, zwężenie dróg oddechowych, które
  może powodować trudności w oddychaniu, astma, zwiększenie ciśnienia krwi w tętnicach
  (naczynia krwionośne) płuc
- Zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, choroba wrzodowa, zapalenie przełyku, obrzęk
  brzucha (brzuch), rozdarcia skóry kanału odbytu, trudności w przełykaniu, zapalenie
  pęcherzyka żółciowego, niedrożność dróg żółciowych, refluks żołądkowo-przełykowy (stan,
  w którym kwas i inne składniki treści żołądka cofają się do gardła)
- Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: reakcje alergiczne, w tym tkliwość na ucisk, czerwone
  guzki na skórze (rumień guzowaty), lęk, dezorientacja, zmiany nastroju, niższy popęd płciowy,
  omdlenie, drżenie, zapalenie oka, które powoduje zaczerwienienie lub ból, choroba skóry
  charakteryzująca się tkliwością na ucisk, zaczerwienieniem, pojawieniem się wyraźnych plam
  rumieniowych na skórze z nagłym wystąpieniem gorączki i zwiększoną ilością białych krwinek
  (obojętnochłonna dermatoza), utrata słuchu, wrażliwość na światło, zaburzenie widzenia,
  zwiększone łzawienie oczu, zaburzenia koloru skóry, zapalenie tkanki tłuszczowej pod skórą,
  owrzodzenie skóry, powstawanie pęcherzy na skórze, zaburzenia w obrębie paznokci,
  zaburzenia w obrębie włosów, zaburzenia w obrębie dłoni i stóp, niewydolność nerek, częste
  oddawanie moczu, powiększenie piersi u mężczyzn, zaburzenia miesiączkowania, ogólne
  osłabienie i dyskomfort, zmniejszona czynność tarczycy, utrata równowagi podczas chodzenia,
  martwica kości (choroba polegająca na zmniejszonym przepływie krwi w kościach, utratę masy
  kostnej i śmierć kości), zapalenie stawów, opuchnięcie skóry gdziekolwiek na ciele
- Ból: zapalenie żył, które może powodować zaczerwienienie, bolesność i obrzęk, zapalenie
  ścięgna
- Mózg: utrata pamięci
- Badania mogą wykazywać: nieprawidłowe wyniki badań krwi i możliwe zaburzenia czynności
  nerek spowodowane przez resztki ginącego nowotworu (zespół rozpadu guza), niskie stężenie
  albuminy we krwi, niskie stężenie limfocytów (rodzaj białych krwinek) we krwi, wysokie
  stężenie cholesterolu we krwi, opuchnięte węzły chłonne, krwawienia do mózgu,
  nieprawidłowości czynności elektrycznej serca, powiększenie serca, zapalenie wątroby,
  obecność białka w moczu, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (enzymu obecnego
  głównie w sercu, mózgu i mięśniach szkieletowych), zwiększenie stężenia troponiny (enzym
  obecny głównie w sercu i mięśniach szkieletowych), zwiększenie stężenia
  gamma-glutamylotransferazy (enzym obecny głównie w wątrobie)

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować w zakresie do 1 na 1000 osób)
- Serce oraz płuca: powiększenie prawej komory serca, zapalenie mięśnia sercowego, zespół
  objawów wynikających z zablokowania dopływu krwi do mięśnia sercowego (ostry zespół
  wieńcowy), zatrzymanie akcji serca (zatrzymanie wypływu krwi z serca), choroba tętnic
  wieńcowych (serca), zapalenie tkanki pokrywającej serce i płuca, skrzepy krwi, skrzepy krwi
  w płucach
- Zaburzenia trawienia: utrata z przewodu pokarmowego niezbędnych składników odżywczych
  takich jak białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu (nieprawidłowe wytworzenie się kanału
  między odbytem a skórą wokół odbytu), zaburzenie czynności nerek, cukrzyca
- Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, które może
  spowodować całkowitą lub częściową utratę wzroku, niebiesko-fioletowe plamki na skórze,
  nieprawidłowo wysoka czynność tarczycy, zapalenie gruczołu tarczycy, bezład (stan związany z
  brakiem koordynacji mięśniowej), trudności w chodzeniu, poronienie, zapalenie naczyń
  krwionośnych skóry, zwłóknienie skóry
- Mózg: udar mózgu, przemijające wystąpienie zaburzeń neurologicznych spowodowanych
  brakiem przepływu krwi, porażenie nerwu twarzowego, otępienie
- Układ immunologiczny: ciężka reakcja alergiczna
- Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: opóźnienie zrastania się zaokrąglonych
  końców kości, które tworzą stawy (nasad); spowolnienie lub opóźnienie wzrostu

Inne obserwowane działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (nie mogą
być określone na podstawie dostępnych danych)
- Zapalenie płuc
- Krwawienie w żołądku lub jelitach, które może prowadzić do zgonu
- Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u
   pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości
- Reakcja z gorączką, pęcherze na skórze i owrzodzenie błon śluzowych
- Objawy choroby nerek w tym obrzęki i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, takie jak
   białko w moczu i małe stężenie białka we krwi.

W trakcie trwania leczenia lekarz prowadzący będzie sprawdzał, czy nie wystąpiły wymienione
działania niepożądane.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib - nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib. Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty dziurawca) mogą nasilać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu - nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym enzymy. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem. Antagoniści receptorów H₂ i inhibitory pompy protonowej oraz zobojętniające sok żołądkowy mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H₂ lub inhibitorów pompy protonowej, należy rozważyć podanie leków zobojętniających sok żołądkowy (do 2 h przed podaniem dazatynibu lub 2 h po jego podaniu). Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie z dazatynibem substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu - ergotamina, dihydroergotamina). Podanie 100 mg dazatynibu zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest substratem CYP3A4 (AUC zwiększyło się o 20%, C_max o 37%). Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Istnieje możliwość interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.

Bristol Myers Squibb Services Sp. z o.o.
al. Armii Ludowej 26
00-609 Warszawa
+48 22-260-6400
www.bms.com