Stepcil 100 mg tabletki

1 tabl. zawiera 100 mg cylostazolu.

Lek przeciwzakrzepowy, inhibitor agregacji płytek krwi. W badaniu na bieżni cylostazol poprawia zdolność wysiłkową ocenianą na podstawie zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ACD - maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ICD - odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu). Po 24 tyg. leczenia cylostazol w dawce 100 mg 2 razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 m a średni przyrost wartości ICD wahał się od 47,3 do 93,6 m. Badania na zwierzętach wykazały, że cylostazol rozszerza naczynia krwionośne, co stwierdzono w niewielkich badaniach na ludziach. Cylostazol hamuje in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej. Cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Zahamowanie utrzymuje się do 12 h, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następuje w ciągu 48-96 h, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”. Po 12 tyg. cylostazol w dawce 100 mg 2 razy na dobę powodował w porównaniu z placebo zmniejszenie stężenia triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%). Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg 2 razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Wiązanie dehydrometabolitu i 4`-trans-hydroksymetabolitu wynosi odpowiednio 97,4% i 66%. Pozorny T<sub>0,5</sub> w fazie eliminacji wynosi 10,5 h. Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocylostazol i 4`-trans-hydroksycylostazol, oba mają podobne pozorne okresy półtrwania. Działanie przeciwagregacyjne dehydrometabolitu jest 4-7 razy większe niż związku macierzystego, a 4`-trans-hydroksymetabolit ma 1/5 aktywności cylostazolu. Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Główne izoenzymy uczestniczące w jego metabolizmie to: CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 i w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Cylostazol jest wydalany głównie w moczu (74%), a pozostała część z kałem.

Lek wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine`a). Jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i nadzorowane programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr ≤25 ml/min). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Zastoinowa niewydolność serca. Stwierdzona skłonność do krwawień, np. czynne wrzody trawienne, niedawno przebyty (w ciągu 6 mies.) udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze. Częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa w wywiadzie (bez względu na to, czy są odpowiednio leczone) oraz wydłużony odstęp QTc. Ciężka tachyarytmia w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie 2 lub więcej dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych, takich jak kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban. Niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego przebyty w ostatnich 6 mies. lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 mies. Ciąża.

Cylostazolu nie wolno stosować w ciąży. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość szkodliwego działania na noworodka, nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt - znaczenie kliniczne takiego działania jest nieznane.

Doustnie. Dorośli: 100 mg 2 razy na dobę. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu chromania przestankowego. Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 mies. leczenia, aby w razie niedostatecznej skuteczności terapii lub braku złagodzenia objawów przerwać stosowanie cylostazolu. Pacjenci otrzymujący cylostazol powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz leczenie farmakologiczne (tj. leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe) w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4 (np. niektóre antybiotyki makrolidowe, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy) lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19 (np. omeprazol) zaleca się zmniejszenie dawki cylostazolu do 50 mg 2 razy na dobę. Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. U pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min oraz u pacjentów z łagodną postacią choroby wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min oraz u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cylostazolu u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Lek należy przyjmować 30 min przed śniadaniem i kolacją, ponieważ posiłek zwiększa C_max cylostazolu, co może powodować większą częstość działań niepożądanych.

Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) hipotensję. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się przy leczeniu cylostazolem o ok. 5-7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dusznicę bolesną. Podczas leczenia cylostazolem należy starannie monitorować stan pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka ciężkich sercowych działań niepożądanych spowodowanych przyspieszeniem rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. Należy zachować ostrożność, zlecając cylostazol pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania siniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek, możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem. Rzadko lub bardzo rzadko zgłaszano nieprawidłowości hematologiczne. Stan większości pacjentów powracał do normy po odstawieniu cylostazolu. Jednak w niektórych przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu. Ze względu na ryzyko nieprawidłowości hematologicznych, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności innych dowodów klinicznych nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy niezwłocznie przerwać.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W razie wystąpienia działań niepożądanych wymienionych poniżej, pacjent może wymagać
natychmiastowej pomocy medycznej. Należy niezwłocznie odstawić lek, skontaktować się
z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitalnego oddziału ratunkowego:
- reakcje uczuleniowe;
- udar;
- zawał serca;
- zaburzenia serca powodujące zadyszkę lub obrzęki w okolicach kostek;
- nieregularne bicie serca (występujące po raz pierwszy lub zaostrzenie istniejącego);
- krwawienia;
- skłonność do występowania siniaków;
- ciężka choroba przebiegająca z występowaniem pęcherzy na skórze, ustach, oczach oraz narządach
  płciowych;
- zażółcenie skóry oraz białkówek oczu wywołane zaburzeniami wątroby oraz krwi (żółtaczka).

Należy także niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia gorączki lub bólu gardła.
Konieczne może okazać się wykonanie badań krwi, a o dalszym leczeniu zdecyduje lekarz.

Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych podczas przyjmowania leku
Stepcil.
Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- ból głowy;
- nieprawidłowe stolce;
- biegunka.

Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób)
- przyspieszone bicie serca;
- kołatanie serca (palpitacje);
- ból w klatce piersiowej;
- zawroty głowy;
- ból gardła;
- katar (nieżyt nosa);
- ból brzucha;
- uczucie dyskomfortu w brzuchu (niestrawność);
- nudności lub wymioty;
- utrata apetytu (jadłowstręt);
- zbyt intensywne odbijanie się lub oddawanie gazów (wzdęcie z oddawaniem gazów);
- obrzęki okolic kostek, stóp oraz twarzy;
- wysypka lub zmiany w wyglądzie skóry;
- świąd;
- plamiste wybroczyny na skórze;
- ogólne osłabienie.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób)
- zawał serca;
- nieregularne bicie serca (występujące po raz pierwszy lub zaostrzenie istniejącego);
- zaburzenia serca powodujące zadyszkę lub obrzęki w okolicach kostek;
- zapalenie płuc;
- kaszel;
- dreszcze;
- nieoczekiwane krwawienia;
- skłonność do krwawień (np. z przewodu pokarmowego, oka lub mięśnia, krwotoki z nosa, obecność
  krwi w plwocinie lub w moczu);- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek;
- zawroty głowy podczas zmiany pozycji ciała na stojącą;
- omdlenia;
- niepokój;
- trudności w zasypianiu;
- koszmary senne;
- reakcje uczuleniowe;
- bóle lub pobolewania;
- cukrzyca i zwiększony poziom cukru we krwi;
- ból brzucha (zapalenie żołądka);
- złe samopoczucie.

U pacjentów z cukrzycą może występować zwiększone ryzyko krwawienia do wnętrza gałki ocznej.

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób)
- skłonność do krwawień trwających dłużej niż zwykle;
- zwiększenie liczby płytek we krwi;
- zaburzenia czynności nerek.

Działania niepożądane obserwowane podczas przyjmowania leku Stepcil, o nieznanej częstości
występowania:
- zmiany ciśnienia krwi;
- zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi;
- trudności w oddychaniu;
- trudności w poruszaniu;
- gorączka;
- uderzenia gorąca;
- wyprysk oraz wysypki skórne;
- zmniejszona wrażliwość skóry na bodźce;
- cieknąca lub lepka wydzielina z oczu (zapalenie spojówek);
- szumy (dzwonienie) w uszach;
- zaburzenia wątroby, w tym zapalenie wątroby;
- zmiany wyników badań laboratoryjnych moczu.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa,
Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg 2 razy na dobę przez 5 dni nie spowodował wydłużenia czasu krwawienia. Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu powoduje zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA. Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ani nie wpływało znacząco na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czasu krwawienia. Obserwowano częstsze występowanie krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie obserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na wskaźniki krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia). Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących zarówno cylostazol, jak i dowolny lek przeciwzakrzepowy, a w celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy otrzymują co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek 4-7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania CYP3A4. Wydaje się, że 4`-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej 1/5 siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem CYP2C19. Z tego względu leki hamujące aktywność CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (tj. inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72% ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4`-trans-hydroksymetabolitu o 119%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117% ze zmniejszeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększeniem AUC 4`-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększeniem AUC 4`-trans-hydroksymetabolitu o 43%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazol - modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednak istnieje możliwość klinicznie istotnego wpływu większych ilości soku grejpfrutowego na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszeniem AUC 4`-trans-hydroksymetabolitu o 36%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z omeprazolem wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej β-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Nie oceniano wpływu induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas leczenia skojarzonego konieczne jest ścisłe monitorowanie. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu w osoczu krwi. Konieczna jest ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może zmniejszyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

Aflofarm Farmacja Polska Sp. z o.o.
ul. Partyzancka 133/151
95-200 Pabianice
42-225-31-02
[email protected]
www.aflofarm.com.pl