Storvas CRT 40 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg lub 80 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej. Preparat zawiera laktozę i sód.

Selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy przez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co w efekcie zmniejsza syntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL. Zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL, wywołuje nasilone i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Zmniejsza stężenie cholesterolu-LDL u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy zazwyczaj nie reagowali na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30-46%), cholesterolu-LDL (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%) oraz zwiększa stężenie cholesterolu-HDL i apolipoproteiny A1. Udowodniono, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 1-2 h. Całkowita biodostępność wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Z białkami osocza wiąże się w co najmniej 98%. Jest metabolizowana w wątrobie przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych i różnych produktów beta-oksydacji. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA we krwi przypisuje się aktywnym metabolitom. Jest wydalana z żółcią. T_0,5 wynosi około 14 h. T_0,5 działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi 20-30 h, ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi, ani na jej skuteczność. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi jest znacznie zwiększone (C_max około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Hipercholesterolemia: uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu zmniejszenia zwiększonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży i dzieci od 10 lat z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną, tj. mieszaną (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg. klasyfikacji Fredrickson`a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. Atorwastatyna jest również wskazana w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym: zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby lub niewyjaśniona, trwale zwiększona aktywność aminotransferaz we krwi przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy (GGN). Ciąża. Okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwirusowymi, stosowanymi w leczeniu WZW C, zawierającymi glekaprewir z pibrentaswirem.

Podawanie preparatu w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność samców i samic.

Doustnie. Przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia atorwastatyną. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tyg. lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia: u większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg raz na dobę. Odpowiedź terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tyg., a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tyg. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: zalecana początkowa dawka wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany należy dokonywać co 4 tyg., do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnie 80 mg na dobę albo podawać 40 mg atorwastatyny na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: 10-80 mg na dobę. Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym: 10 mg na dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu WZW C, zawierające zawierające elbaswir/grazoprewir lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów w wieku >70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej. Dzieci i młodzież. Hipercholesterolemia: stosowanie leku powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku ≥10 lat, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tyg. lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku 6-10 lat są ograniczone; atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu dzieci <10 lat. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych i (lub) mocy leku może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podania. Dawkę dobową podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas stosowania preparatu należy wykonywać kontrolne badanie czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż 3-krotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Należy zachować ostrożność podczas podawania atorwastatyny pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. U pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy napad niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie widoczny u pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie. U pacjentów z udarem niedokrwiennym lub udarem krwotocznym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego. Atorwastatyna może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie leku. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenie czynności nerek; niedoczynność tarczycy; choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym; wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów; choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu; u osób w podeszłym wieku (>70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka rabdomiolizy; w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 [SLCO1B1 c.521CC] jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu [c.521TT]). W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie zwiększona (>5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Aktywności CK nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK; jeśli jest ona istotnie zwiększona (>5 razy GGN), lek należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są bardzo nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest <5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne zwiększenie aktywności CK (>10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Skojarzone leczenie. Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu WZW C (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta. Atorwastatyna nie może być podawana jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie ogólne kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwać przez cały czas podawania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym również zgony) u pacjentów otrzymujących te leki jednocześnie. Pacjentowi należy zalecić, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpi jakiekolwiek osłabienie mięśni, ból lub tkliwość. Leczenie statynami może być ponownie rozpoczęte siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, kiedy potrzebne jest długotrwałe ogólnoustrojowe leczenie kwasem fusydowym, np. w ciężkich zakażeniach, należy rozważyć jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego tylko w indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza. Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania leku u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii. Dzieci i młodzież. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi. Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej. W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie statynami. Statyny zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy, mogą powodować hiperglikemię, nawet przy prawidłowym postępowaniu. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszania przez statyny ryzyka naczyniowego przeważają nad tym ryzykiem, dlatego nie może być to powodem zaprzestania leczenia statynami. Pacjenci z wysokim ryzykiem (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększenie stężenia triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być poddawani kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera <1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z ciężkich działań niepożądanych lub objawów, należy
przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału
ratunkowego w najbliższym szpitalu.

Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób
• ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i gardła, który może powodować
  duże trudności w oddychaniu;
• ciężka choroba objawiająca się łuszczeniem i obrzękiem skóry, pęcherzami skóry, ust, oczu,
  genitaliów oraz gorączką. Wysypka z różowo-czerwonymi plamami (szczególnie na dłoniach
  lub stopach), które mogą się złuszczać;
• osłabienie mięśni, tkliwość, ból, zerwanie mięśnia lub czerwonobrunatne zabarwienie moczu,
  szczególnie jeśli jednocześnie występuje złe samopoczucie lub wysoka gorączka, może to być
  spowodowane przez chorobę - rozpad mięśni (rabdomiolizę), który nie zawsze ustępuje, nawet
  jeśli pacjent zaprzestanie stosowania atorwastatyny. Rozpad mięśni może zagrażać życiu i
  powodować uszkodzenie nerek.

Bardzo rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób
• jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nieprawidłowe krwawienie lub pojawią się siniaki,
  może to wskazywać na zaburzenie czynności wątroby. Należy jak najszybciej skonsultować się
  z lekarzem.
• zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia w obrębie stawów i wpływ na komórki
  krwi).

Inne możliwe działania niepożądane leku Storvas CRT:

Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób:
• zapalenie błony śluzowej nosa, ból gardła, krwawienie z nosa;
• reakcje alergiczne;
• zwiększenie stężenia glukozy we krwi (u pacjentów z cukrzycą należy nadal uważnie
  kontrolować stężenie glukozy we krwi), zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi;
• bóle głowy;
• nudności, zaparcia, wzdęcia, niestrawność, biegunka;
• bóle stawów, bóle mięśni i ból pleców;
• wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby.

Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób
• jadłowstręt (utrata apetytu), zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi
  (u pacjentów z cukrzycą należy nadal uważnie kontrolować stężenie glukozy we krwi);
• koszmary senne, bezsenność;
• zawroty głowy, drętwienie lub mrowienie palców rąk i stóp, zmniejszenie wrażliwości na ból
  i dotyk, zmiana smaku, utrata pamięci;
• nieostre widzenie;
• dzwonienie w uszach lub w głowie;
• wymioty, odbijanie, ból w górnej i dolnej części brzucha, zapalenie trzustki (powodujące ból
  brzucha);
• zapalenie wątroby;
• wysypka, świąd skóry, pokrzywka, wypadanie włosów;
• ból szyi, uczucie osłabienia mięśni;
• uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęk zwłaszcza
  kostek, zwiększona ciepłota ciała;
• obecność białych krwinek w moczu.

Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób
• zaburzenia widzenia;
• nieoczekiwane krwawienie lub zasinienia (siniaki);
• zastój żółci (zażółcenie skóry i białkówek oczu);
• urazy ścięgien;
• wysypka, która może wystąpić na skórze, lub owrzodzenia w jamie ustnej (liszajowata reakcja
  polekowa);
• fioletowe zmiany skórne (objawy zapalenia naczyń krwionośnych).

Bardzo rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób
• reakcje alergiczne - objawy mogą obejmować nagły świszczący oddech i ból w klatce
  piersiowej lub ucisk, obrzęk powiek, twarzy, ust, jamy ustnej, języka lub gardła, trudności
  w oddychaniu, zapaść;
• utrata słuchu;
• ginekomastia (powiększenie sutków u mężczyzn i kobiet).

Działania niepożądane o częstości nieznanej obejmują:
• utrzymujące się osłabienie mięśni.
• miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach
  mięśni biorących udział w oddychaniu).
• miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka).

Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające się po
okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem lub duszności.

Inne możliwe działania niepożądane, zgłaszane w trakcie leczenia niektórymi statynami (lekami
tego samego typu) obejmują:
• zaburzenia seksualne;
• depresja;
• trudności w oddychaniu, w tym uporczywy kaszel i (lub) spłycenie oddechu lub gorączka;
• cukrzyca. Ryzyko jej wystąpienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z dużym stężeniem
  cukru i tłuszczów we krwi, nadwagą oraz wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz będzie kontrolował
  pacjenta podczas stosowania leku.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych - polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny. Jednoczesne stosowanie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib. O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z gazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych leków jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w różnym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A4 i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność tych leków u pacjenta. Inhibitory białek transportujących mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę. Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną. Ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu/pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz odpowiednio kontrolować stan pacjenta. Ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani. Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednak wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może zwiększyć się przy równoczesnym podawaniu ogólnoustrojowo kwasu fusydowego ze statynami; zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony). Atorwastatyna nie może być podawana jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie ogólne kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwać przez cały czas podawania kwasu fusydowego. Wyjątkowo, kiedy potrzebne jest długotrwałe ogólnoustrojowe leczenie kwasem fusydowym, na przykład w ciężkich zakażeniach, należy rozważyć jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego tylko w indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza. Podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kolchicyny odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną. Podczas jednoczesnego wielokrotnego podawania dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie się zwiększyło. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretydronu i etynyloestradiolu w osoczu. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwale warfarynę, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 s podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Wpływ jednoczesnego stosowania leków na farmakokinetykę atorwastatyny. Glekaprewir 400 mg raz na dobę + pibrentaswir 120 mg raz na dobę przez 7 dni + 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 7 dni = stosunek AUC (jednocześnie podawany lek i atorwastatyna w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii) 8,3 - jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 2 razy na dobę przez 8 dni (od 14. do 21. dnia) + 40 mg atorwastatyny w dniu 1., 10 mg atorwastatyny w dniu 20. = stosunek AUC 9,4; telaprewir 750 mg co 8 h przez 10 dni + 20 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 7,9; cyklosporyna 5,2 mg/kg/dzień, stabilna dawka + 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 28 dni = stosunek AUC 8,7 - w przypadku, gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, nie należy przekraczać 10 mg atorwastatyny na dobę, zaleca się kliniczne monitorowanie takich pacjentów. Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni + 20 mg atorwastatyny raz na dobę przez 4 dni = stosunek AUC 5,9; klarytromycyna 500 mg 2 razy na dobę przez 9 dni + 80 mg atorwastatyny raz na dobę przez 8 dni = stosunek AUC 4,5 - w przypadku, gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymujących, w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów. Sakwinawir 400 mg 2 razy na dobę/rytonawir (300 mg 2 razy na dobę od 5.-7. dnia, zwiększone do 400 mg 2 razy na dobę 8. dnia), w dniach 4.-18., 30 min po podaniu atorwastatyny + 40 mg atorwastatyny raz na dobę przez 4 dni = stosunek AUC 3,9; darunawir 300 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 9 dni + 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 4 dni = stosunek AUC 3,4; itrakonazol 200 mg raz na dobę przez 4 dni + 40 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 3,3; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni + 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 4 dni = stosunek AUC 2,5; fosamprenawir 1400 mg 2 razy na dobę przez 14 dni + 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 4 dni = stosunek AUC 2,3 - w przypadku, gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymujących, w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 40 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów. Elbaswir 50 mg raz na dobę + grazoprewir 200 mg raz na dobę przez 13 dni + 10 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 1,95; letermowir 480 mg raz na dobę przez 10 dni + 20 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 3,29 - podczas jednoczesnego stosowania nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Nelfinawir 1250 mg 2 razy na dobę przez 14 dni + 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 28 dni = stosunek AUC 1,74 - brak specjalnych zaleceń. Sok grejpfrutowy 240 ml raz na dobę + 40 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 1,37 (spożywanie jednej szkl. soku grejpfrutowego - 240 ml - także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%; spożywanie >1,2 l soku grejpfrutowego dziennie przez 5 dni zwiększało 2,5 -krotnie AUC dla atorwastatyny i 1,3-krotnie AUC dla aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA [atorwastatyny i metabolitów]) - jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane. Diltiazem 240 mg raz na dobę przez 28 dni + 40 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 1,51 - po włączeniu leczenia diltiazemem lub dostosowaniu jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta. Erytromycyna 500 mg 4 razy na dobę przez 7 dni + 10 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 1,33 - zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów. Amlodypina 10 mg w dawce pojedynczej + 80 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 1,18; cymetydyna 300 mg 4 razy na dobę przez 2 tyg. + 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 2 tyg. = stosunek AUC 1; kolestypol 10 g 2 razy na dobę przez 24 tyg. + 40 mg raz na dobę przez 8 tyg. = stosunek AUC 0,74; zobojętniająca kwas zawiesina wodorotlenków magnezu i glinu 30 ml 4 razy na dobę przez 17 dni + 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 15 dni – stosunek AUC 0,66; efawirenz 600 mg raz na dobę przez 14 dni + 10 mg atorwastatyny przez 3 dni = stosunek AUC 0,59 - brak specjalnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 7 dni (równoczesne podawanie) + 40 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 1,12; ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 5 dni (rozdzielone dawki) + 40 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 0,2 - w przypadku, gdy nie można uniknąć skojarzonego stosowania, zaleca się podawanie tych leków z jednoczesnym monitorowaniem. Gemfibrozyl 600 mg 2 razy na dobę przez 7 dni + 40 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 1,35; fenofibrat 160 mg raz na dobę przez 7 dni + 40 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 1,03 - zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne pacjentów. Boceprewir 800 mg 3 razy na dobę przez 7 dni + 40 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej = stosunek AUC 2,3 - zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne pacjentów, podczas jednoczesnego stosowania dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków podawanych równocześnie. 80 mg atorwastatyny raz na dobę przez 10 dni + 0,25 mg digoksyny raz na dobę przez 20 dni = stosunek AUC (jednocześnie podawany lek i atorwastatyna w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii) 1,15 - pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani. 40 mg atorwastatyny raz na dobę przez 22 dni + doustna antykoncepcja raz na dobę przez 2 miesiące noretyndron 1 mg oraz etynyloestradiol 35 µg = stosunek AUC 1,28 oraz 1,19; 80 mg atorwastatyny raz na dobę przez 15 dni + 600 mg fenazon w dawce jednorazowej = stosunek AUC 1,03 (jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu); 10 mg atorwastatyny w dawce jednorazowej + typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 2 razy na dobę przez 7 dni = stosunek AUC 1,08; 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 4 dni + fosamprenawir 1400 mg 2 razy na dobę przez 14 dni = stosunek AUC 0,73; 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez 4 dni + fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni = stosunek AUC 0,99 - brak specjalnych zaleceń.

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. A SUN PHARMA company
ul. Idzikowskiego 16
00-710 Warszawa
22-642-07-75
[email protected]
www.sunpharma.com/poland