Synjardy 5 mg+1000 mg tabletki powlekane

1 tabl. zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy.

Złożony lek przeciwcukrzycowy. Zawiera dwa leki zmniejszające stężenie glukozy o komplementarnych mechanizmach działania, mających na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozynę, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów. Po podaniu doustnym empagliflozyna jest szybko wchłaniana, C_max w osoczu występuje ok 1,5 h po podaniu. Następnie stężenie w osoczu maleje w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Po doustnym podaniu empagliflozyny przenikanie do erytrocytów wynosi ok. 37%, a wiązanie z białkami osocza - ok. 86%. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5`-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Szacowany pozorny końcowy T_0,5 empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 h.  Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po 5. dawce. Po doustnym podaniu roztworu empagliflozyny ok. 96% podanej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Po podaniu doustnej dawki metforminy C_max występuje w ciągu 2,5 h. Całkowita biodostępność tabletki 500 mg lub 850 mg wynosi ok. 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnej dawki niewchłaniana część odzyskana ze stolca stanowi 20-30%. Po podaniu doustnej dawki wchłanianie metforminy jest wysycalne i niecałkowite. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zalecanych dawkach metforminy i schematach dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 24-48 h. Wiązanie z białkami osocza jest pomijalne. Metformina częściowo wnika do erytrocytów. C_max we krwi jest mniejsze niż C_max w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Najprawdopodobniej czerwone krwinki stanowią drugi kompartment dystrybucji metforminy.  Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów. Metformina jest wydalana na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania w kanalikach nerkowych. Po podaniu doustnej dawki pozorny T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 6,5 h.

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu cukrzycy typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych: u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii; w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi lekami nie wystarcza do kontroli glikemii; u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm.

Gdy pacjentka planuje zajść w ciążę oraz w okresie ciąży zaleca się, aby cukrzycę leczyć nie przy użyciu tego leku, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi możliwie najbliżej wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy; jednak wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Badania na zwierzętach, w których stosowano skojarzenie empagliflozyny i metforminy lub samą metforminę, wykazały toksyczność reprodukcyjną tylko przy wyższych dawkach metforminy. Lek nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Badania na zwierzętach dotyczące empagliflozyny i metforminy nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Doustnie. Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73m²). Zalecana dawka to 1 tabl. 2 razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii zalecana dawka początkowa preparatu powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg 2 razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej. U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania preparatu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na lek Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy. Pominięcie dawki. W razie pominięcia dawki metformony, pacjent zażyć ją niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Młodzież i dzieci od 10 lat. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji. Jeśli empagliflozyna jest dodawana u pacjentów otrzymujących już metforminę, dawkę metforminy należy pozostawić taką samą jak dawka przyjmowana już przez pacjenta. Zalecana dawka początkowa empagliflozyny to 5 mg 2 razy na dobę (całkowita dawka dobowa 10 mg). U pacjentów tolerujących dawkę empagliflozyny 5 mg 2 razy na dobę i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 12,5 mg 2 razy na dobę (całkowita dawka dobowa 25 mg). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy na lek Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana, lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy. Zalecana maksymalna dawka dobowa leku Synjardy to 25 mg empagliflozyny i 2 000 mg metforminy. Dane dotyczące dzieci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne. Szczególne grupy pacjentów. Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę. Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych leków obniżających stężenie glukozy. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia preparatem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 mies. Jeśli nie ma postaci preparatu o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast leku złożonego o ustalonej dawce. Dawkowanie u dorosłych pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² lub CCr ≥60 ml/min: metformina - maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg, można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek; empagliflozyna - rozpocząć od dawki 10 mg, u pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg. eGFR 45- <60 ml/min/1,73 m² lub CCr 45- <60 ml/min: metformina - maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg, dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej; empagliflozyna - rozpocząć od dawki 10 mg, kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę. eGFR 30- <45 ml/min/1,73 m² lub CCr 30- <45 ml/min: metformina - maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg, dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej; empagliflozyna - rozpocząć od dawki 10 mg, kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.  eGFR <30 ml/min/1,73 m² lub CCr <30 ml/min: metformina - jest przeciwwskazana; empagliflozyna - nie jest zalecana. Nie należy stosować leku u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów. Dane dotyczące dzieci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne. Sposób podania. Lek należy przyjmować 2 razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.

Empagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa. Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy; zalecane jest też zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie leków mogących wywołać kwasicę mleczanową. Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują obniżenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. Cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA). U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki DKA, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Podczas stosowania empagliflozyny obserwowano przedłużającą się cukrzycową kwasicę ketonową i przedłużającą się glukozurię. Cukrzycowa kwasica ketonowa może utrzymywać się po odstawieniu empagliflozyny dłużej niż wynika to z okresu półtrwania w osoczu. Czynniki niezależne od empagliflozyny, takie jak niedobór insuliny, mogą być odpowiedzialne za przedłużającą się cukrzycową kwasicę ketonową. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod. Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Zaburzenia czynności nerek. Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Empagliflozyna/metformina są przeciwwskazane u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m² i należy je tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek. Zaleca się następującą ocenę czynności nerek: przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/metforminą i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok; przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym lekiem, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Czynność serca. Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca lek można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca ze względu na zawartość metforminy. Zabieg chirurgiczny. Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 h po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów. Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi. W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących lek. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia preparatem do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi mogą być bardziej zagrożeni zmniejszeniem objętości płynów. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera). Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Amputacje w obrębie kończyn dolnych. W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu. Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną. Należy obserwować pacjentów z wyraźnie podwyższonym hematokrytem i badać czy nie występuje u nich choroba hematologiczna. Przewlekła choroba nerek. Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Witamina B12. Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B₁₂. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B₁₂ wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B₁₂. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B₁₂ (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie tej witaminy w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B₁₂ może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B₁₂. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B₁₂ zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Dzieci i młodzież. W badaniu klinicznym ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych pacjentów i po 26 tyg. leczenia nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy placebo a empagliflozyną w zakresie oceny wzrostu lub dojrzewania płciowego. Podczas kontrolowanych badań klinicznych trwających 1 rok nie wykryto żadnego wpływu metforminy na wzrost i dojrzewanie, ale długoterminowe dane dotyczące tych konkretnych punktów nie są dostępne. Dlatego zaleca się uważną obserwację wpływu metforminy na te parametry u dzieci leczonych metforminą, zwłaszcza u dzieci w wieku przed okresem dojrzewania. W badaniach dotyczących metforminy, do kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży włączono jedynie 15 pacjentów w wieku od 10 do 12 lat. Badanie obejmowało 157 pacjentów, z których 91% przyjmowało metforminę jako leczenie podstawowe, z kolei 25 z nich było w wieku od 10 do 12 lat. Mimo że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u tych dzieci nie różniły się od skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u starszych dzieci i młodzieży, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, przepisując metforminę dzieciom w wieku od 10 do 12 lat.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, jeśli u pacjenta
wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych:

Ciężka reakcja alergiczna, występująca niezbyt często (może wystąpić u najwyżej 1 na
100 pacjentów)
Do możliwych objawów przedmiotowych ciężkiej reakcji alergicznej należą:
- obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, który może prowadzić do trudności
  w oddychaniu lub połykaniu.

Kwasica mleczanowa, występująca bardzo rzadko (może wystąpić u najwyżej 1 na
10 000 pacjentów)
Lek Synjardy może bardzo rzadko powodować wystąpienie bardzo ciężkiego działania niepożądanego
określanego jako kwasica mleczanowa (patrz punkt 2). Jeżeli wystąpi ona u pacjenta, należy
przerwać przyjmowanie leku Synjardy i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub
najbliższym szpitalem, gdyż kwasica mleczanowa może doprowadzić do śpiączki.

Cukrzycowa kwasica ketonowa, występująca rzadko (może wystąpić u najwyżej 1 na
1000 pacjentów)
Objawy cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 2):
- zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi,
- szybka utrata masy ciała,
- nudności lub wymioty,
- ból brzucha,
- silne pragnienie,
- szybkie i głębokie oddechy,
- splątanie,
- niezwykła senność lub zmęczenie,
- słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub
  potu.

Może ona wystąpić niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Lekarz może zdecydować o
wstrzymaniu lub zaprzestaniu stosowania leku Synjardy.

W razie zauważenia któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy możliwie
niezwłocznie powiadomić lekarza:

Za małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia), obserwowane bardzo często (może wystąpić u
więcej niż 1 na 10 pacjentów)
W razie przyjmowania leku Synjardy razem z innym lekiem, który może obniżyć stężenie cukru we
krwi, takim jak pochodna sulfonylomocznika lub insulina, istnieje zwiększone ryzyko za małego
stężenia cukru we krwi. Objawami za małego stężenia cukru we krwi są:
- drżenie, pocenie się, uczucie silnego lęku lub splątania, szybka praca serca
- silny głód, ból głowy

Lekarz poinformuje pacjenta jak leczyć za małe stężenie cukru we krwi i co robić w razie wystąpienia
któregokolwiek z powyższych objawów. W razie wystąpienia objawów małego stężenia cukru we krwi
należy zjeść tabletki z glukozą, słodką przekąskę lub wypić sok owocowy. Zmierzyć stężenie cukru we
krwi, jeśli to możliwe, i odpocząć.

Zakażenie dróg moczowych, obserwowane często (może wystąpić u najwyżej 1 na 10 pacjentów)
Objawy zakażenia dróg moczowych obejmują:
- uczucie pieczenia podczas oddawania moczu
- mętny wygląd moczu
- ból w okolicy miednicy lub ból w połowie pleców (jeśli zakażenie obejmuje nerki)

Naglące parcie na mocz lub częstsze oddawanie moczu może być spowodowane przez mechanizm
działania leku Synjardy, jednakże mogą to być też objawy zakażenia dróg moczowych; w razie
zauważenia nasilenia takich objawów, należy skontaktować się z lekarzem.

Odwodnienie, obserwowane niezbyt często (może wystąpić u najwyżej 1 na 100 pacjentów)
Objawy odwodnienia nie są swoiste, mogą jednak obejmować:
- nietypowe pragnienie
- uczucie oszołomienia lub zawroty głowy po wstaniu
- utrata świadomości lub omdlenie

Inne działania niepożądane występujące podczas stosowania leku Synjardy:

Bardzo często
- mdłości (nudności), wymioty
- biegunka lub ból brzucha
- utrata apetytu

Często
- drożdżakowe zakażenie narządów płciowych (drożdżyca)
- oddawanie większej ilości moczu lub częściej niż zwykle
- swędzenie
- wysypka lub zaczerwienienie skóry – może towarzyszyć temu świąd oraz wypukłe guzki,
  sączenie się płynu lub pęcherze
- zmiany odczuwania smaku
- pragnienie
- testy krwi mogą wykazać zwiększenie zawartości tłuszczów (cholesterolu) we krwi
- zaparcie
- zmniejszone lub niskie stężenie witaminy B12 we krwi (objawami mogą być skrajne zmęczenie
  (wyczerpanie), bolesny i czerwony język (zapalenie języka), mrowienie (parestezje) lub bladość
  lub zażółcenie skóry). Lekarz może zlecić wykonanie pewnych badań w celu ustalenia
  przyczyny tych objawów, ponieważ niektóre z nich mogą być również spowodowane cukrzycą
  lub innymi niepowiązanymi przyczynami zdrowotnymi.

Niezbyt często
- pokrzywka
- wysiłek lub ból podczas opróżniania pęcherza
- testy krwi mogą wykazać pogorszenie czynności nerek (stężenie kreatyniny lub mocznika)
- testy krwi mogą wykazać zwiększenie liczby czerwonych krwinek we krwi (hematokrytu)

Rzadko
- martwicze zapalenie powięzi krocza lub inaczej zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek
  miękkich zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a
  odbytem

Bardzo rzadko
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby
- zaczerwienienie skóry (rumień)
- zapalenie nerek (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia. Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym, konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Wpływ innych leków na empagliflozynę. Głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1, OAT1B3, ale nie OAT1 ani OCT2; jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% C_max empagliflozyny w osoczu i zwiększenie o 53% AUC. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Należy unikać jednoczesnego podawania leków o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania leku o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na empagliflozynę. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C_max empagliflozyny o 15% a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C_max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu i hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne leki. Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z lekami będącymi substratami glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C_max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramipirylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Metformina. Niezalecane jednoczesne stosowanie. Alkohol - zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Metformina jest substratem obu transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy; induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność; inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu; inhibitorami zarówno OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparib) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek podczas jednoczesnego stosowania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Skojarzenia wymagające środków ostrożności. Niektóre leki mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów β₂-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi lekami. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę leków zmniejszających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z metforminą, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
ul. Dziekońskiego 3
00-728 Warszawa
22-699-06-99
[email protected]
www.boehringer-ingelheim.pl