Taclar 500 mg proszek do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 500 mg klarytromycyny w postaci laktobionianu.

Antybiotyk makrolidowy. Klarytromycyna zazwyczaj działa na następujące organizmy - bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes; bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila oraz Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare. Następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednak znaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniami klinicznymi - tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans; tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus; inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni. Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać oporność krzyżową z pozostałymi antybiotykami makrolidowymi oraz linkomycyną i klindamycyną. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest oporna na klarytromycynę. Średni T_0,5 związku macierzystego w osoczu w fazie końcowej zależał od dawki i wynosił od 3,8 h po podaniu dawki 500 mg do 4,5 h po podaniu dawki 1 g w infuzji trwającej 60 min. Średni T_0,5 14-OH-klarytromycyny wzrastał wraz ze zwiększaniem dawki i wynosił od 7,3 h po dawce 500 mg do 9,3 h po dawce 1 g (infuzja trwająca 60 min).

Do stosowania u dorosłych i dzieci od 12 lat w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę, gdy konieczne jest pozajelitowe podanie antybiotyku: zakażenia górnych dróg oddechowych; zakażenia dolnych dróg oddechowych; zakażenia skóry i tkanek miękkich; rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare, zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.

Nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność wątroby współistniejąca z niewydolnością nerek. Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT). Występujące w wywiadzie wydłużenie odstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes. Nie stosować z: astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, terfenadyną (ponieważ może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes); alkaloidami sporyszu, np. ergotaminą lub dihydroergotaminą (ryzyko zatrucia sporyszem); inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 - lowastatyną lub symwastatyną (zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy); tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną; doustnymi postaciami midazolamu; kolchicyną; lomitapidem.

Nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Nie określono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w ciąży. Zmienne dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi wskazują, że nie można wykluczyć niepożądanego wpływu klarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających narażenie na klarytromycynę podczas I i II trymestru stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub stosowania innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego. Szacuje się, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymałoby ok. 1,7% dawki klarytromycyny do masy ciała matki.

Dożylnie. Dorośli i młodzież ≥12 lat: 500 mg co 12 h przez 2-5 dni. Najszybciej jak to możliwe należy rozpocząć podawanie doustnej postaci klarytromycyny. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania klarytromycyny w infuzji u pacjentów z obniżoną odpornością zakażonych drobnoustrojami z rodzaju Mycobacterium, dostępne są dane dotyczące stosowania doustnych postaci klarytromycyny u pacjentów zakażonych HIV. W leczeniu rozsianych lub zlokalizowanych zakażeń M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum lub M. kansasii u dorosłych zalecana dawka wynosi 500 mg klarytromycyny co 12 h. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę. Brak odpowiednio udokumentowanych danych dotyczących stosowania i dawkowania klarytromycyny (infuzje) u dzieci <12 lat. Sposób podania. Lek podaje się w infuzji dożylnej, trwającej co najmniej 60 min. Nie podawać w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu (bolus), ani domięśniowo. Przygotowanie roztworu podstawowego. Do fiolki z proszkiem wstrzyknąć 10 ml wody do wstrzykiwań. Wstrząsnąć aż do rozpuszczenia zawartości fiolki. 1 ml roztworu podstawowego, przygotowanego w podany wyżej sposób, zawiera 50 mg klarytromycyny. Przygotowanie roztworu do infuzji. Roztwór podstawowy (500 mg w 10 ml wody do wstrzykiwań) rozcieńczyć do 250 ml 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu. 1 ml tak otrzymanego roztworu do infuzji dożylnych zawiera 2 mg klarytromycyny. Sporządzony roztwór podstawowy i roztwór do infuzji zachowują trwałość przez 24 h w temp. 2-8ºC. Roztwór do infuzji zachowuje trwałość przez 6 h w temp. 25ºC.

Długotrwałe stosowanie może spowodować rozwój niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Ze względu na występującą oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testów antybiotykowrażliwości przed zastosowaniem klarytromycyny do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc; w przypadku szpitalnego zapalenia płuc klarytromycyna powinna być stosowana w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami. Zakażenia te są najczęściej wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań antybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków β-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz w przypadkach, gdy nie można stosować leczenia penicyliną. Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa). Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby; umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające. W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było to związane z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należy poinformować pacjenta, że należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby. Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym antybiotyków makrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD) należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami; o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych. Kolchicyna. Obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, kiedy stosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam oraz midazolam w postaci do podawania dożylnego i na błonę śluzową jamy ustnej. Zdarzenia sercowo-naczyniowe. Podczas leczenia klarytromycyną obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacji serca i odstępu QT, niosące ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes. W związku z powyższym, ponieważ wymienione poniżej sytuacje mogą zwiększać ryzyko arytmii komorowych (w tym zaburzeń typu torsade de pointes), należy zachować ostrożność, stosując klarytromycynę w niżej opisanych grupach pacjentów: pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią; pacjenci z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, nie stosować klarytromycyny u pacjentów z hipokaliemią lub hipomagnezemią; pacjenci przyjmujący równocześnie inne leki wydłużające odstęp QT; pacjenci przyjmujący jednocześnie astemizol, cyzapryd, pimozyd czy terfenadynę; pacjenci z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT oraz pacjenci z arytmią komorową w wywiadzie. Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku. Zapalenie płuc. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami. Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zakażenia te są najczęściej wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań antybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz wtedy, gdy nie można stosować leczenia penicyliną. Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny. Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną. Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami (ryzyko rabdomiolizy). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Doustne leki przeciwzakrzepowe. Podczas stosowania klarytromycyny z warfaryną występuje ryzyko ciężkiego krwotoku oraz istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR i wydłużenia czasu protrombinowego. U pacjentów przyjmujących równocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina. U pacjentów leczonych klarytromycyną i insuliną i (lub) doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, z uwagi na ryzyko wystąpienia znacznej hipoglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukują izoenzym CYP3A4. Należy przerwać stosowanie klarytromycyny  oraz wdrożyć odpowiednie leczenie w przypadku wystąpienia objawów ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak reakcja anafilaktyczna lub ciężkie skórne działania niepożądane (np. ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEO), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpi u pacjenta, na dowolnym etapie przyjmowania leku, następujące działanie niepożądane,
należy przestać przyjmować lek Taclar i natychmiast skonsultować się z lekarzem:

- ciężka lub przedłużająca się biegunka, z możliwą domieszką krwi lub śluzu w stolcu
  (rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy). Biegunka może wystąpić nawet po dwóch miesiącach po
  zakończeniu leczenia klarytromycyną. W takim przypadku również należy skontaktować się z
  lekarzem
- reakcje alergiczne:
  - wysypka, trudności w oddychaniu, omdlenie lub obrzęk twarzy, języka, ust, oczu i gardła (reakcja
    rzekomoanafilaktyczna, nadwrażliwość)
  - reakcja anafilaktyczna (ostra zagrażająca życiu reakcja alergiczna, objawiająca się m.in.
    zaburzeniami układu krążenia i oddychania), obrzęk naczynioruchowy
  - ciężkie reakcje skórne:
  - bolesne złuszczanie skóry, jamy ustnej, ust, oczu i genitaliów (są to objawy reakcji alergicznej
    nazywanej zespołem Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella])
  - czerwona, łuszcząca się wysypka z guzkami pod skórą i pęcherzami (objawy osutki krostkowej
    [ang. AGEP])
  - rzadka skórna reakcja alergiczna powodująca ciężką chorobę objawiającą się owrzodzeniem jamy
    ustnej, ust i skóry, wysypką, gorączką i zapaleniem organów wewnętrznych (zespół DRESS)
  - zażółcenie skóry (żółtaczka), podrażnienie skóry, jasne zabarwienie stolca, ciemne zabarwienie moczu,
    tkliwość dotykowa brzucha lub utrata apetytu. Mogą to być objawy zapalenia lub niewydolności
    wątroby
  - bóle mięśni lub osłabienie mięśni nazywane rabdomiolizą (zespół objawów chorobowych wywołanych
    rozpadem tkanki mięśniowej mogącym prowadzić do uszkodzenia nerek).

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci proszku do
sporządzania roztworu do infuzji bardzo często (częściej niż u 1 na 10 pacjentów) informowano o
zapaleniu żyły w miejscu wstrzyknięcia.

U pacjentów przyjmujących klarytromycynę w postaci do podawania dożylnego lub doustnego często
zgłaszano następujące działania niepożądane (występują u 1 do 10 na 100 pacjentów):
- ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia
- bezsenność
- zaburzenia smaku, ból głowy, zmiana w odczuwaniu smaku
- rozszerzenie naczyń
- biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, bóle brzucha
- nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby
- wysypka, nadmierne pocenie się

Działania niepożądane zgłaszane niezbyt często (występują u 1 do 10 na 1000 pacjentów):
- zapalenie tkanki łącznej, kandydoza (grzybica), zakażenie pochwy
- zmniejszenie liczby krwinek białych, zwiększenie liczby płytek krwi
- jadłowstręt, zmniejszenie apetytu
- niepokój
- utrata świadomości, dyskineza (niezależne od woli, nieskoordynowane ruchy kończyn lub całego
  ciała), zawroty głowy, senność, drżenia
- zaburzenia równowagi, niedosłuch, szumy uszne
- zatrzymanie akcji serca, migotanie przedsionków, skurcze dodatkowe, kołatanie serca, zmiany w
  zapisie EKG (wydłużenie odstępu QT)
- astma, zator płuc, krwawienie z nosa
- zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenia jamy ustnej, zapalenie języka, powiększenie obwodu
  brzucha, zaparcia, suchość w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
- pęcherzowe zapalenie skóry, świąd, pokrzywka
- sztywność mięśniowo-szkieletowa
- zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nieprawidłowa
  wartość stosunku albumin do globulin
- astenia (osłabienie, brak sił), uczucie rozbicia, gorączka, ból w klatce piersiowej dreszcze

Poniżej wymieniono działania niepożądane, o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych), zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu różnych postaci leku
z substancją czynną klarytromycyna (tabletki, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, proszek do
sporządzania koncentratu roztworu do infuzji):
- rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy
- róża
- agranulocytoza (zmniejszenie liczby granulocytów we krwi), trombocytopenia (zmniejszenie liczby
  płytek krwi)
- trądzik
- zaburzenie psychotyczne, stan splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, niezwykłe
  sny, mania
- drgawki, brak smaku, węch opaczny, utrata węchu, parestezje (drętwienie, mrowienie)
- głuchota
- zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz komorowy, migotanie komór
- krwotok oraz zmiany wskaźników krzepnięcia krwi (zwłaszcza jeśli pacjent stosuje jednocześnie
  doustne leki przeciwzakrzepowe)
- ostre zapalenie trzustki, przebarwienie języka, przebarwienie zębów
- niewydolność wątroby, żółtaczka miąższowa
- choroby mięśni (miopatie) objawiające się osłabieniem mięśni, w niektórych przypadkach -
  trudnościami z rozkurczem mięśni, zanikiem mięśni
- niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek
- zmiana wyników badań diagnostycznych (zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika
  znormalizowanego (INR), wydłużenie czasu protrombinowego, nieprawidłowa barwa moczu)

Pacjenci z obniżoną odpornością
Oprócz objawów wynikających z przebiegu choroby, u dorosłych pacjentów z obniżoną odpornością
obserwowano następujące działania niepożądane:
- nudności, wymioty, zmiany w odczuwaniu smaku, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wzdęcia z
  oddawaniem gazów, suchość w jamie ustnej
- ból głowy, zaburzenia słuchu
- wysypka
- duszność, bezsenność
- nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności aminotransferazy
  asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie stężenia azotu
  mocznikowego we krwi oraz zmniejszenie liczby płytek krwi i białych krwinek.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: 22 49 21 301
Faks: 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne stosownie klarytromycyny z cyzaprydem, pimozydem, astemizolem i terfenadyną jest przeciwwskazane. U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężenia cyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG - wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i pimozyd. Antybiotyki makrolidowe stosowne jednocześnie z terfenadyną powodują zwiększenie jej stężenia, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy serca z objawami takimi, jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także OUN. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną, ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia. Należy zachować ostrożność, przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w której jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii.  Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Leki, które indukują izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować zmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jej skuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A, ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę. Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w surowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka. Leki silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tego zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)-hydroksyklarytromycyny [14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważ klarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i leków indukujących enzymy cytochromu P-450. Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie leku na ten patogen. Z tego powodu wleczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego leku. Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg 2 razy na dobę zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie C_min klarytromycyny w stanie stacjonarnym i AUC o odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny. Jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 h i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 h powoduje hamowanie metabolizmu klarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru, C_max klarytromycyny wzrosło o 31%, C_min o 182%, a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu -14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmiany dawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśli wynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawce >1 g na dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem. Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdy rytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru. Obserwowano zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes podczas podawania klarytromycyny z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczas podawania klarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG się nie wydłużył. Jeśli chinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należy kontrolować ich stężenia w surowicy. Informowano o hipoglikemii występującej podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem, dlatego podczas jednoczesnego obu leków należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid może dojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy. Podawanie klarytromycyny, będącej inhibitoremCYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jest metabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężenia tego leku w surowicy, prowadząc do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych leku podawanego łącznie z klarytromycyną. Stosowanie klarytromycyny jest przeciwskazane u pacjentów otrzymujących leki, które są substratami izoenzymu CYP3A jak np.: astemizol, cyzapryd, domperidon, pimozyd, terfenadyna i iwabradyna z uwagi na ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór i torsades de pointes. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z alkaloidami sporyszu, doustnym midazolem, inhibitorami reduktazy HMG CoA metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 (lowastatyna i symwastatyna), kolichicyną, tikagrelorem, iwabradyną i ranolazyną jest również przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami izoenzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny (np. karbamazepina) i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdy to możliwe, dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Do leków lub grupy leków, o których wiadomo lub podejrzewa się że są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A należą: alprazolam, karbamazepina, cylostazol, cyklosporyna, dyzopiramid, ibrutynib, metadon, metyloprednizolon, midazolam (postać dożylna), omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, syrolimus, takrolimus, triazolam i winblastyna, choć nie jest to pełna lista. Podobny rodzaj interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów w obrębie układu cytochromu P450, ma miejsce w przypadku fenytoiny, teofiliny i walproinianu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy. Jeśli stosuje się je jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów.  Klarytromycynę (500 mg co 8 h) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t_1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapii i 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną. Należy rozważyć zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z klarytromycyną. Obserwowano niewielkie, ale znamienne statystycznie zwiększenie stężeń teofiliny lub karbamazepiny we krwi podczas podawania każdego z tych leków jednocześnie z klarytromycyną; konieczne może być zmniejszenie dawki. Konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem CYP2D6 (w tej populacji metabolizm tolterodyny przebiega z udziałem CYP3A). Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg 2 razy na dobę) podawano równocześnie z midazolamem w postaci doustnej, AUC midazolamu zwiększyło się 7-krotnie - jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Jeśli midazolam podawany jest dożylnie, konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnej może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia i będzie raczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepiny metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnych benzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach leków i działaniu na OUN (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jest kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN. Dabigatran i edoksaban, leki z grupy DOAC, są substratami białka transportującego pompy lekowej, P-gp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów przyjmujących hydroksychlorochinę i chlorochinę, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, ze względu na możliwość wywoływania zaburzeń rytmu serca i ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (P-gp), która bierze udział w transporcie na zewnątrz komórki. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowanie P-gp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę. W przypadku stosowania z digoksyną (substrat P-gp) należy dokładnie monitorować stężenia digoksyny we krwi, ze względu na ryzyko zatrucia digoksyną, w tym zaburzeń rytmu serca mogących zagrażać życiu. Jednoczesne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentom zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny i zydowudynę lub dydanozynę. Wystąpienie tej interakcji nie jest prawdopodobne, gdy klarytromycynę podaje się w infuzji dożylnej. Podczas leczenia klarytromycyną obserwowano także zwiększone stężenie leków, których metabolizm przypuszczalnie nie zależy od CYP3A4, takich jak fenytoina i walproinian - zalecane jest monitorowanie ich stężeń w czasie jednoczesnego stosowania klarytromycyny. Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na wzajemną interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało dwukrotny wzrost narażenia na klarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest konieczne zmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanie nasilonymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000mg na dobę. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów wapnia metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu na ryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia może się zwiększyć ze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową. Klarytromycyna może powodować zwiększenie stężenia itrakonazolu (substrat i inhibitor CYP3A) w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę nie występują objawy nasilenia lub wydłużenia działania farmakologicznego. Sakwinawir może zwiększać stężenie klarytromycyny we krwi, klarytromycyna może zwiększać stężenie sakwinawiru (substrat i inhibitor CYP3A) we krwi - nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane przez ograniczony czas i w następujących dawkach: klarytromycyna - 500 mg 2 razy na dobę, sakwinawir - kapsułki miękkie, 1200 mg 3 razy na dobę. Z obserwacji wynika, że interakcje leków występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Interakcje obu leków mogą różnić się, jeśli sakwinawir jest podawany z rytonawirem - należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę. Brak dotychczas klinicznie udokumentowanych badań dotyczących zgodności farmaceutycznej z innymi roztworami do podawania dożylnego.

Polfa Tarchomin S.A.
ul. Aleksandra Fleminga 2
03-176 Warszawa
22-510-80-02
[email protected]
www.polfa-tarchomin.com.pl