Temomedac 100 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg lub 250 mg temozolomidu; kapsułki zawierają laktozę. Kaps. 20 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF.

Lek przeciwnowotworowy o działaniu alkilującym, należący do grupy triazenów. W fizjologicznym pH ulega szybkiej przemianie do aktywnego związku - MTIC, powodującego błędną naprawę adduktów metylowych. Temozolomid szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając C_max w ciągu 20 min po podaniu. W niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (10-20 %). Szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. T_0,5 wynosi 1,8 h. Jest wydalany głównie przez nerki.

Leczenie dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii; dzieci od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na dakarbazynę. Ciężka mielosupresja.

Nie należy stosować preparatu u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku w czasie ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu (ryzyko działania teratogennego i/lub uszkadzającego płód). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania preparatu oraz 6 mies. po zakończeniu leczenia. Należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia temozolomidem. Ze względu na genotoksyczne działanie leku, mężczyźni leczeni temozolomidem powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu. Leczenie temozolomidem może spowodować nieodwracalną bezpłodność - przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości kriokonserwacji nasienia.

Doustnie. Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym: lek podaje się w skojarzeniu z radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie do 6 cykli w monoterapii. Okres leczenia skojarzonego: 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Leczenie skojarzone można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli spełnione są wszystkie wymienione warunki: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek ≥100 x 10⁹/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤1 stopnia (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia z rozmazem). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną można opóźnić podanie kolejnej dawki lub zaprzestać podawania temozolomidu. Należy czasowo przerwać podawanie temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, jeżeli: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi ≥0,5 i <1,5 x 10⁹/l lub jeśli liczba płytek krwi wynosi ≥10 i <100 x 10⁹/l lub gdy występuje toksyczność pozahematologiczna (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) 2. stopnia. Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, jeśli parametry wrócą do normy. Należy całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, jeśli: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi <0,5 x 10⁹/l lub liczba płytek <10 x 10⁹/l lub występuje toksyczność pozahematologiczna (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) 3. lub 4. stopnia. Okres monoterapii: 4 tyg. po zakończeniu leczenia skojarzonego rozpoczyna się monoterapię, stosując ją do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna w czasie pierwszego cyklu była ≤2 stopnia (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 x 10⁹/l i liczba płytek ≥100 x 10⁹/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy jej zwiększać w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia z rozmazem) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Można modyfikować dawkę leku o 1 poziom, jeśli wystąpi toksyczność. Poziomy dawkowania obejmują: 100 mg/m² pc. (poziom -1) - zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności; 150 mg/m² pc. (poziom 0) - dawka w czasie 1. cyklu; 200 mg/m² pc. (poziom 1) - dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczność. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Należy zmniejszać dawkę o jeden poziom jeżeli: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi <1,0 x 10⁹/l lub liczba płytek <50 x 10⁹/l lub wystąpi toksyczność pozahematologiczna (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) stopnia 3. Należy zaprzestać podawania leku, jeżeli poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność lub jeśli wystąpi 4. stopień toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności, wymiotów) lub jeśli po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku ≥3 lat z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję: cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom niepoddawanym wcześniej chemioterapii temozolomidem podaje się lek w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka temozolomidu jest porównywalna do populacji z prawidłową czynnością narządu. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu, jest mało prawdopodobne, aby zaistniała konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Sposób podania. Lek należy podawać na czczo, popijając szklanką wody. Kapsułki należy połykać w całości, nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Przed lub po podaniu leku można podać leki przeciwwymiotne. Jeżeli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia zakażeń opurtunistycznych (takich jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii, na które szczególnie narażeni byli pacjenci otrzymujący TMZ w skojarzeniu z radioterapią) i reaktywacji zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na hepatotoksyczne działanie temozolomidu, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynności wątroby. W przypadku nieprawidłowych wyników należy dokładnie rozważyć decyzję o rozpoczęciu leczenia temozolomidem, oceniając ryzyko i korzyści dla danego pacjenta. Badania czynności wątroby należy przeprowadzać także po każdym cyklu leczenia. U pacjentów stosujących lek w schemacie 42-dniowym, w połowie cyklu leczenia należy powtórzyć badania czynności wątroby. U pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia. Szczególnie ostrożnie stosować u osób w podeszłym wieku, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii. Wszystkich pacjentów, a zwłaszcza leczonych jednocześnie steroidami, należy kontrolować pod kątem wystąpienia zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis carinii (PCP). U wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), bez względu na liczbę limfocytów, konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu, aż limfopenia zmniejszy się do ≥1 stopnia. Przed podaniem leku wartości następujących parametrów laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 x 10⁹/l a liczba płytek ≥100 x 10⁹/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 h od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość >1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek >100 x 10⁹/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się <1,0 x 10⁹/l lub liczba płytek będzie <50 x 10⁹/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom. Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc. i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu temozolomidu. Pacjentom z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym zaleca się podanie leków przeciwwymiotnych przed podaniem pierwszej dawki temozolomidu; wskazane jest również podanie leków przeciwwymiotnych w okresie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu, u których ciężkie wymioty (stopień 3. lub 4.) występowały podczas poprzednich cykli leczenia mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku u dzieci <3 lat; u dzieci starszych i młodzieży dane te są bardzo ograniczone. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia. Mężczyźni leczeni TMZ, nie powinni poczynać dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, nie należy stosować leku u pacjentów z rzadko występującą wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniem wchłaniania glukozo-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.  Ponadto kaps. 20 mg zawierają żółcień pomarańczową, która może powodować reakcje alergiczne.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi jakikolwiek z następujących
objawów:
- ciężkie reakcje alergiczne (nadwrażliwości) (pokrzywka, świszczący oddech lub inne
  zaburzenia oddychania),
- niekontrolowane krwawienia,
- drgawki (konwulsje),
- gorączka,
- dreszcze,
- ciężkie, nieprzemijające bóle głowy.

Leczenie lekiem Temomedac może powodować zmniejszenie liczby niektórych komórek krwi. Może
to spowodować zwiększone występowanie siniaków lub krwawień, niedokrwistość (zmniejszoną
liczbę czerwonych krwinek), gorączkę i zmniejszoną odporność na zakażenia. Zmniejszenie liczby
komórek krwi jest zwykle krótkotrwałe. W niektórych przypadkach może być długotrwałe i może
prowadzić do bardzo ciężkiej postaci anemii (anemii aplastycznej). Lekarz prowadzący będzie zalecał
regularną kontrolę krwi, w celu wykrycia jakichkolwiek zmian i zadecyduje czy jest potrzebne
specyficzne leczenie. W niektórych przypadkach dawka leku Temomedac zostanie zmniejszona lub
leczenie zostanie przerwane.

Inne zgłaszane działania niepożądane wymieniono poniżej:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób) to:
- utrata apetytu, trudności w mowie, ból głowy
- wymioty, nudności, biegunka, zaparcia
- wysypka, wypadanie włosów
- zmęczenie

Częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób) to:
- zakażenia, zakażenia jamy ustnej
- zmniejszona liczba krwinek (neutropenia, limfopenia, trombocytopenia)
- reakcja alergiczna
- zwiększenie stężenia cukru we krwi
- zaburzenia pamięci, depresja, niepokój, splątanie, niemożność zasypiania lub utrzymania snu
- zaburzenia koordynacji i równowagi
- trudności w koncentracji, zmiana stanu psychicznego lub czujności, zapominanie
- zawroty głowy, zaburzenia czucia, uczucie mrowienia, drżenia, zaburzenia smaku
- częściowa utrata wzroku, nieprawidłowe widzenie, podwójne widzenie, ból oczu
- głuchota, dzwonienie w uszach, ból ucha
- zakrzep krwi w płucach lub nogach, wysokie ciśnienie tętnicze krwi
- zapalenie płuc, skrócenie oddechu, zapalenie oskrzeli, kaszel, zapalenie zatok
- ból brzucha lub żołądka, rozstrój żołądka/zgaga, trudności w połykaniu
- sucha skóra, świąd
- uszkodzenie mięśni, osłabienie mięśni, bóle mięśni
- ból stawów, ból pleców
- częste oddawanie moczu, trudności z zatrzymaniem moczu
- gorączka, objawy grypopodobne, ból, złe samopoczucie, przeziębienie lub grypa
- zatrzymanie płynów, obrzęk nóg
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
- zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
- uszkodzenia popromienne

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób) to:
- zakażenia mózgu (opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) w tym przypadki
  śmiertelne
- nowe lub ponowna aktywacja zakażenia wirusem cytomegalii
- zakażenia ran
- ponowna aktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B
- nowotwory wtórne, w tym białaczka
- zmniejszona liczba krwinek (pancytopenia, niedokrwistość, leukopenia)
- czerwone plamy pod skórą
- moczówka prosta (objawy obejmują częstsze oddawanie moczu i uczucie pragnienia), niski
  poziom potasu we krwi
- zmienność nastroju, halucynacje
- częściowy paraliż, zmiana w odczuwaniu zapachów
- suchość oczu
- zaburzenia słuchu, zakażenie ucha środkowego
- kołatanie serca (kiedy czuje się bicie serca), uderzenia gorąca
- obrzęk żołądka, trudności w kontrolowaniu wypróżnień, hemoroidy, suchość w jamie ustnej
- zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby (w tym śmiertelna niewydolność wątroby),
  cholestaza, zwiększenie stężenia bilirubiny
- pęcherze na ciele lub w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, wykwity skórne, bolesne
  zaczerwienienie skóry, ciężka wysypka z obrzękiem skóry (w tym dłoni i stóp)
- zwiększona wrażliwość na światło słoneczne, pokrzywka, zwiększone pocenie się, zmiana
  koloru skóry
- trudności w oddawaniu moczu
- krwawienie z pochwy, podrażnienie pochwy, nieobecność lub obfite miesiączki, ból piersi,
  impotencja seksualna
- dreszcze, obrzęk twarzy, przebarwienia języka, pragnienie, choroby zębów

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

W pojedynczym badaniu klinicznym fazy I, podanie TMZ z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit
monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC). Podanie TMZ z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C_max o 33 % i wartości AUC o 9 %. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany C_max mają znaczenie kliniczne, lek nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w II fazie badań klinicznych, stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H₂ lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu TMZ. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu TMZ. Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu TMZ na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że TMZ nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych leków. Stosowanie TMZ w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

medac GmbH Sp. z o.o., Oddział w Polsce
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-430-00-30
[email protected]
www.medac.pl