Temozolomide Accord 250 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg lub 250 mg temozolomidu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy o działaniu alkilującym, należący do grupy triazenów. W fizjologicznym pH ulega szybkiej przemianie do aktywnego związku - MTIC. Cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Pojawiające się w następstwie działania cytotoksycznego uszkodzenia przypuszczalnie obejmują błędną naprawę adduktu metylowego. Temozolomid szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając C_max w ciągu 20 min po podaniu. W niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (10-20 %). Szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. T_0,5 wynosi 1,8 h. Jest wydalany głównie przez nerki.

Leczenie dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii; dzieci w od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na dakarbazynę. Ciężka mielosupresja.

Nie należy stosować preparatu u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania leku w czasie ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu (ryzyko działania teratogennego i (lub) uszkadzającego płód). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas stosowania TMZ i przez co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia. Należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia temozolomidem. Ze względu na genotoksyczne działanie leku, mężczyźni leczeni temozolomidem powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i należy poinformować ich, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ. Leczenie temozolomidem może spowodować nieodwracalną bezpłodność - przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości kriokonserwacji nasienia.

Doustnie. Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym: lek podaje się w skojarzeniu z radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie do 6 cykli w monoterapii. Okres leczenia skojarzonego: 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Leczenie skojarzone można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli spełnione są wszystkie wymienione warunki: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek ≥100 x 10⁹/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤1 stopnia (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania krwi (morfologia z rozmazem). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną można opóźnić podanie kolejnej dawki lub zaprzestać podawania temozolomidu. Należy czasowo przerwać podawanie temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, jeżeli: ANC wynosi ≥0,5 i <1,5 x 10⁹/l lub jeśli liczba płytek krwi wynosi ≥10 i <100 x 10⁹/l lub gdy występuje toksyczność pozahematologiczna (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) 2. stopnia. Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, jeśli parametry wrócą do normy. Należy całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, jeśli: ANC wynosi <0,5 x 10⁹/l lub liczba płytek <10 x 10⁹/l lub występuje toksyczność pozahematologiczna (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) 3. lub 4. stopnia. Okres monoterapii: 4 tyg. po zakończeniu leczenia skojarzonego rozpoczyna się monoterapię, stosując ją do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., o ile toksyczność pozahematologiczna w czasie pierwszego cyklu była ≤2 stopnia (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), ANC ≥1,5 x 10⁹/l i liczba płytek ≥100 x 10⁹/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy jej zwiększać w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi (morfologia z rozmazem) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Można modyfikować dawkę leku o 1 poziom, jeśli wystąpi toksyczność. Poziomy dawkowania obejmują: 100 mg/m² pc. (poziom -1) - zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności; 150 mg/m² pc. (poziom 0) - dawka w czasie 1. cyklu; 200 mg/m² pc. (poziom 1) - dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak toksyczność. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Należy zmniejszać dawkę o jeden poziom jeżeli: ANC wynosi <1,0 x 10⁹/l lub liczba płytek <50 x 10⁹/l lub wystąpi toksyczność pozahematologiczna (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) stopnia 3. Należy zaprzestać podawania leku, jeżeli poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) w dalszym ciągu powoduje dużą toksyczność lub jeśli wystąpi 4. stopień toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności, wymiotów) lub jeśli po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję: cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom niepoddawanym wcześniej chemioterapii temozolomidem podaje się lek w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna. Dzieci i młodzież. U dzieci w wieku ≥3 lat chemioterapię temozolomidem stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Doświadczenie u tych dzieci jest bardzo ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka temozolomidu jest porównywalna do populacji z prawidłową czynnością narządu. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu, jest mało prawdopodobne, aby zaistniała konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Sposób podania. Lek należy podawać na czczo, popijając szklanką wody. Kapsułki należy połykać w całości, nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeżeli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia zakażeń oportunistycznych (takich jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywacji zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii). Wykazano, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ w skojarzeniu z RT byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP); konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z RT w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje się do czasu uzyskania poziomu limfopenii ≤ stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów otrzymujących TMZ, czy nie rozwija się u nich PCP, niezależnie od stosowanego schematu, szczególnie u pacjentów leczonych steroidami. U pacjentów stosujących TMZ, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem. Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność. U pacjentów leczonych TMZ zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać podstawowe badania oceniające czynność wątroby. U pacjentów poddawanych 42-dniowemu cyklowi leczenia badania czynności wątroby należy powtórzyć w połowie tego cyklu. U wszystkich pacjentów, należy wykonać badania czynności wątroby po każdym cyklu leczenia. U pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia. Uszkodzenie wątroby może wystąpić po kilku lub więcej tygodniach od ostatniego cyklu leczenia temozolomidem. U pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym przypadki śmiertelne). Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu temozolomidu. U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, profilaktyczne leczenie przeciwwymiotne jest zalecane przed podaniem pierwszej dawki TMZ w leczeniu skojarzonym i jest bardzo wskazane w czasie monoterapii. Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję, u których podczas poprzednich cykli leczenia występowały ciężkie wymioty (Stopień 3. lub 4.) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego. U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę utrudnia jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/trimetoprymu. Przed podaniem dawki, wartości następujących parametrów muszą wynosić: ANC ≥1,5 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 h od tego dnia, należy oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać ją co tydzień, aż ANC osiągnie wartość >1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi >100 x 10⁹/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii ANC zmniejszy się <1,0 x 10⁹/l lub liczba płytek krwi będzie <50 x 10⁹/l, w następnym cyklu dawki należy zmniejszyć o jeden poziom. Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc., 150 mg/m² pc., i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc. Szczególnie ostrożnie stosować u osób w podeszłym wieku, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii. Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku u dzieci <3 lat; u dzieci starszych i młodzieży dane te są bardzo ograniczone. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu i przez co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia. Mężczyznom leczonym TMZ należy doradzić, aby nie poczynali dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po zakończeniu leczenia, oraz by zasięgnęli porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, nie należy stosować leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozo-galaktozy. 1 kaps. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

U pacjentów stosujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, działania niepożądane mogą być
inne, niż u pacjentów leczonych samym temozolomidem.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów:
- ciężka reakcja alergiczna (nadwrażliwości) (wysypka, może być swędząca; świszczący oddech
  lub inne zaburzenia oddychania),
- niekontrolowane krwawienie,
- drgawki (konwulsje),
- gorączka,
- dreszcze,
- ciężkie, nieprzemijające bóle głowy.

Leczenie temozolomidem może powodować zmniejszenie liczby niektórych komórek krwi. Może to
powodować zwiększone występowanie siniaków lub krwawień, niedokrwistość (zmniejszenie liczby
czerwonych krwinek), gorączkę, i (lub) zmniejszoną odporność na zakażenia. Zmniejszenie liczby
komórek krwi jest zazwyczaj krótkotrwałe, ale w niektórych przypadkach może być długotrwałe i
prowadzić do ciężkiej postaci niedokrwistości (niedokrwistość anaplastyczna). Lekarz prowadzący
będzie zalecał regularną kontrolę krwi, w celu wykrycia jakichkolwiek zmian i zadecyduje czy jest
konieczne specjalne leczenie. W niektórych przypadkach otrzymywana przez pacjenta dawka
temozolomidu będzie zmniejszona lub leczenie przerwane.

Inne zgłaszane działania niepożądane wymieniono poniżej:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób) to:
- utrata apetytu, trudności w mowie, ból głowy
- wymioty, nudności, biegunka, zaparcia
- wysypka, wypadanie włosów
- zmęczenie

Częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób) to:
- zakażenia, zakażenia jamy ustnej
- zmniejszona liczba krwinek (neutropenia, limfopenia, trombocytopenia)
- reakcja alergiczna
- zwiększenie stężenia cukru we krwi
- zaburzenia pamięci, depresja, niepokój, splątanie, niemożność zasypiania lub utrzymania snu
- zaburzenia koordynacji i równowagi
- trudności w koncentracji, zmiana stanu psychicznego lub czujności, zapominanie
- zawroty głowy, zaburzenia czucia, uczucie mrowienia, drżenia, zaburzenia smaku
- częściowa utrata wzroku, nieprawidłowe widzenie, podwójne widzenie, suchość lub ból oczu
- głuchota, dzwonienie w uszach, ból ucha
- zakrzep krwi w płucach lub nogach, wysokie ciśnienie tętnicze krwi
- zapalenie płuc, skrócenie oddechu, zapalenie oskrzeli, kaszel, zapalenie zatok
- ból brzucha lub żołądka, rozstrój żołądka/zgaga, trudności w połykaniu
- sucha skóra, świąd
- uszkodzenie mięśni, osłabienie mięśni, bóle mięśni
- ból stawów, ból pleców
- częste oddawanie moczu, trudności z zatrzymaniem moczu
- gorączka, objawy grypopodobne, ból, złe samopoczucie, przeziębienie lub grypa
- zatrzymanie płynów, obrzęk nóg
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
- zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
- uszkodzenia popromienne

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób) to:
- zakażenia mózgu (opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) w tym przypadki
  śmiertelne
- zakażenia ran
- nowe lub ponowna aktywacja zakażenia wirusem cytomegalii
- ponowna aktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B
- nowotwory wtórne, w tym białaczka
- zmniejszona liczba krwinek (pancytopenia, niedokrwistość, leukopenia)
- czerwone plamy pod skórą
- moczówka prosta (objawy obejmują częstsze oddawanie moczu i uczucie pragnienia), niski
  poziom potasu we krwi
- zmienność nastroju, halucynacje
- częściowy paraliż, zmiana w odczuwaniu zapachów
- zaburzenia słuchu, zakażenie ucha środkowego
- kołatanie serca (kiedy czuje się bicie serca), uderzenia gorąca
- obrzęk żołądka, trudności w kontrolowaniu wypróżnień, hemoroidy, suchość w jamie ustnej
- zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby (w tym śmiertelna niewydolność wątroby),
  cholestaza, zwiększenie stężenia bilirubiny
- pęcherze na ciele lub w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, wykwity skórne, bolesne
  zaczerwienienie skóry, ciężka wysypka z obrzękiem skóry (w tym dłoni i stóp)
- zwiększona wrażliwość na światło słoneczne, pokrzywka, zwiększone pocenie się, zmiana
  koloru skóry
- trudności w oddawaniu moczu
- krwawienie z pochwy, podrażnienie pochwy, nieobecność lub obfite miesiączki, ból piersi,
  impotencja seksualna
- dreszcze, obrzęk twarzy, przebarwienia języka, pragnienie, choroby zębów
- suchość oczu

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V*.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Podanie temozolomidu z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylo-triazenoimidazolo-karboksamid (MTIC). Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C_max o 33% i wartości AUC o 9% - preparat nie powinien być stosowany z pokarmem. Jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H₂ lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu. Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych leków. Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]