Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg tabletki

1 tabl. powl. zawiera 245 mg dizoproksylu tenofowiru; tabletki zawierają laktozę.

Lek przeciwwirusowy. Jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej - tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu - difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, powoduje zakończenie łańcucha DNA. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 h w pobudzonych i 50 h w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej. Po podaniu doustnym lek zostaje szybko wchłonięty i ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia tenofowiru jest osiągane w ciągu 1 h po podaniu na czczo oraz w ciągu 2 h po podaniu z pokarmem. Biodostępność tenofowiru z dizoproksylu tenofowiru, po doustnym podaniu na czczo wynosi ok. 25%. Podanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów zwiększa biodostępność. Lek przenika do większości tkanek, przy czym najwyższe stężenia występują w nerce, wątrobie i treści jelitowej. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi <0,7%. Tenofowir nie jest substratem dla enzymów CYP450. Jest przede wszystkim wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. T_0,5 wynosi 12-18 h.

Zakażenie HIV-1. Leczenie dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi - u osób dorosłych wykaz korzyści, jakie daje tenofowir w zakażeniu HIV-1, oparto na wynikach jednego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, obejmującego także pacjentów z wysokim mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) oraz badań z udziałem pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (< 10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała <5 000 kopii/ml), zaś tenofowir dodano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zasadniczo obejmującej 3 leki). Leczenie młodzieży w wieku od 12 do <18 lat zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu. Podejmując decyzję o leczeniu tenofowirem pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie HBV. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych: z wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym; z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B; z niewyrównaną czynnością wątroby. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat: z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem umiarkowanego do ciężkiego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań leku u kobiet w ciąży nie wskazują, że tenofowir wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Można rozważyć stosowanie leku w ciąży, jeśli jest to konieczne. Wykazano, że ekspozycja na tenofowir w III trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na dziecko, jeśli tenofowir jest podawany matkom jako uzupełnienie immunoglobuliny przeciwko HBV i szczepionki przeciwko HBV podawanych noworodkom. W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych łącznie 327 kobiet w ciąży z przewlekłym zakażeniem HBV otrzymywało tenofowir (245 mg) raz na dobę od 28.- 32. tyg. ciąży do upływu 1-2 miesięcy po porodzie; kobiety i ich dzieci były objęte obserwacją przez okres do 12 mies. po porodzie; w zebranych danych nie pojawił się żaden sygnał bezpieczeństwa. Zasadniczo, w przypadku zastosowania u noworodka odpowiedniego postępowania zapobiegającego zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B podczas porodu, matka z wirusowym zapaleniem wątroby typu B może karmić piersią swoje dziecko. Tenofowir przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych stężeniach, a ekspozycję dzieci poprzez karmienie piersią uznaje się za znikomą. Chociaż dane długoterminowe są ograniczone, u niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, a matki z zakażeniem HBV stosujące tenofowir mogą karmić piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone HIV nie karmiły niemowląt piersią. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu tenofowiru na płodność.

Doustnie. Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczeniew lwczeniu zakażeń HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego WZW typu B. Dorośli. Zakażenie HIV oraz przewlekłe WZW typu B: 245 mg (1 tabl.) raz na dobę. Decyzję o leczeniu młodzieży należy podejmować po starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia młodzieży, w tym wartości informacji histologicznych z początku leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusa w przypadku kontynuowania leczenia w stosunku do ryzyka przedłużonego leczenia, w tym pojawienia się WZW typu B opornego na leczenie i niepewności związanych z długotrwałym wpływem toksycznym na kości i nerki. Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 mies. przed leczeniem młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby w związku z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, i przez co najmniej 12 mies. u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Czas trwania leczenia dorosłych i młodzieży z przewlekłym WZW typu B. U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby, lek należy podawać przez przynajmniej 12 mies. po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępach co najmniej 3-6 mies.) lub do serokonwersji HBs lub utraty skuteczności. Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. U pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby, lek należy podawać przynajmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Przerwanie leczenia można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej (tj. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem regularnej kontroli aktywności AlAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia, w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecana jest regularna ponowna ocena w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Nie zaleca się przerywania leczenia u pacjentów dorosłych z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. Dzieci i młodzież. Zakażenie HIV-1. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat i o mc. ≥35 kg: 245 mg (1 tabl.) raz na dobę. Dla młodszych dzieci, od 2 do <12 lat, przeznaczone są tabl. powl. o mniejszej mocy lub inne postaci farmaceutyczne tenofowiru (granulat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tenofowiru u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku <2 lat. Przewlekłe WZW typu B. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat i o mc. ≥35 kg: 245 mg (1 tabl. powl) raz na dobę. Optymalna długość leczenia jest obecnie nieznana. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tenofowiru u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku od 2 do <12 lat lub o mc. <35 kg. Pominięcie dawki: jeżeli minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, należy jak najszybciej przyjąć lek z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania; jeżeli minęło więcej niż 12 h, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia leku u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę; jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 h od przyjęcia leku, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Osoby w podeszłym wieku: brak danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku >65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: dostępne są ograniczone dane dotyczące dorosłych pacjentów z CCr <50 ml/min (u tych pacjentów oraz pacjentów poddawanych hemodializie zaleca się podawanie tenofowiru w innej postaci granulatu 33 mg/g w celu zapewnienia zmniejszonej dawki dobowej); nie oceniano bezpieczeństwa stosowania (długoterminowo) u pacjentów z CCr 50-80 ml/min. Dawkowanie: CCr 50-80 ml/min: 1 tabl. na dobę; CCr 30-49 ml/min: u pacjentów, u których nie jest możliwe stosowanie mniejszej dawki z zastosowaniem tabl. 245 mg, można wydłużyć przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami w postaci tabl. powl. 245 mg. Podawanie 245 mg tenofowiru co 48 h jest możliwe w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki, u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych wirusem HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy, ale nie było potwierdzone w badaniach klinicznych, u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek; CCr <30 ml/min: nie jest możliwe odpowiednie dostosowanie dawki u tych pacjentów ze względu na brak tabl. o odpowiednich mocach, dlatego stosowanie w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Jeżeli nie jest dostępne inne leczenie, można wydłużyć przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami wg schematu: ciężkie zaburzenia czynności nerek: 245 mg tenofowiru można podawać co 72-96 h (dawkowanie 2 razy na tydzień). Pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg tenofowiru można podawać co 7 dni po ukończeniu zabiegu hemodializy (zazwyczaj dawkowanie raz na tydzień, przyjmując 3 zabiegi hemodializy tygodniowo, z których każdy trwa około 4 h lub po 12-godzinnej hemodializie skumulowanej). Powyższe dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami tenofowiru 245 mg tabl. powl. nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek; CCr <10 ml/min niepoddawanych hemodializie: nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie leku nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci zaburzeniami czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawkowania. W przypadku przerwania podawania tenofowiru pacjentom z przewlekłym WZW B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez tego zakażenia, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby. Sposób podania. Lek należy przyjmować raz na dobę, z posiłkiem (gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru). U pacjentów mających trudności z połykaniem, lek można podać po rozkruszeniu tabletki i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego.

Przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV. Należy pouczyć pacjentów, iż nie dowiedziono, aby tenofowir zapobiegał przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone leczenie. Leku nie należy podawać równocześnie z innymi preparatami zawierającymi tenofowir lub alafenamid tenofowiru. Leku nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru i dydanozyny. Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Wpływ na nerki. Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania tenofowiru obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi`ego). U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem zaleca się obliczenie CCr, jak również monitorowanie czynności nerek (CCr i stężenie fosforanów w surowicy) po 2 do 4 tyg. leczenia, po 3 mies. leczenia, a następnie co 3 do 6 mies. u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego tenofowir stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub, gdy CCr zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Jeśli u dorosłego pacjenta CCr zmniejszył się do <50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem. Przerwanie leczenia tenofowirem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek (z niezidentyfikowanej przyczyny). Należy unikać podawania tenofowiru równocześnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2); jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy co tydzień monitorować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania NLPZ w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek; należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów otrzymujących tenofowir w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek; konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie tenofowiru i wzmocnionego inhibitora proteazy. Brak badań z udziałem pacjentów otrzymujących preparaty wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej w tym białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, lek o działaniu nefrotoksycznym). Te nerkowe białka nośnikowe mogą warunkować wydzielanie kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru oraz cydofowiru przez nerki. Nie zaleca się równoczesnego stosowania leków, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, jednak jeśli nie można tego uniknąć, należy co tydzień monitorować czynność nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz pole "Dawkowanie"). Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez tenofowir. W badaniach klinicznych u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży. Nie ma pewności, co do długotrwałego wpływu toksycznego na kości i nerki. Ponadto nie można w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego. Z tego powodu zalecane jest podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji. U zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do <12 lat zgłaszano działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki. Czynność nerek (CCr i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem i monitorować w czasie leczenia jak u osób dorosłych (patrz powyżej). Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego tenofowir potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowirem. Przerwanie leczenia tenofowirem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Stosowanie leku nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia tenofowirem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek w czasie leczenia preparatem. Tenofowir może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowirem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niepewny. W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Choroba wątroby. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepie wątroby są bardzo ograniczone; u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z >9 ptk. wg klasyfikacji CPT, są ograniczone. Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek; należy ściśle monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerek. Zaostrzenie związane z leczeniem: samoistne zaostrzenia przewlekłego WZW B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia. Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie WZW B. Zaostrzenia występujące po leczeniu są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków, jak się wydaje, samoistnie ustępują. Zgłaszano przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne. Należy regularnie monitorować czynność wątroby, zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych, przez przynajmniej 6 mies. po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia WZW B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie jest zalecane przerywanie leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami śmiertelne, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie WZW typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV-1 i WZW B: ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV tenofowir należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby; należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Należy zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem. Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi lekami przeciwko WZW C. Wykazano, że równoczesne podawanie tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającego tenofowir i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru podczas podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i tenofowirem podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem), szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem równocześnie z tenofowirem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, szczególnie w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART (z objawami jak: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa, odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u tych pacjentów. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we
krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów
we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Możliwe ciężkie działanie niepożądane: należy natychmiast powiadomić lekarza
• Kwasica mleczanowa (nadmiar kwasu mlekowego we krwi) to rzadkie (może występować nie
  częściej niż u 1 na 1 000 pacjentów), ale ciężkie działanie niepożądane, które bywa śmiertelne. Objawy
  niepożądane, które mogą być oznakami kwasicy mleczanowej, to:
  - pogłębiony, szybki oddech
  - senność
  - nudności, wymioty i ból brzucha.

Jeśli pacjent sądzi, że wystąpiła u niego kwasica mleczanowa,powinien natychmiast skontaktować
się z lekarzem.

Inne możliwe ciężkie działania niepożądane

Następujące działania niepożądane występują niezbyt często (mogą one występować nie częściej niż u 1 na 100
pacjentów):
• ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki
• uszkodzenie komórek kanalików nerkowych

Następujące działania niepożądane występują rzadko (mogą one występować nie częściej niż u 1 na 1 000
pacjentów):
• zapalenie nerek, wydalanie dużych ilości moczu oraz uczucie pragnienia
• zmiany w wynikach badań moczu oraz ból pleców spowodowany zaburzeniem czynności nerek, w tym
  niewydolność nerek
• rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i czasami prowadzące do złamań), które może
  występować z powodu uszkodzenia komórek kanalików nerkowych
• stłuszczenie wątroby

Jeśli pacjent sądzi, że wystąpiło u niego którekolwiek z powyższych ciężkich działań
niepożądanych, powinien skontaktować się z lekarzem.

Najczęstsze działania niepożądane
Następujące działania niepożądane występują bardzo często (mogą one występować częściej niż u 10 na 100
  pacjentów):
• biegunka, wymioty, nudności, zawroty głowy, wysypka, uczucie osłabienia.

Badania mogą również wykazać:
• zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi.

Inne możliwe działania niepożądane

Następujące działania niepożądane występują często (mogą one występować nie częściej niż u 10 na 100
pacjentów):
• ból głowy, ból żołądka, uczucie zmęczenia, uczucie rozdęcia brzucha, wzdęcia, utrata masy
  kostnej.

Badania mogą również wykazać:
• zaburzenia czynności wątroby.

Następujące działania niepożądane występują niezbyt często (mogą one występować nie częściej niż u 1 na 100
pacjentów):
• rozpad komórek mięśni, bóle mięśni lub osłabienie mięśni.

Badania mogą również wykazać:
• zmniejszenie stężenia potasu we krwi
• zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
• zaburzenia czynności trzustki.

Rozpad komórek mięśni, rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i czasami prowadzące do złamań), bóle
mięśni, osłabienie mięśni i zmniejszenie stężenia potasu lub fosforanów we krwi mogą występować z powodu
uszkodzenia komórek kanalików nerkowych.

Następujące działania niepożądane występują rzadko (mogą one występować nie częściej niż u 1 na 1 000
pacjentów):
• ból brzucha spowodowany zapaleniem wątroby
• obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych
można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Leku nie należy podawać z innymi lekami, które zawierają tenofowir lub alafenamid tenofowiru. Nie stosować z adefowirem. Nie stosować z dydanozyną - równoczesne podawanie tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem); równoczesne podawanie tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej); podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowirem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej. Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Tenofowir można stosować bez modyfikacji dawkowania z inhibitorami proteazy, takimi jak: atazanawir/rytonawir, lopinawir/rytonawir, darunawir/rytonawir - podczas takiej terapii skojarzonej należy często kontrolować czynność nerek, ze względu na zwiększone narażenie na tenofowir. Równoczesne podawanie tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru we krwi, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dodatkowo środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat) - zachować ostrożność i często monitorować czynność nerek. Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru, lopinawiru/rytonawiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem); należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Podczas równoczesnego podawania tenofowiru z entekawirem, emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem/rytonawirem, metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Równoczesne podawanie tenofowiru z lekami wydalanymi za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych leków - nie zaleca się takiego połączenia; jeśli jest konieczne należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Należy unikać podawania tenofowiru równocześnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2) - jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tenofowiru i NLPZ - kontrolować czynność nerek. Takrolimus może wpływać na czynność nerek - zalecane jest ścisłe monitorowanie w przypadku jego równoczesnego podawania z tenofowirem. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz nerkową drogę eliminacji tenofowiru, możliwość interakcji z lekami za pośrednictwem CYP450 jest niska.

Viatris Healthcare Sp. z o.o.
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
[email protected]
www.viatris.pl