Teriflunomide MSN 14 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 14 mg teryflunomidu. Tabletki zawierają laktozę.

Teryflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teryflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teryflunomidu w leczeniu SM nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów. C_max w osoczu osiągane jest w ciągu 1-4 h po wielokrotnym doustnym podaniu teryflunomidu, przy dużej biodostępności (ok. 100%). Teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, drugorzędnym -utlenianie. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Teryflunomid jest wydalany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teryflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury przyspieszonej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu (głównie w kale). Po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg mediana T_0,5 wynosiła ok. 19 dni.

Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥10 lat ze stwardnieniem rozsianym (MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z ciężkimi stanami niedoboru odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci ze znacznymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia. Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów). Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki stężenie teryflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/L. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety karmiące piersią.

Teryflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Lek podawany w okresie ciąży może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teryflunomidu do mleka; lek jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i po jego zakończeniu, dopóki stężenie teryflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/L. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem wszelkie plany dotyczące przerwania bądź zmiany metody antykoncepcji. Dziewczynki i rodzice, bądź opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej teryflunomidem. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie do ginekologa. Pacjentkę należy poinformować, że w przypadku opóźnienia wystąpienia miesiączki lub podejrzenia z jakiegokolwiek innego powodu, że jest w ciąży, należy przerwać stosowanie teryflunomidu i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu wykonania testu ciążowego. A w przypadku uzyskania wyniku dodatniego, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teryflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teryflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie leku należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, w celu szybszego osiągnięcia stężenia <0,02 mg/L (patrz poniżej). Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teryflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/L średnio przez 8 mies., jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teryflunomidu w osoczu <0,02 mg/L może zająć do 2 lat. Z tego powodu stężenie teryflunomidu w osoczu należy oznaczyć zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teryflunomidu w osoczu jest <0,02 mg/L, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie <0,02 mg/L, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. Procedura przyspieszonej eliminacji. Po przerwaniu leczenia teryflunomidem: podaje się cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę przez okres 11 dni, lub można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę, jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana; alternatywną metodą jest podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 h przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji, jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych testów przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekania przed zapłodnieniem okresu 1,5 mies. po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teryflunomidu w osoczu <0,02 mg/L. Zarówno cholestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywowanego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania teryflunomidu na zarodek i płód jest uważane za niewielkie. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teryflunomidu na płodność; nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dorośli: zalecana dawka teryflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku ≥10 lat) w zależności od masy ciała: mc. >40 kg: 14 mg raz na dobę; mc. ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. Lek o mocy 14 mg jest nieodpowiedni dla dzieci i młodzieży o mc. ≤40 kg; inne leki są dostępne w mniejszej mocy (jako tabl. powl. 7 mg). U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną mc. >40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Ze względu na brak wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, lek powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; lek jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teryflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność teryflunomidu u dzieci w wieku <10 lat nie zostały ustalone. Sposób podania. Tabletki należy połknąć w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem należy ocenić: ciśnienie tętnicze krwi; aktywność AlAT/SGPT; pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia teryflunomidem należy monitorować: ciśnienie tętnicze krwi (sprawdzać okresowo); aktywność AlAT/SGPT (aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać co najmniej co 4 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie regularnie. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, podczas podawania leku pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Aktywność enzymów wątrobowych powinna być oznaczona co 2 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tyg. przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. W przypadku zwiększenia aktywności AlAT (SGPT) między 2- a 3-krotnością GGN, monitorowanie należy wykonywać co tydzień); podczas leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń). Teryflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu <0,02 mg/L zajmuje średnio 8 mies., chociaż ze względu na indywidualne różnice w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po odstawieniu teryflunomidu. Wpływ na wątrobę. U pacjentów przyjmujących teryflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; najczęściej w ciągu pierwszych 6. mies. leczenia. Obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teryflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teryflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu; pacjentów należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać terapię teryflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji. W przypadku potwierdzenia zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych (3 x GGN), należy przerwać leczenie teryflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania czynnościowe wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji aktywności transaminaz. Ponieważ teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teryflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teryflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Podczas leczenia teryflunomidem może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem i następnie okresowo należy mierzyć ciśnienie krwi. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed i w trakcie leczenia teryflunomidem. Rozpoczęcie leczenia teryflunomidem należy opóźnić u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teryflunomidu, przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W związku z immunomodulacyjnym działaniem teryflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy rozważyć przerwanie stosowania leku, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić korzyści i związane z nim ryzyko. Ze względu na wydłużony okres półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjentów otrzymujących lek należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi objawy zakażenia. Bezpieczeństwo stosowania teryflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy jest nieznane, ponieważ podczas badań klinicznych nie przeprowadzono systematycznie badań przesiewowych w kierunku gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci z dodatnim wynikiem badania przesiewowego w kierunku gruźlicy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Zgłaszano występowanie reakcji ze strony układu oddechowego, w tym śródmiąższowej choroby płuc (ILD) i przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko wzrasta u pacjentów z ILD w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie leczenia, ze zmiennym obrazem klinicznym. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie lub nasilenie objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, może być powodem przerwania leczenia i, w razie konieczności, przeprowadzenia dalszej diagnostyki. Jeśli konieczne jest odstawienie leku, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji. Zaburzenia hematologiczne. Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o <15% w stosunku do wartości początkowej. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie pełnej morfologii krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi. A podczas leczenia należy wykonywać pełną morfologię krwi, w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych (np. zakażeń). Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i (lub) małopłytkowością, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego lub narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpią takie zaburzenia, należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać stosowanie leku i wszelkich jednocześnie stosowanych leków mielosupresyjnych oraz rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji teryflunomidu. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), po zastosowaniu teryflunomidu. W przypadku zaobserwowania reakcji skórnych i (lub) śluzówkowych (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych, istotnych reakcji skórnych (SJS, TEN - zespół Lyella lub DRESS), leczenie teryflunomidem i innymi powiązanymi lekami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teryflunomidu. W czasie stosowania teryflunomidu zgłaszano nowe przypadki łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniej istniejącej łuszczycy. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad medyczny. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (u większości pacjentów nastąpiła poprawa po odstawieniu teryflunomidu). Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego lek wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia teryflunomidem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. Szczepienia. Wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teryflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne. Ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu, jest niezalecane jednoczesne podawanie teryflunomidu i leflunomidu. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu SM nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teryflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teryflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na leczenie teryflunomidem lub leczenia teryflunomidem na inną terapię. Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teryflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru, nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teryflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź w przypadku rozpoczynania leczenia interferonem beta albo octanem glatirameru po zastosowaniu teryflunomidu. W związku z długim T_0,5 natalizumabu, jednoczesna ekspozycja, a tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2-3 mies. po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teryflunomidu rozpoczęto natychmiast. Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teryflunomidu. W związku z T_0,5 fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tyg. przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 mies. przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teryflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Może to prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny, dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. U pacjentów z SM mediana T_0,5 w fazie eliminacji) wynosiła ok. 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu stosowania teryflunomidu podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (ok. 3,5 mies.; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych leków spowoduje jednoczesną ekspozycję na teryflunomid. Może to prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny, dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Dzieci i młodzież. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teryflunomid obserwowano (również ostre) przypadki zapalenia trzustki. Objawy obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do 3 lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy oznaczyć enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teryflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Bardzo często: ból głowy, biegunka, nudności, zwiększenie aktywności AlAT, łysienie. Często: grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybica stóp, neutropenia, niedokrwistość, łagodne reakcje alergiczne, lęk, parestezje, rwa kulszowa, zespół cieśni nadgarstka, kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze, zapalenie trzustki (w populacji dzieci i młodzieży), ból w nadbrzuszu, wymioty, ból zęba, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności AspAT, wysypka, trądzik, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból stawów, częstomocz, obfite miesiączki, ból, astenia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności CK we krwi. Niezbyt często: ciężkie zakażenia (w tym posocznica), łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100 G/L), reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, przeczulica, nerwoból, neuropatia obwodowa, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego, dyslipidemia, zmiany w obrębie paznokci, łuszczyca (w tym krostkowa), ciężkie reakcje skórne, ból pourazowy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne, polekowe uszkodzenie wątroby (DILI). Dzieci i młodzież. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) otrzymujących codziennie teryflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teryflunomidu i 57 w grupie placebo) zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teryflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo, w podwójnie zaślepionej fazie badania. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia korygującego. U dzieci i młodzieży leczonych teryflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden zgłoszono jako ciężkie zdarzenie, drugi jako zdarzenie nieciężkie, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty oraz zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji oraz leczeniu korygującym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych: łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo; zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teryflunomid; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) odnotowano u 5,5% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi; parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo; ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo.

Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), a także induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (BCRP) z teryflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało ok. 40% zmniejszenie ekspozycji na teryflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teryflunomidem. Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teryflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia leku w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Uważa się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teryflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Po wielokrotnym podaniu dawek teryflunomidu zaobserwowano zwiększenie C_max i AUC (odpowiednio 1,7- i 2,4-krotnie), co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo; podczas leczenia teriflunomidem należy zachować ostrożność stosując leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon. Po wielokrotnie podawanych dawkach teryflunomidu obserwowano zwiększenie średniego C_max i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 h (AUC_0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotnego) oraz C_max i AUC_0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotnego). Nie oczekuje się, że ta interakcja z teryflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teryflunomidem. Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu zmniejszały średnią wartość C_max i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teryflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych leków. Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teryflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości INR o 25%, gdy teryflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teryflunomidem, zalecane jest ścisła obserwacja i monitorowanie wartości INR. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo; należy zachować ostrożność, gdy teryflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3, takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie stwierdzono jednak widocznego wpływu tego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A). Zaleca się zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50% w przypadku jednoczesnego podawania z teryflunomidem. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z teryflunomidem. Pacjentów należy ściśle obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych nadmiernej ekspozycji na leki oraz należy rozważyć zmniejszenie ich dawki.

MSN Laboratories Poland
ul. Prosta 20
00-850 Warszawa
www.msnlabs.com