Terlipressini acetas EVER Pharma 0,2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

1 ml roztworu zawiera 0,2 mg octanu terlipresyny, co odpowiada 0,17 mg terlipresyny. Preparat zawiera sód.

Syntetyczna pochodna wazopresyny, naturalnego hormonu tylnego płata przysadki mózgowej. Terlipresyna hamuje nadciśnienie wrotne, powodując jednocześnie zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach krążenia wrotnego. Wywołuje skurcz mięśni gładkich, co prowadzi do następującego zwężenia żylaków przełyku. Terlipresyna wykazuje tylko 3% antydiuretycznego działania naturalnej wazopresyny (bez znaczenia klinicznego). Krążenie krwi w nerkach nie ulega znaczącym zmianom w stanie normowolemii, jednak zmniejsza się w przypadku hiperwolemii. Lek wykazuje powolne działanie hemodynamiczne, które trwa 2-4 h. Powoduje łagodne zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Większy wzrost ciśnienia tętniczego krwi obserwowano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nerkopochodnym i uogólnioną miażdżycą naczyń krwionośnych. Nie obserwowano toksycznego działania na serce. Działania na serce, takie jak bradykardia, zaburzenia rytmu serca, niewydolność wieńcowa, wynikają prawdopodobnie z mechanizmów odruchowych lub bezpośredniego, zwężającego naczynia działania terlipresyny. Terlipresyna powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi przez mięśniówkę macicy i endometrium. Zwężające naczynia krwionośne działanie terlipresyny powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi w skórze (zgłaszano widoczną bladość twarzy i ciała). Główne właściwości farmakologiczne terlipresyny to jej działanie hemodynamiczne i wpływ na mięśnie gładkie. Działanie w postaci centralizacji krążenia w przypadku hipowolemii jest pożądanym skutkiem ubocznym u pacjentów z krwawieniem z żylaków przełyku. Po podaniu bolusa dożylnego, eliminacja terlipresyny przebiega zgodnie z kinetyką drugiego rzędu. T_0,5 w fazie dystrybucji (od 0. od 40. min) wynosi ok. 8-12 min i 50-60 min w fazie eliminacji (od 40. do 180. min). Uwalnianie aktywnej biologicznie lizyno-wazopresyny trwa przez co najmniej 180 min. Lizyno-wazopresyna uwalnia się powoli w wyniku odłączenia grup glicylowych od terlipresyny, osiągając maksymalne stężenie po 120 min. Stężenie pozostaje stale powyżej minimalnej skutecznej dawki, a poniżej stężeń toksycznych. W moczu występuje tylko 1% wstrzykniętej terlipresyny, co wskazuje na prawie całkowity metabolizm z udziałem endo- i egzogennych peptydaz wątroby i nerek.

Leczenie krwawienia z żylaków przełyku. Leczenie nagłych przypadków zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, zgodnie z kryteriami IAC.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża.

Lek jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży, ponieważ wykazano, że terlipresyna wywołuje skurcze macicy i zwiększa ciśnienie wewnątrzmaciczne we wczesnej ciąży oraz może zmniejszać przepływ krwi w macicy. Terlipresyna może mieć szkodliwy wpływ na przebieg ciąży i płód. U królików, którym podawano terlipresynę, stwierdzono samoistne poronienia i zniekształcenie płodu. Nie wiadomo, czy terlipresyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać leczenie terlipresyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia terlipresyną dla matki.

Dożylnie. Dorośli. Krótkotrwałe leczenie krwawienia z żylaków przełyku. Terlipresynę podaje się w leczeniu ratunkowym ostrego krwawienia z żylaków przełyku, do czasu dostępności terapii endoskopowej. Dalsze stosowanie terlipresyny w leczeniu żylaków przełyku jest zwykle leczeniem uzupełniającym do hemostazy endoskopowej. Dawka początkowa wynosi 1-2 mg (5-10 ml roztworu), podawane w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. W zależności od masy ciała pacjenta, dawkę można dostosować w następujący sposób: mc. poniżej 50 kg: 1 mg (5 ml); mc. 50-70 kg: 1,5 mg (7,5 ml); mc. powyżej 70 kg: 2 mg (10 ml). Dawka podtrzymująca: po podaniu początkowego wstrzyknięcia, dawkę można zmniejszyć do 1 mg co 4-6 h. Przybliżona wartość maksymalnej dawki dobowej leku wynosi 120 µg octanu terlipresyny/kg mc. Leczenie należy ograniczyć do 2-3 dni, odpowiednio do przebiegu choroby. Wstrzyknięcie dożylne należy wykonywać w ciągu 1 minuty. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1. 1 mg  we wstrzyknięciu dożylnym co 6 h przez co najmniej 3 dni. Jeśli po 3 dniach leczenia stężenie kreatyniny w surowicy krwi obniżyło się o mniej niż 30% w stosunku do wartości wyjściowej, należy rozważyć zwiększenie dawki do 2 mg co 6 h. Leczenie terlipresyną należy przerwać w przypadku braku odpowiedzi na leczenie (zdefiniowanego jako obniżenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi w dniu 7. mniejsze niż 30% w stosunku do wartości wyjściowej), lub u pacjentów z pełną odpowiedzią (stężenie kreatyniny w surowicy krwi mniejsze niż 1,5 mg/dl przez co najmniej 2 kolejne dni). W przypadku pacjentów wykazujących niepełną odpowiedź (obniżenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi co najmniej o 30% w stosunku do wartości początkowej, ale bez uzyskania wartości poniżej 1,5 mg/dl w dniu 7.), leczenie terlipresyną można kontynuować maksymalnie przez 14 dni. W większości badań klinicznych uzasadniających stosowanie terlipresyny w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego, podawano jednocześnie ludzką albuminę w dawce 1 g/kg mc. w pierwszym dniu, a następnie w dawce 20-40 g/dobę. Zwykle czas trwania leczenia zespołu wątrobowo-nerkowego wynosi 7 dni, maksymalny, zalecany czas trwania leczenia wynosi 14 dni. Szczególne grupy pacjentów. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży, ze względu na brak badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1. Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek, tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi ≥ 442µmol/l (5,0 mg/dl), chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1. Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zdefiniowaną jako ostrą, nałożoną na przewlekłą niewydolność wątroby (ACLF) stopnia 3 i (lub) z liczbą punktów w skali MELD wynoszącą ≥39, chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Sposób podania. Podanie w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. Wymaganą do podania objętość należy pobrać z fiolki za pomocą strzykawki. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1. Jako alternatywę do podawania w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie), terlipresynę można stosować w ciągłej infuzji dożylnej, rozpoczynając od dawki wynoszącej 2 mg octanu terlipresyny, podawanej przez 24 h i zwiększając ją do dawki maksymalnej 12 mg octanu terlipresyny, podawanej przez 24 h. Podawanie terlipresyny w postaci ciągłej infuzji dożylnej może wiązać się z mniejszą częstością występowania ciężkich działań niepożądanych niż po podaniu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie).

Lek należy podawać pod specjalistycznym nadzorem, w jednostkach wyposażonych w sprzęt do regularnego monitorowania układu krążenia, hematologii i elektrolitów. Lek należy stosować z ostrożnością i ściśle monitorując pacjenta w następujących przypadkach: wstrząs septyczny; astma oskrzelowa, zaburzenia układu oddechowego; nie leczone skutecznie nadciśnienie tętnicze; choroby naczyń mózgowych lub obwodowych; występujące wcześniej drgawki; zaburzenia rytmu serca; choroba wieńcowa lub przebyty zawał serca; przewlekła niewydolność nerek; pacjenci w podeszłym wieku, powyżej 70 lat (doświadczenie w tej grupie pacjentów jest ograniczone). Również u pacjentów z hipowolemią często występuje nasilone zwężenie naczyń oraz nietypowe reakcje ze strony serca. Terlipresyna wykazuje słabe działanie antydiuretyczne (tylko 3% efektu antydiuretycznego naturalnej wazopresyny), dlatego pacjentów z wywiadem dotyczącym zaburzeń metabolizmu elektrolitów należy monitorować w celu wykrycia ewentualnej hiponatremii i hipokaliemii. W nagłych przypadkach, wymagających natychmiastowego leczenia, przed odesłaniem pacjenta do szpitala należy rozważyć objawy hipowolemii. Terlipresyna nie ma wpływu na krwawienia tętnicze. W celu uniknięcia miejscowej martwicy w miejscu podania, wstrzyknięcie musi być podane dożylnie. Ze względu na ryzyko wystąpienia niedokrwienia i martwicy skóry niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u  pacjentów z obwodowym nadciśnieniem żylnym lub z chorobliwą otyłością (większa skłonność do tej reakcji). Ze względu naryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym torsade de pointes), należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipomagnezemia), stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np. niektóre leki moczopędne). Monitorowanie podczas leczenia. Podczas leczenia należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi, czynność serca, wysycenie krwi tlenem (saturację), stężenie sodu i potasu w surowicy krwi oraz równowagę płynów. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentami z chorobami układu krążenia lub płuc, ponieważ terlipresyna może powodować niedokrwienie i przekrwienie naczyń płucnych. Przed zastosowaniem terlipresyny w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego należy potwierdzić, że pacjent ma ostrą, czynnościową niewydolność nerek nie reagującą na odpowiednie leczenie zwiększające objętość osocza. Zaburzenia czynności nerek. Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek, tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi ≥442 µmol/l (5,0 mg/dl), leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszoną skuteczność w ustępowaniu zespołu wątrobowo-nerkowego, zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych i zwiększoną śmiertelność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zdefiniowaną jako ostrą, nałożoną na przewlekłą niewydolność wątroby (ACLF) stopnia 3 i (lub) z liczbą punktów w skali MELD wynoszącą ≥39, leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszoną skuteczność w ustępowaniu zespołu wątrobowo-nerkowego, zwiększone ryzyko niewydolności oddechowej i zwiększoną śmiertelność w tej grupie pacjentów. Zdarzenia ze strony układu oddechowego. U pacjentów leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w tym niewydolność oddechową spowodowaną przeciążeniem objętościowym płynami. Pacjentów, u których wystąpiły trudności z oddychaniem lub nasilenie choroby układu oddechowego, należy ustabilizować przed podaniem pierwszej dawki terlipresyny. Należy zachować ostrożność podczas podawania terlipresyny jednocześnie z albuminą ludzką stosowaną jako standardowe leczenia zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych niewydolności oddechowej lub przeciążenia objętościowego płynami, należy rozważyć zmniejszenie dawki albuminy ludzkiej. Jeśli objawy ze strony układu oddechowego są ciężkie lub nie ustępują, należy przerwać leczenie terlipresyną.  U pacjentów leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 zgłaszano przypadki posocznicy i (lub) wstrząsu septycznego, w tym przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy codziennie monitorować pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych, które mogą wskazywać na rozwój zakażenia. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia dzieci, młodzieży i osób w podeszłym wieku, ponieważ doświadczenie w tych grupach wiekowych jest ograniczone i nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, aby można było określić zalecane dawkowanie w tych grupach pacjentów. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 3,68 mg sodu na ml, co odpowiada 0,18% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane, które wymagają natychmiastowej pomocy medycznej:

Podczas stosowania leku Terlipressini acetas EVER Pharma rzadko mogą wystąpić ciężkie działania
niepożądane. Należy natychmiast zwrócić się do lekarza, o ile jest to możliwe, jeśli u pacjenta
wystąpi którykolwiek z następujących objawów. Lekarz powinien zalecić zaprzestanie stosowania
leku Terlipressini acetas EVER Pharma.
● ciężka duszność z powodu ataku astmy
● silny ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa)
● ciężkie i utrzymujące się zaburzenia rytmu serca
● martwica skóry wokół miejsca wstrzyknięcia
● drgawki (napady drgawek).

Należy natychmiast poinformować lekarza lub inną osobę z fachowego personelu medycznego:
● jeśli u pacjenta wystąpią trudności z oddychaniem lub pogorszenie możliwości oddychania
  (oznaki lub objawy niewydolności oddechowej). Te działania niepożądane występują bardzo
  często u pacjentów leczonych z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 – mogą
  dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób;
● jeśli u pacjenta wystąpią oznaki lub objawy zakażenia krwi (sepsa i (lub) wstrząs septyczny),
  które mogą obejmować gorączkę i dreszcze lub bardzo niską temperaturę ciała, bladość i (lub)
  zasinienie skóry, silną duszność, rzadsze oddawanie moczu, szybkie bicie serca, nudności
  i wymioty, biegunkę, zmęczenie i osłabienie oraz zawroty głowy. Te działania niepożądane
  występują często u pacjentów leczonych z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 –
  mogą dotyczyć do 1 na 10 osób.

Inne działania niepożądane, które mogą występować z różną częstością, w zależności od choroby
pacjenta.

Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
Jeśli pacjent ma zespół wątrobowo-nerkowy typu 1:
● skrócenie oddechu (duszność)

Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
● bardzo wolna czynność serca
● objawy niedostatecznego krążenia krwi w naczyniach serca, widoczne w EKG
● wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi
● słabe krążenie krwi w rękach, nogach i skórze
● bladość twarzy
● bladość skóry
● ból głowy
● przemijające skurcze brzucha
● przemijająca biegunka
● skurcze brzucha (u kobiet)

Należy natychmiast poinformować lekarza lub inną osobę z fachowego personelu medycznego:
Jeśli pacjent ma zespół wątrobowo-nerkowy typu 1:
● obecność płynu w płucach (obrzęk płuc)
● trudności z oddychaniem (ostre wyczerpanie oddechowe)

Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób)
● ból w klatce piersiowej
● gwałtowne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
● zawał serca
● zbyt szybka czynność serca (kołatanie)
● obrzęk tkanek lub obecność płynu w płucach
● sine zabarwienie skóry lub warg
● uderzenia gorąca
● przemijające nudności
● przemijające wymioty
● zmniejszenie dopływu krwi do przewodu pokarmowego
● zapalenie naczyń limfatycznych – widoczne jako drobne czerwone smugi pod skórą biegnące
  od obszaru zmienionego chorobowo do pachy lub pachwiny, oraz gorączka, dreszcze, ból
  głowy i bóle mięśni
● zbyt małe stężenie sodu we krwi (hiponatremia)

Należy natychmiast poinformować lekarza lub inną osobę z fachowego personelu medycznego:
Jeśli pacjent ma poszerzone żyły w przewodzie pokarmowym:
● obecność płynu w płucach (obrzęk płuc)
● trudności z oddychaniem (ostre wyczerpanie oddechowe)

Rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1000 osób)
● udar
● zbyt duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)

Należy natychmiast poinformować lekarza lub inną osobę z fachowego personelu medycznego:
Jeśli pacjent ma poszerzone żyły w przewodzie pokarmowym:
● skrócenie oddechu (duszność)

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
● niewydolność serca
● zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes
● martwica skóry w innych obszarach niż miejsce podania
● zmniejszenie dopływu krwi do macicy
● skurcze macicy

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Terlipresyna nasila działanie hipotensyjne nieselektywnych β-adrenolityków w obrębie żyły wrotnej. Zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca wywołane leczeniem można przypisać hamowaniu odruchowej aktywności serca przez nerw błędny w wyniku zwiększonego ciśnienia tętniczego krwi. Skojarzone leczenie lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np propofol, sufentanyl) może spowodować ciężką bradykardię. Terlipresyna może wywołać komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes. W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np. niektóre leki moczopędne).

EVER Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Barcicka 45/1
01-839 Warszawa
https://www.everpharma.com