Topotecanum Accord 1 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Lek przeciwnowotworowy, którego działanie polega na hamowaniu topoizomerazy-I - enzymu biorącego udział w replikacji DNA przez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I przez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5-1,5 mg/m² pc. w 30-min wlewie, codziennie przez 5 dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji (ok. 132 l) i stosunkowo krótki T_0,5 2-3 h. Głównym mechanizmem eliminacji topotekanu jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi <10% eliminacji topotekanu. Ok. 51% było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3% jako N-demetylowa pochodna topotekanu. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18%, natomiast 1,7% stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2%.

Monoterapia: leczenie pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna; pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca [SCLC], u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie. W skojarzeniu z cisplatyną: leczenie pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 10⁹/l i (lub) liczbą płytek krwi <100 x 10⁹/l.

Kobiety w wieku rozrodczym/ Zapobieganie ciąży u mężczyzn i u kobiet. W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu. Podobnie jak inne cytotoksyczne preparaty, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża. Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, powinno się w pełni poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Chociaż nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest do mleka ludzkiego, w przypadku rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne preparaty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

Dożylnie. Lek należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii. W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l, zaś stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca. Dawka początkowa. Zalecana dawka topotekanu to 1,5 mg/m² pc. na dobę, podawana w 30-min wlewie dożylnym, codziennie, przez 5 kolejnych dni, co 3 tyg. licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, można je kontynuować do czasu progresji choroby. Kolejne dawki. Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości 1 x 10⁹/l, liczba płytek 100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10⁹/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 0,25 mg/m² na dobę do 1,25 mg/m² na dobę (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1 mg/m² na dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 10⁹/l. W badaniach klinicznych stosowanie topotekanu było przerywane w sytuacji, gdy zmniejszono dawkę do 1 mg/m² pc., i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu występowania działań niepożądanych. Rak szyjki macicy. Dawka początkowa. Zalecana dawka topotekanu to 0,75 mg/m² pc. na dobę, podawana w 30-min wlewie dożylnym, codziennie w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m² pc. na dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów lub do wystąpienia progresji choroby. Kolejne dawki. Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości równej lub większej niż 1,5 x 10⁹/l, liczba płytek będzie większa lub równawartości 100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny będzie większe lub równe wartości 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 0,5 x 10⁹/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 20% do 0,60 mg/m² na dobę w kolejnych kursach leczenia (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m² na dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 10⁹/l. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca). Brak jest wystarczających danych pozwalających na określenie zasad doboru dawki topotekanu u pacjentów z CCr <20 ml/min. Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z CCr 20-39 ml/min wynosi 0,75 mg/m² pc. na dobę przez 5 kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy). Podczas badań klinicznych, w których topotekan stosowano w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło mniej niż lub było równe 1,5 mg/dl. Jeżeli podczas leczenia topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji leczenia. Po odstawieniu cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny we krwi >10 mg/dl). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny we krwi w zakresie 1,5-10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie - w dawce 1,5 mg/m2 pc. przez 5 dni co 3 tyg.; obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Dzieci i młodzież. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone, dlatego nie jest możliwe określenie zaleceń odnośnie stosowania topotekanu u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Wlew dożylny. Aby otrzymać oczekiwane stężenie pomiędzy 25-50 μg/ml koncentrat należy rozcieńczyć 0,9% roztworem NaCl (9 mg/ml) lub 5% roztworem glukozy (50 mg/ml) przed podaniem pacjentowi.

Ze względu na ryzyko hematologicznych objawów toksycznych należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi. Topotekan może być przyczyną ciężkiego zahamowania czynności szpiku. Rzadko u pacjentów leczonych topotekanem odnotowywano przypadki występowania zahamowania czynności szpiku kostnego prowadzącego do posocznicy i zgonu z powodu posocznicy. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Ze względu na ryzyko śródmiąższowej choroby płuc (ILD) pacjentów należy monitorować w kierunku występowania objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania  śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Czynnikami ryzyka ILD są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie leków pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Ryzyko wystąpienia klinicznie istotnej małopłytkowości należy uwzględnić podczas przepisywania topotekanu, gdy rozważa się np. rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza. Pacjenci w złym stanie ogólnym (PS >1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, zakażenie i posocznica. W czasie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do wartości PS =3. Nie zaleca się stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CCr <20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy 10 mg/dl) - niewystarczające dane dotyczące stosowania w tych grupach pacjentów. W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5-10 mg/dl) stosowano dożylnie dawkę topotekanu 1,5 mg/m² pc., podawaną przez 5 dni co 3 tyg. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednakże brak jest wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy że uznaje się go za „wolny od sodu”. Jeśli jednak do rozcieńczenia preparatu przed podaniem zastosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu w stosunku wagowo-objętościowym), otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane: należy powiadomić lekarza

Bardzo często występujące działania niepożądane: występują częściej niż u 1 na 10 pacjentów
leczonych Topotecanum Accord
- Objawy zakażenia: Lek Topotecanum Accord może zmniejszać liczbę białych krwinek
  i zmniejszać odporność na zakażenia. Może to powodować zagrożenie dla życia.
  Objawy obejmują:
   - gorączkę
   - poważne pogorszenie ogólnego stanu zdrowia
   - objawy miejscowe, takie jak zapalenie gardła lub dolegliwości ze strony dróg moczowych
     (np. pieczenie podczas oddawania moczu, które może być objawem zakażenia dróg
     moczowych)
- Sporadycznie silny ból brzucha, gorączka i ewentualnie biegunka (rzadko krwawa), które mogą
  być objawami zapalenia jelita (zapalenia okrężnicy).

Rzadko występujące działania niepożądane: występują u 1 na 1000 pacjentów leczonych
Topotecanum Accord
- Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne powodujące obrzęk warg, twarzy lub szyi, mogące
  powodować trudności w oddychaniu, wysypkę lub pokrzywkę, wstrząs anafilaktyczny (ciężkie
  obniżenie ciśnienia krwi, bladość, pobudzenie, słaby puls, zmniejszona świadomość).
-Zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc): Największe ryzyko dotyczy pacjentów z istniejącą
  chorobą płuc, poddawanych w przeszłości naświetlaniu płuc promieniowaniem jonizującym lub
  leczonych lekami, które spowodowały uszkodzenie płuc. Objawy obejmują:
  - trudności w oddychaniu
  - kaszel
  - gorączkę.

Należy natychmiast powiadomić lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek z powyższych
objawów, gdyż może być konieczne leczenie szpitalne.

Bardzo często występujące działania niepożądane: występują częściej niż u 1 na 10 pacjentów
leczonych Topotecanum Accord
- Ogólne zmęczenie i osłabienie (przemijająca niedokrwistość). W niektórych przypadkach może
  być konieczne przetoczenie krwi.
- Niska liczba białych krwinek (neutropenia), której może towarzyszyć gorączka i objawy
  zakażenia (gorączka neutropeniczna)
- Nietypowe siniaczenie lub krwawienie, spowodowane zmniejszeniem liczby komórek krwi
  odpowiedzialnych za krzepnięcie. Może to prowadzić do nasilonego krwawienia po stosunkowo
  niewielkich urazach, takich jak niewielkie skaleczenia. Rzadko może wystąpić bardziej nasilone
  krwawienie (krwotok). Należy poradzić się lekarza jak zminimalizować ryzyko krwawienia.
- Zmniejszenie masy ciała i utrata apetytu (jadłowstręt), zmęczenie, osłabienie.
- Nudności (mdłości), wymioty, biegunka, ból brzucha, zaparcia.
- Stany zapalne i owrzodzenie jamy ustnej, języka lub dziąseł.
- Podwyższenie temperatury ciała (gorączka).
- Wypadanie włosów.

Często występujące działania niepożądane: występują rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów
leczonych Topotecanum Accord
- Reakcje alergiczne lub nadwrażliwości (w tym wysypka).
- Żółte zabarwienie skóry.
- Swędzenie.
- Złe samopoczucie.
- Niedobór komórek krwi (krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi) (pancytopenia).

Rzadko występujące działania niepożądane: występują częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów
leczonych Topotecanum Accord
- Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne.
- Obrzęk spowodowany nagromadzeniem płynu (obrzęk naczynioruchowy)
- Niewielki ból i zapalenie w miejscu podania
- Swędząca wysypka (lub pokrzywka)

Bardzo rzadkie działania niepożądane: występują u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów
- Wylew krwi do tkanek (wynaczynienie)

Częstość nieznana
Częstość występowania niektórych działań niepożądanych jest nieznana (działania pochodzące ze
zgłoszeń spontanicznych oraz ich częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
- Ciężki ból brzucha, nudności, wymioty krwi, czarne lub krwawe stolce (możliwe objawy
  perforacji żołądka lub jelita)
- Owrzodzenie ust
- Trudności z połykaniem
- Ból brzucha
- Nudności
- Wymioty
- Biegunka, krwawe stolce (możliwe objawy zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, żołądka i / lub
  jelit)

Podczas leczenia raka szyjki macicy, mogą wystąpić działania niepożądane ze strony innego leku
(cisplatyny) stosowanego jednocześnie z lekiem Topotecanum Accord. Te działania niepożądane
zostały opisane w ulotce dla pacjenta dotyczącej cisplatyny.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450. W badaniu populacyjnym jednoczesne stosowanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub glikokortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). Podczas skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego leku w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie leczenia skojarzonego z preparatami zawierającymi platynę występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy lek zawierający platynę jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeśli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania leku zawierającego platynę w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas podawania topotekanu (0,75 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m² pc./dobę w dniu pierwszym) grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w 5. dniu leczenia stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%) i C_max (23%). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]