Translarna 125 mg granulat do sporz. zaw. doustnej

1 saszetka zawiera 125 mg, 250 mg lub 1000 mg atalurenu.

Lek umożliwiający wytwarzanie prawidłowej dystrofiny u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne`a warunkowaną przez mutację nonsensowną w genie dystrofiny. Ataluren umożliwia rybosomom translację pełnej cząsteczki mRNA mimo zbyt wcześnie występującego kodonu stop i tym samym wytworzenie łańcucha białkowego o pełnej długości. Mutacja nonsensowna DNA polega na zbyt wczesnym występowaniu kodonu stop w mRNA. To zbyt wczesne występowanie kodonu stop w sekwencji mRNA powoduje terminację translacji przed uzyskaniem pełnej długości łańcucha białkowego, co z kolei jest przyczyną choroby. Ataluren osiąga C_max w osoczu 1,5 h po podaniu u pacjentów przyjmujących lek w ciągu 30 min od posiłku. Biodostępność po podaniu doustnym oszacowano na ≥55%. Stężenie atalurenu w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie do zwiększania dawki. Nie obserwowano kumulacji leku po zastosowaniu dawek wielokrotnych. W warunkach in vitro ataluren wiąże się z białkami osocza w 99,6%, a poziom wiązania jest niezależny od stężenia w osoczu. Ataluren nie przenika do czerwonych krwinek. Metabolizowany jest w drodze sprzęgania z udziałem enzymów z grupy glukuronozylotransferaz urydynodifosforanów (UGT), głównie UGT1A9, w wątrobie, jelicie i nerkach. Jedynym metabolitem wykrywanym w osoczu in vivo po podaniu doustnym jest atalureno-O-1β-acyloglukuronid. Narażenie na ten metabolit stanowi ok. 8% wartości AUC atalurenu w osoczu. T_0,5 atalurenu w osoczu wynosi 2-6 h niezależnie od dawki czy od wielokrotnego podawania. Eliminacja atalurenu może zależeć od glukuronidacji atalurenu w wątrobie i nerkach, a następnie wydalania powstającego metabolitu glukuronidowego w nerkach i wątrobie. Ok. połowa dawki wydalana jest w kale, a pozostała część - w moczu. Odzyskany w moczu niezmieniony ataluren i jego metabolit acyloglukuronidowy stanowiły odpowiednio <1% i 49% podanej dawki.

Leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne`a warunkowanej przez mutację nonsensowną w genie dystrofiny u pacjentów chodzących w wieku od 2 lat. Obecność mutacji nonsensownej w genie dystrofiny należy potwierdzić poprzez badania genetyczne.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie dożylnych aminoglikozydów.

W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania atalurenu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję tylko w przypadku dawek szkodliwych dla matki. Podczas leczenia atalurenem należy przerwać karmienie piersią. Dane niekliniczne ze standardowych badań płodności samców i samic szczura nie wykazały zagrożeń dla ludzi.

Doustnie, codziennie w 3 dawkach. Pierwszą dawkę należy przyjmować rano, drugą – w południe, a trzecią – wieczorem. Zalecane odstępy pomiędzy dawkami wynoszą 6 h pomiędzy dawką poranną i południową, 6 h pomiędzy dawką południową i wieczorną oraz 12 h pomiędzy dawką wieczorną i pierwszą poranną dawką kolejnego dnia. Zalecana dawka wynosi 10 mg/kg mc., rano, 10 mg/kg mc. w południe i 20 mg/kg mc. wieczorem (przy całkowitej dawce dobowej wynoszącej 40 mg/kg mc.). Leczenie powinno zostać rozpoczęte wyłącznie przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne`a/Beckera. Zalecenia dotyczące wyboru mocy dawek saszetek, które należy wybrać do przygotowania zalecanych dawek wg masy ciała. Mc. 12-14 kg: 1 saszetka 125 mg rano; 1 saszetka 125 mg w południe; 1 saszetka 250 mg wieczorem. Mc. 15-16 kg: 1 saszetka 125 mg rano; 1 saszetka 125 mg w południe; 1 saszetka 125 mg i 1 saszetka 250 mg wieczorem. Mc. 17-20 kg: 1 saszetka 250 mg rano;  1 saszetka 250 mg w południe; 1 saszetka 250 mg wieczorem. Mc. 21-23 kg: 1 saszetka 250 mg rano; 1 saszetka 250 mg w południe; 1 saszetka 125 mg i 1 saszetka 250 mg wieczorem. Mc. 24-26 kg: 1 saszetka 250 mg rano; 1 saszetka 250 mg w południe; 2 saszetki 250 mg wieczorem. Mc. 27-31 kg: 1 saszetka 250 mg rano; 1 saszetka 250 mg w południe; 1 saszetka 125 mg i 2 saszetki 250 mg wieczorem. Mc. 32-35 kg: 1 saszetka 125 mg i 1 saszetka 250 mg rano; 1 saszetka 125 mg i 1 saszetka 250 mg w południe; 1 saszetka 125 mg i 2 saszetki 250 mg wieczorem. Mc. 36-39 kg: 1 saszetka 125 mg i 1 saszetka 250 mg rano; 1 saszetka 125 mg i 1 saszetka 250 mg w południe; 3 saszetki 250 mg wieczorem. Mc. 40-44 kg: 1 saszetka 125 mg i 1 saszetka 250 mg rano; 1 saszetka 125 mg i 1 saszetka 250 mg w południe; 1 saszetka 125 mg i 3 saszetki 250 mg wieczorem. Mc. 45-46 kg: 2 saszetki 250 mg rano; 2 saszetki 250 mg w południe; 1 saszetka 125 mg i 3 saszetki 250 mg wieczorem. Mc. 47-55 kg: 2 saszetki 250 mg rano; 2 saszetki 250 mg w południe; 1 saszetka 1000 mg wieczorem. Mc. 56-62 kg: 2 saszetki 250 mg rano; 2 saszetki 250 mg w południe; 1 saszetka 250 mg i 1 saszetka 1000 mg wieczorem. Mc. 63-69 kg: 3 saszetki 250 mg rano; 3 saszetki 250 mg w południe; 1 saszetka 250 mg i 1 saszetka 1000 mg wieczorem. Mc. 70-78 kg: 3 saszetki 250 mg rano; 3 saszetki 250 mg w południe; 2 saszetki 250 mg i 1 saszetka 1000 mg wieczorem. Mc. 79-86 kg: 3 saszetki 250 mg rano; 3 saszetki 250 mg w południe; 3 saszetki 250 mg i 1 saszetka 1000 mg wieczorem. Mc. 87-93 kg: 1 saszetka 1000 mg rano; 1 saszetka 1000 mg w południe; 3 saszetki 250 mg i 1 saszetka 1000 mg wieczorem. Mc. 94-105 kg: 1 saszetka 1000 mg rano; 1 saszetka 1000 mg w południe; 2 saszetki 1000 mg wieczorem. Mc. 106-111 kg: 1 saszetka 1000 mg rano; 1 saszetka 1000 mg w południe; 1 saszetka 250 mg i 2 saszetki 1000 mg wieczorem. Mc. 112-118 kg: 1 saszetka 250 mg i 1 saszetka 1000 mg rano; 1 saszetka 250 mg i 1 saszetka 1000 mg w południe; 1 saszetka 250 mg i 2 saszetki 1000 mg wieczorem. Mc. 119-125 kg: 1 saszetka 250 mg i 1 saszetka 1000 mg rano; 1 saszetka 250 mg i 1 saszetka 1000 mg w południe; 2 saszetki 250 mg i 2 saszetki 1000 mg wieczorem. Pominięcie lub opóźnienie w przyjęciu dawki. Jeśli opóźnienie w przyjęciu dawki atalurenu wynosi mniej niż 3 h w przypadku dawki porannej lub południowej, lub mniej niż 6 h w przypadku dawki wieczornej, należy przyjąć pominiętą dawkę, nie zmieniając dalszego schematu dawkowania. Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż 3 h w przypadku dawki porannej lub południowej, lub więcej niż 6 h w przypadku dawki wieczornej, należy pominąć tę dawkę, a następnie powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej lub dodatkowej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Należy koniecznie podawać właściwą dawkę. Zwiększanie dawki powyżej zalecanego poziomu może zmniejszyć skuteczność leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atalurenu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Nie zaleca się stosowania tego leczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież o mc. ≥12 kg należy leczyć zgodnie z zaleceniami odnośnie dawkowania dla danego zakresu masy ciała. Zalecana dawka jest taka sama dla wszystkich kategorii wiekowych, mianowicie 10 mg/kg mc. rano, 10 mg/kg mc. w południe i 20 mg/kg mc. wieczorem (całkowita dawka dobowa wynosi 40 mg/kg mc.). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci <12 kg i w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Sposób podania. Lek należy podawać po sporządzeniu zawiesiny w płynie lub półpłynnym jedzeniu. Saszetkę należy otworzyć dopiero w momencie przygotowywania dawki. Pełną zawartość saszetki wymieszać z przynajmniej 30 ml płynu (woda, mleko, sok owocowy), lub 3 łyżeczkami półpłynnego jedzenia (jogurt lub mus jabłkowy). Przygotowaną dawkę należy dobrze wymieszać przed podaniem. Ilość płynu lub półpłynnego jedzenia można zwiększyć zgodnie z upodobaniami pacjenta. Pacjent powinien przyjąć pełną dawkę.

Należy potwierdzić, że przyczyną stanu chorobowego u pacjenta jest mutacja nonsensowna genu dystrofiny, przeprowadzając badania genetyczne. Pacjenci bez mutacji nonsensownej nie powinni przyjmować atalurenu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) zgłaszano zwiększenie ekspozycji na ataluren i metabolity atalurenu. Toksyczność metabolitu jest nieznana. Większa ekspozycja na ataluren wiązała się z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności. Z tego względu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów należy ściśle kontrolować w celu wykrycia toksyczności metabolitu i zmniejszenia skuteczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki. Nie należy rozpoczynać leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów z eGFR <30 ml/min. Istnieją doniesienia z badań klinicznych o występujących u niektórych pacjentów zmianach profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu) - u pacjentów z mutacją nonsensowną wywołującą dystrofię mięśniową Duchenne`a (nmDMD) leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i triglicerydów raz w roku lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Istnieją doniesienia z badań klinicznych o występującym u niektórych pacjentów nadciśnieniu tętniczym po jednoczesnym stosowaniu układowych kortykosteroidów - u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem i stosujących jednocześnie układowe kortykosteroidy zaleca się wykonywanie kontroli spoczynkowego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego co 6 mies. lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. W badaniach dotyczących nmDMD z grupą kontrolną obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C - u pacjentów z nmDMD leczonych atalurenem zaleca się wykonywanie kontroli poziomu kreatyniny w surowicy, azotu mocznika oraz cystatyny C co 6-12 mies. lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania atalurenu z induktorami UGT1A9 lub substratami OAT1 bądź OAT3. Jako że nie jest znany mechanizm zwiększania przez ataluren toksyczności podawanych dożylnie aminoglikozydów względem nerek, nie zaleca się stosowania jednocześnie z atalurenem innych leków nefrotoksycznych. Jeśli nie da się tego uniknąć (np. konieczne jest leczenie zakażenia MRSA wankomycyną), zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek.

Bardzo często: wymioty. Często: zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, krwawienie z nosa, nudności, ból nadbrzusza, nadmiar gazów jelitowych, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, zaparcie, wysypka rumieniowa, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w obrębie klatki piersiowej, krwiomocz, nietrzymanie moczu, gorączka, zmniejszenie masy ciała. Częstość nieznana: zmiany profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu), zmiany w wynikach badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C) - istnieje tendencja do stabilizowania się tych wartości na wczesnym etapie badania - nie zwiększają się one wraz z kontynuacją leczenia.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie atalurenu z dożylnymi aminoglikozydami, ponieważ w badaniach klinicznych wystąpiły przypadki pogorszenia czynności nerek u pacjentów z mukowiscydozą warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmCF). U kilku pacjentów z nmCF stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu i dożylnych aminoglikozydów w skojarzeniu z innymi antybiotykami podawanymi w zaostrzeniach mukowiscydozy. We wszystkich przypadkach nastąpiło unormowanie stężenia kreatyniny w surowicy po odstawieniu dożylnych aminoglikozydów i odstawieniu lub dalszym podawaniu atalurenu. Jednoczesne podawanie atalurenu i dożylnych aminoglikozydów może nasilać nefrotoksyczne działanie aminoglikozydów. W związku z tym, jeśli leczenie dożylnymi aminoglikozydami jest niezbędne, ataluren należy odstawić i wznowić jego stosowanie po 2 dniach od zakończenia podawania aminoglikozydu. Skutki jednoczesnego podawania atalurenu i innych leków o działaniu nefrotoksycznym są nieznane. W niektórych ze wspomnianych przypadków czynnikiem sprzyjającym nefrotoksyczności mogło być odwodnienie. Podczas leczenia atalurenem należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów. Ataluren jest substratem UGT1A9. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, będącej silnym aktywatorem enzymów metabolicznych, w tym również UGR1A9, prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na ataluren o 29%. Nie wiadomo, jakie znaczenie mają te odkrycia w przypadku ludzi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z lekami będącymi aktywatorami UGT1A9 (np. ryfampicyna). Ataluren może wykazywać działanie hamujące wobec UGT1A9, nośnika anionów organicznych 1 (OAT1), nośnika anionów organicznych 3 (OAT3) oraz polipeptydowego nośnika anionów organicznych 1B3 (OATP1B3). Jednoczesne stosowanie atalurenu i mykofenolanu mofetylu przez osoby zdrowe nie miało żadnego wpływu na ekspozycję na jego aktywny metabolit, kwas mykofenolowy (substrat UGT1A9). Nie ma konieczności korygowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu z innymi lekami będącymi substratami UGT1A9. W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wykazywania przez ataluren działania hamującego transport za pośrednictwem nośnika OATP1B3 przy zastosowaniu pojedynczej dawki 80 mg telmisartanu, selektywnego substratu in-vitro OATP1B3, ataluren prowadził do zwiększenia ekspozycji na telmisartan o 28%. To działanie nie jest uznawane za istotne klinicznie. To działanie może jednak mieć większy wpływ w przypadku dawki 40 mg telmisartanu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami OAT1 lub OATP1B3 (np. oseltamiwir, acyklowir, kaptopryl, furosemid, bumetanid, walsartan, prawastatyna, rozuwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna) z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia tych leków. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami OAT3 (np. cyprofloksacyna), w szczególności z tymi substratami OAT3, które mają wąski przedział terapeutyczny. Podczas badania klinicznego zakres ekspozycji na cyprofloksacynę był o 32% większy w obecności atalurenu. Podczas odrębnego badania klinicznego zakres ekspozycji na adefowir był o 60% większy w obecności atalurenu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania atalurenu z adefowirem. Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, by ataluren był inhibitorem transportu za pośrednictwem P-gp ani metabolizmu katalizowanego przez cytochrom P450. Nie oczekuje się też, by ataluren był induktorem izoform cytochromu P450 in vivo. Jednoczesne podawanie kortykosteroidów (np. deflazakort, prednizon lub prednizolon) i atalurenu nie miało wpływu na stężenie atalurenu w osoczu. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w stężeniu kortykosteroidów w osoczu podczas jednoczesnego stosowania atalurenu. Te dane wskazują, że nie ma wyraźnych interakcji lekowych między kortykosteroidami i atalurenem, a więc nie jest wymagane dostosowanie dawki. W badaniach in vitro ataluren nie był substratem nośnika glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę atalurenu wpływały leki będące inhibitorami transportu za pośrednictwem glikoproteiny P.

PTC Therapeutics International Limited