Tresuvi 10 mg/ml roztwór do infuzji

1 ml zawiera 1 mg, 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego. Roztwór zawiera sód, maksymalnie: 36,8 mg (1,6 mmol), 37,3 mg (1,62 mmol), 39,1 mg (1,7 mmol), 37,4 mg (1,63 mmol) sodu w fiolce o objętości 10 ml.

Analog prostacykliny. Treprostynil powoduje bezpośrednie rozszerzenie tętnic w krążeniu płucnym i krążeniu systemowym oraz hamuje agregację płytek krwi. Zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu. Stężenia osoczowe w stanie stacjonarnym osiągane jest zwykle w ciągu 15-18 h od rozpoczęcia podskórnego lub dożylnego wlewu treprostynilu. Wykazano biorównoważność treprostynilu w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym i dożylnym w dawce 10 ng/kg mc./min. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów z moczem (78,6%) oraz kałem (13,4%); w postaci związku macierzystego jest wydalane jedynie 3,7% dawki. Średni T_0,5 w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosi 1,32-1,42 h po wlewach trwających 6 h; 4,61 h po wlewach trwających 72 h; 2,93 h po wlewach trwających co najmniej 3 tyg.

Leczenie idiopatycznego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą zarostową żył. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężką niewydolnością lewej komory serca. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, uraz lub inny rodzaj krwawienia. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą kontrolą lekarza; ciężkie arytmie; zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Treprostynil należy stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia treprostynilem, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Kobietom karmiącym piersią i stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Podskórnie lub dożylnie. Dorośli. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów nieleczonych prostacyklinami. Leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa szybkość wlewu wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość wlewu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawkowania. Szybkość wlewu należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, o 1,25 ng/kg mc./min na tydz. przez pierwsze 4 tyg. leczenia, a następnie o 2,5 ng/kg mc./min na tydz. Dawkę należy dostosować indywidualnie dla pacjenta, pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby zmniejszają się i która jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie badań, skuteczność utrzymywano jedynie w przypadku zwiększania dawki średnio 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłego dostosowywania dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów TNP, przy jednoczesnym minimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu. Występowanie działań niepożądanych takich, jak: nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka, są zależne od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia jednak, jeśli utrzymują się lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość wlewu można zmniejszyć. Średnie dawki podawane pacjentom po 12 mies. wynosiły 26 ng/kg mc./min, po 24 mies. 36 ng/kg mc./min, a po 48 mies. 42 ng/kg mc./min. U pacjentów z nadwagą (ważących ≥30% ponad należną masę ciała), dawkę początkową i następne zwiększanie dawki należy ustalać w oparciu o należną masę ciała. Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe, znaczne zmniejszenie jego dawki może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie wlewu po nagłym, przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu. Personel medyczny powinien ustalać optymalną procedurę wznowienia wlewu treprostynilu indywidualnie dla każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wlew treprostynilu można wznowić stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu mogą wymagać ponownego stopniowego ustalenia dawki. Przejście do leczenia dożylnego epoprostenolem. W przypadku konieczności zmiany na podawanie dożylne epoprostenolu, w okresie przejściowym należy zapewnić pacjentowi ścisły nadzór lekarski. Pomocne może być zastosowanie następującego schematu leczenia w okresie przejściowym: początkowo należy powoli zmniejszyć szybkość wlewu treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min; po co najmniej 1 h podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min; następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach, wynoszących co najmniej 2 h,  jednocześnie stopniowo zwiększając dawki epoprostenolu, przy czym dawkę początkową należy utrzymywać przez co najmniej 1 h. Szczególne grupy pacjentów. Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów ≥65 lat, aby można było stwierdzić, czy odpowiedź w tej grupie różni się od odpowiedzi u pacjentów młodszych. W analizie farmakokinetycznej, klirens osoczowy treprostynilu był mniejszy o 20%. Należy zachować ostrożność ustalając dawkę u pacjentów w podeszłym wieku. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów <18 lat. Nie ustalono, czy zalecany schemat dawkowania u dorosłych można ekstrapolować na dzieci i młodzież. Stężenie treprostynilu w osoczu (AUC) zwiększa się o 260-510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio klasa A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min, a jej zwiększanie należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma ustalonych zaleceń; treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem i w związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności, aby zapobiec następstwom związanym z ewentualnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Sposób podania. Lek podaje się w ciągłym wlewie podskórnym lub dożylnym, z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych (m.in. ciężkie zakażenia krwi), preferowaną drogą podawania jest wlew podskórny. Lek stosowany w ciągłym wlewie podskórnym podawany jest bez rozcieńczenia. Ciągły wlew dożylny powinien być stosowana jedynie u pacjentów, którzy zostali ustabilizowani treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym i którzy nie tolerowali podawania podskórnego oraz u których można zaakceptować ryzyko związane z wlewem dożylnym. Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować jedynie lekarze, mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Lek podawany w ciągłej infuzji dożylnej należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) NaCl do wstrzykiwań. Maksymalny czas podawania rozcieńczonego preparatu nie powinien przekraczać 24 h. Lek jest podawany w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny żylny cewnik naczyniowy lub tymczasowo przez kaniulę dożylną (obwodową), najlepiej umieszczoną w dużej żyle. Podawanie wlewu do żyły obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej. W celu uniknięcia przerwy w podawaniu leku, w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi pompy i jej programowania oraz podłączania i użytkowania zestawu do wlewów. Szczegółowe informacje dotyczące sposobu podawania leku - patrz ChPL oraz materiały producenta.

Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem, należy uwzględnić duże prawdopodobieństwo kontynuowania ciągłego wlewu przez długi okres czasu. W związku z tym należy dokładnie rozważyć, czy pacjent zaakceptuje i weźmie odpowiedzialność za wprowadzony na stałe cewnik naczyniowy i urządzenie do wlewów. U pacjentów z niskim systemowym ciśnieniem tętniczym krwi, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym <85mmHg. Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego i tętna podczas zmiany dawki, z zaleceniem zaprzestania wlewu w przypadku pojawienia się objawów niedociśnienia tętniczego lub stwierdzenia, że skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi ≤85 mmHg. Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe i znaczące zmniejszenie jego dawki może spowodować nasilenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć możliwość wystąpienia związanej z nim choroby zarostowej żył płucnych; leczenie należy przerwać. U pacjentów z otyłością (BMI >30 kg/m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej. Nie określono korzyści z leczenia treprostynilem podawanym podskórnie u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA). Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla treprostynilu w przypadkach tętniczego nadciśnienia płucnego związanego z przeciekiem lewo-prawym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie w moczu, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym skutkom związanym z ewentualnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Zaleca się zachowanie ostrożności, ponieważ treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Jednoczesne podawanie inhibitora izoenzymu cytochromu P450 CYP2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C_max, jak i AUC) na treprostynil; należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu. Jednoczesne podawanie induktora izoenzymu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil; należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu. U pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym zgłaszano przypadki zakażeń krwi i posocznicy związanych z centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. Należy wziąć pod uwagę różnorodność Gram-ujemnych i Gram-dodatnich drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale założonym centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. W związku z tym, preferowanym sposobem podawania jest ciągły wlew podskórny nierozcieńczonego preparatu. Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego systemu do wlewów. Preparat 1 mg/ml zawiera maksymalnie 36,8 mg sodu/fiolkę (10 ml), co odpowiada 1,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Preparat 2,5 mg/ml zawiera maksymalnie 37,3 mg sodu/fiolkę (10 ml), co odpowiada 1,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Preparat 5 mg/ml zawiera maksymalnie 39,1 mg sodu/fiolkę (10 ml), co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Preparat 10 mg/ml zawiera maksymalnie 37,4 mg sodu/fiolkę (10 ml), co odpowiada 1,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- rozszerzenie naczyń krwionośnych z nagłym zaczerwienieniem skóry twarzy
- ból lub tkliwość wokół miejsca podawania wlewu
- przebarwienie skóry lub zasinienie wokół miejsca podawania wlewu
- bóle głowy
- wysypki skórne
- nudności
- biegunka
- ból szczęki.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- zawroty głowy
- wymioty
- uczucie pustki w głowie lub omdlenie wywołane niskim ciśnieniem krwi
- swędzenie lub zaczerwienienie skóry
- obrzęki stóp, kostek, nóg lub zatrzymanie płynów
- przypadki krwawienia, takie jak krwawienie z nosa, odkrztuszanie krwi, krew w moczu, krwawienie
  z dziąseł, krew w kale
- ból stawów
- ból mięśni
- ból nóg i (lub) ramion.

Inne możliwe działania niepożądane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zakażenie w miejscu podawania wlewu
- ropień w miejscu podawania wlewu
- zmniejszenie liczby płytek krwi (odpowiedzialnych za krzepnięcie krwi) (małopłytkowość)
- krwawienie w miejscu podawania wlewu
- zakażenie tkanki pod skórą (zapalenie tkanki łącznej)
- ból kości
- wysypki skórne z przebarwieniem lub wypukłymi grudkami
- niewydolność serca z dużą objętością krwi przepompowywanej przez serce w określonym czasie
  prowadząca do duszności, zmęczenia, obrzęków nóg i brzucha oraz uporczywego kaszlu
  (niewydolność serca ze zwiększoną pojemnością minutową serca).

Dodatkowe działania niepożądane związane z dożylną drogą podawania (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych)
- zapalenie żyły (zakrzepowe zapalenie żył)
- bakteryjne zakażenie krwi (bakteriemia)* (patrz punkt 3)
- posocznica (ciężkie bakteryjne zakażenie krwi).
* zgłaszano przypadki bakteryjnych zakażeń krwi zagrażających życiu lub zakończonych zgonem.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02222
Warszawa, tel.: + 48 22 4921301, faks: + 48 22 4921309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Należy rozważyć stosowanie z poniższymi lekami. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków moczopędnych, przeciwnadciśnieniowych lub innych leków rozszerzających naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków przeciwpłytkowych, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągły wlew podskórny treprostynilu nie miał wpływu na właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne pojedynczej dawki (25mg) warfaryny. Brak danych dotyczących ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego podawania treprostynilu z donorami tlenku azotu. Klirens osoczowy treprostynilu może być nieznacznie zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora izoenzymu cytochromu P450 (CYP)2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C_max jak i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo. W przypadku dodawania do leczenia inhibitora CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub jego odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Badania farmakokinetyczne u ludzi z podawanym doustnie treprostynilem w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej izoenzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (ok. 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo. W przypadku dodawania do leczenia ryfampicyny lub jej odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Induktory izoenzymów cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. W przypadku dodawania do leczenia induktorów izoenzymów cytochromu CYP2C8 lub ich odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. W badaniach farmakokinetycznych u ludzi z zastosowaniem bozentanu (250 mg/dobę) lub syldenafilu (60mg/dobę) i treprostynilu w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych.

Amomed Pharma GmbH