Trexan Neo 2,5 mg tabletki

1 tabl. zawiera 2,5 mg lub 10 mg metotreksatu w postaci metotreksatu disodowego. Preparat zawiera laktozę (w postaci laktozy jednowodnej).

Methotrexate

Metotreksat (kwas 4-amino-10-metylofoliowy) jest antagonistą kwasu foliowego, który hamuje redukcję kwasu foliowego i namnażanie komórek. Metotreksat przedostaje się do komórki w mechanizmie transportu aktywnego przy pomocy przenośników zredukowanych folianów. Poliglutaminacja metotreksatu przez enzym syntetazę folilopoliglutaminanu prowadzi do wydłużenia czasu trwania działania cytotoksycznego środka leczniczego w komórce. Metotreksat jest substancją swoistą fazowo, której główne działanie jest ukierunkowane na fazę S mitozy komórkowej. Działa zasadniczo najskuteczniej na czynnie dzielące się tkanki, takie jak komórki nowotworów złośliwych, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry, śluzówka jamy ustnej i jelit oraz komórki pęcherza moczowego. Ponieważ proliferacja komórek nowotworów złośliwych jest większa niż większości prawidłowych komórek, metotreksat może spowalniać proliferację komórek złośliwych, nie powodując nieodwracalnego uszkodzenia prawidłowych tkanek. Folinian wapnia jest solą kwasu folinowego stosowaną do ochrony prawidłowych komórek przed działaniami toksycznymi metotreksatu. Folinian wapnia przedostaje się do komórek w swoistym mechanizmie transportowym, jest przekształcany w komórce do czynnych folianów i odwraca zahamowanie syntezy prekursorów DNA i RNA. Działanie doustnie podawanego metotreksatu zależy od wielkości dawki. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 1–2 h. Na ogół dawki metotreksatu 30 mg/m² lub mniejsze są wchłaniane szybko i całkowicie. Biodostępność metotreksatu podawanego doustnie jest wysoka (80– 100%) przy dawkach 30 mg/m² lub mniejszych. W przypadku dawek powyżej 30 mg/m² wchłanianie staje się nieliniowe, a w przypadku dawek powyżej 80 mg/m² jest niecałkowite. Wiązanie metotreksatu z białkami osocza wynosi około 50%. Po rozprowadzeniu do tkanek w organizmie, wysokie dawki w postaci poliglutaminianów znajdują się zwłaszcza w wątrobie, nerkach oraz śledzionie, gdzie mogą pozostawać przez tygodnie lub miesiące. Metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów w minimalnych ilościach. Około 10% przyjmowanego metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Wydalanie następuje głównie w niezmienionej formie, na drodze filtracji kłębuszkowej i aktywnego wydzielania w kanalikach bliższych. Około 5–20% metotreksatu oraz 1–5% 7-hydroksymetotreksatu ulega eliminacji z żółcią w krążeniu jelitowo-żółciowym. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6-7 h (wykazuje znaczną zmienność: 3-17 h). T_0,5 może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). W przypadku niewydolności nerek eliminacja metotreksatu jest znacznie opóźniona.

Działanie przeciwreumatyczne: czynna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych. Działanie przeciwłuszczycowe: ciężka, odporna na leczenie i zaburzająca funkcjonowanie łuszczyca, która nie reaguje odpowiednio na inne sposoby leczenia, takie jak fototerapia, PUVA i retinoidy, a także ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych. Działanie cytostatyczne: podtrzymująco w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej ALL u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 3 lat i starszych.

Nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Istotne zaburzenia czynności wątroby. Choroba alkoholowa. Istotne zaburzenia czynności nerek. Istniejące schorzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia bądź zespół niedoboru odporności. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej oraz stwierdzona czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy. Okres karmienia piersią. Nie należy stosować żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem. Dodatkowo we wskazaniach nieonkologicznych: ciąża.

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane. W przypadku stosowania ze wskazań onkologicznych, metotreksatu nie należy podawać w ciąży, zwłaszcza w I trymestrze ciąży. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia wobec potencjalnego ryzyka dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Pacjenci w wieku rozrodczym (kobiety i mężczyźni) muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia preparatem oraz przez przynajmniej 3 mies. po jego zakończeniu. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesięcy po jego zakończeniu. Metotreksat przenika do mleka ludzkiego w stężeniach, które stwarzają zagrożenie dla niemowlęcia. W związku z tym, metotreksat jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne.

Doustnie. Choroby reumatologiczne i dermatologiczne. Zgłaszano przypadki błędów dawkowania z poważnymi następstwami, w tym zgony, gdy metotreksat przeznaczony do stosowania jeden raz w tygodniu w leczeniu chorób zapalnych, był stosowany codziennie. Leki zawierające metotreksat powinny być przepisywane wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w ich stosowaniu. Fachowy personel medyczny przepisujący lub wydający metotreksat  do stosowania w leczeniu chorób zapalnych powinien: przekazać pacjentowi/opiekunowi wyczerpujące i jasne instrukcje dotyczące dawkowania jeden raz w tygodniu; podczas wystawiania/realizowania każdej nowej recepty za każdym razem upewnić się, czy pacjent/opiekun rozumie, że lek należy stosować jeden raz w tygodniu; wspólnie z pacjentem/opiekunem ustalić, w który dzień tygodnia pacjent będzie przyjmował metotreksat; poinformować pacjenta/opiekuna o objawach przedawkowania i wskazać, że w przypadku podejrzenia przedawkowania należy jak najszybciej zasięgnąć porady medycznej. Reumatoidalne zapalenie stawów. Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. Dawkę można stopniowo dostosowywać w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie, jednak nie należy przekraczać całkowitej dawki 25 mg na tydzień. Dawki >20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Po osiągnięciu zamierzonego efektu terapeutycznego dawkę należy zmniejszać do najniższej skutecznej, zazwyczaj osiąganej w ciągu 6 tygodni. Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie pacjentowi dawki próbnej 2,5 do 5,0 mg w celu wykluczenia niespodziewanego działania toksycznego. Jeżeli po upływie tygodnia wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych będą w normie, można rozpocząć leczenie. Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. W razie konieczności można zwiększyć całkowitą dawkę tygodniową do 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Po osiągnięciu zamierzonego efektu terapeutycznego dawkę należy zmniejszyć do najniższej skutecznej, zgodnie z odpowiedzią na leczenie, co następuje w większości przypadków w okresie od 4 do 8 tygodni. Pacjenta należy poinformować o wszystkich zagrożeniach związanych z terapią. Należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów toksyczności wobec wątroby, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem, a następnie powtarzając je w trakcie trwania terapii. Celem leczenia powinno być zmniejszenie dawki preparatu do jak najniższego poziomu, przy zachowaniu możliwie długich przerw w stosowaniu leku. Stosowanie metotreksatu umożliwia powrót do konwencjonalnej terapii miejscowej, do czego należy zachęcać. Ostra białaczka limfoblastyczna. Małe dawki metotreksatu stosowane są w leczeniu podtrzymującym ALL u dzieci w wieku ≥3 lat, młodzieży i dorosłych w ramach złożonych protokołów w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie powinno być zgodne z zatwierdzonymi protokołami terapeutycznymi. Pojedyncza dawka mieści się w zakresie 20-40 mg/m² pc. i zazwyczaj podawana jest raz w tygodniu. Jeśli metotreksat jest podawany w schemacie z lekami w chemioterapii, dawka powinna uwzględniać toksyczność pozostałych leków stosowanych w schemacie. Dawki większe należy podawać pozajelitowo. W przypadku zmiany drogi podania z doustnej na pozajelitową, może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na różną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi terapii. Szczególne grupy pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnymi protokołami terapeutycznymi u dzieci. Dawki są zwykle wyliczane na podstawie powierzchni ciała pacjenta; leczenie podtrzymujące jest leczeniem długotrwałym. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku <3 lat, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Należy zachować wyjątkową ostrożność stosując metotreksat u pacjentów w podeszłym wieku, i rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zmniejszoną czynność wątroby oraz nerek, jak również mniejsze zapasy kwasu foliowego związane z wiekiem. Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr ≥60 ml/min - 100% dawki, CCr 30-59 ml/min - 50% dawki, CCr <30 ml/min – nie stosować metotreksatu). Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentów z istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadzie, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy), eliminacja metotreksatu jest zmniejszona. W przypadku tych pacjentów konieczna jest uważna obserwacja w celu wykrycia objawów toksyczności, oraz zmniejszenie dawki lub w niektórych przypadkach przerwanie podawania metoteksatu.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów preparat stosuje się wyłącznie raz na tydzień. Lekarz przepisujący ten lek powinien określić dzień przyjęcia na recepcie i powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że metotreksat należy przyjmować tylko raz na tydzień. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień. Stosowanie metotreksatu musi odbywać się pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD np. leflunomid) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym. Pacjenci leczeni metotreksatem powinni podlegać odpowiedniej kontroli tak, aby objawy możliwych działań toksycznych lub reakcji niepożądanych mogły być wykryte i poddane ocenie z jak najmniejszym opóźnieniem. Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich, a nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, należy udzielić pacjentom pełnej informacji dotyczącej zagrożeń i zalecanych środków ostrożności. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedawkowania oraz o konieczności monitorowania objawów przedawkowania (w tym wykonywania badań laboratoryjnych w regularnych odstępach). Ścisłe monitorowanie pacjentów jest szczególnie wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza narządów miednicy), w przypadku stwierdzenia zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radio- lub chemioterapii) albo pogorszenia ogólnego stanu zdrowia, a także u osób w zaawansowanym wieku i u bardzo małych dzieci. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na wydłużenie czasu wydalania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i stosować u nich metotreksat wyłącznie w małych dawkach. Metotreksat należy stosować z największą ostrożnością, o ile w ogóle, u pacjentów z poważną chorobą wątroby, zwłaszcza gdy choroba jest lub była - związana z zażywaniem alkoholu. Przed rozpoczęciem stosowania metotreksatu po raz pierwszy lub wznowieniem stosowania po okresie przerwy należy wykonać: pełną morfologię krwi wraz z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie rtg klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Podczas leczenia poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze 2 tyg., następnie co 2 tyg. przez kolejny miesiąc, potem, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu przez następnych 6 mies., a następnie przynajmniej co 3 mies. Zwiększenie częstości badań kontrolnych należy rozważyć w przypadku zwiększania dawki oraz u pacjentów w podeszłym wieku. 1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian w obrębie błon śluzowych. 2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. W razie znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek lub płytek krwi należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów jednocześnie przyjmujących preparaty o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytki krwi. 3. Badania czynności wątroby. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono stałe lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, w innych nieinwazyjnych badaniach stopnia zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. Stałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. Jeśli utrzymuje się duża aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność transaminazy jest prawidłowa. Dlatego, oprócz badań laboratoryjnych czynności wątroby należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne w celu monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie u każdego pacjenta, mając na uwadze choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z wykonaniem biopsji. Czynniki ryzyka toksycznego działania na wątrobę obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążenia rodzinne w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia nie należy stosować innych preparatów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących równocześnie inne leki o działaniu hepatotoksycznym należy ściślej kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego żadnego zwiększenia aktywności transaminaz. 4. Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu, aby monitorować czynność nerek. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Jeśli CCr wynosi <30 ml/min nie należy stosować metotreksatu. Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem w umiarkowanie dużych i dużych dawkach w przypadku, gdy wartość pH moczu jest mniejsza niż 7,0. Co najmniej przez pierwsze 24 h po rozpoczęciu podawania metotreksatu należy sprawdzić zasadowość moczu, kontrolując wielokrotnie wartość pH (wartość wynosząca co najmniej 6,8). 5. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania objawów zaburzeń czynności płuc i w razie potrzeby wykonać badania czynności płuc. Chociaż obraz kliniczny jest zróżnicowany, u pacjentów z chorobami płuc wywołanymi przez metotreksat, zazwyczaj występuje gorączka, kaszel, duszność lub hipoksemia. Należy wykonać rtg klatki piersiowej, w celu wykluczenia zakażenia. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często połączone z eozynofilią, zgłaszane były przypadki zgonów. Należy poinformować pacjentów o ryzyku zapalenia płuc i pouczyć o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast po wystąpieniu uporczywego kaszlu lub utrzymującej się duszności. Dodatkowo, zgłaszano przypadki krwawienia w obrębie pęcherzyków płucnych podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. U pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego należy przerwać leczenie metotreksatem i wykonać gruntowne badania (w tym RTG klatki piersiowej), aby wykluczyć zakażenie i zmiany nowotworowe. W razie podejrzenia, że choroba płuc jest spowodowana przez metotreksat, należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów i nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia metotreksatem. U pacjentów z zaburzeniami oddechowymi, należy wziąć pod uwagę możliwość zakażenia Pneumocystis jiroveci. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia preparatu w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Jeśli występują czynniki ryzyka, takie, jak zaburzenia czynności nerek, w tym łagodne zaburzenie czynności nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ. Ze względu na działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi. U pacjentów z wysiękiem opłucnowym i wodobrzuszem należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu i w konsekwencji nasilić jego toksyczność. W takich przypadkach należy przerwać leczenie metotreksatem do czasu ustąpienia objawów. Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 h od podania, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działania metotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelita i zgon z powodu perforacji jelita. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew w stolcu. Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu, konieczne może być podanie pacjentowi kwasu foliowego. Przed rozpoczęciem suplementacji kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie stężenia witaminy B₁₂, zwłaszcza u dorosłych w wieku >50 lat, ponieważ przyjmowanie kwasu foliowego może maskować niedobór witaminy B₁₂. Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu. U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło, objawiającą się nasiloną reakcją związaną z oparzeniem słonecznym. Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. Podczas leczenia metotreksatem może wystąpić nawrót zapalenia skóry spowodowanego napromienianiem lub oparzeniem słonecznym (reakcje z przypomnienia). Podczas napromieniania promieniami UV i jednoczesnego podawania metotreksatu zmiany łuszczycowe mogą nasilić się. Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych czasami zakończonych zgonem, w tym toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (zespół Lyella) lub zespołu Stevensa-Johnsona po podaniu metotreksatu w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. Zgłaszano przypadki encefalopatii/leukoencefalopatii u pacjentów onkologicznych leczonych metotreksatem i nie można ich wykluczyć w przypadku leczenia metotreksatem we wskazaniach nieonkologicznych. Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Substancja pomocnicza. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Zasadniczo częstość i nasilenie działań niepożądanych metotreksatu są związane z dawką i częstością
podawania. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, o ile zostaną wcześnie wykryte.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych
objawów, ponieważ mogą one wskazywać na ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu działanie
niepożądane, które może wymagać szczególnego leczenia:
- suchy kaszel i (lub) ból lub trudności w oddychaniu, duszność, ból w klatce piersiowej lub
 gorączka;
- krwioplucie lub odkrztuszanie wydzieliny z krwią*;
- nietypowe krwawienie (w tym krwiste wymioty), zasinienia lub krwawienie z nosa;
- nudności, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej lub ciężka biegunka;
- owrzodzenie jamy ustnej;
- czarne lub smoliste stolce;
- ciężka reakcja alergiczna, powodująca gorączkę, wysypkę skórną, obrzęk i niekiedy spadek
 ciśnienia tętniczego krwi;
- wyjątkowo nasilona reakcja alergiczna obejmująca wysypkę, często w postaci pęcherzy na
 skórze lub owrzodzenia w jamie ustnej, w obrębie oczu i na narządach płciowych (zespół
 Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka);
- jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, takie, jak gorączka i znaczne pogorszenie
 ogólnego stanu zdrowia albo gorączka z miejscowymi objawami zakażenia, takimi jak ból lub
 zapalenie gardła, lub jamy ustnej albo problemy z oddawaniem moczu, należy niezwłocznie
 zgłosić się do lekarza. Metotreksat może zmniejszać liczbę białych krwinek i tym samym,
 zmniejszyć odpowiedź immunologiczną. Lekarz zleci badanie krwi w celu sprawdzenia czy
 nie zmniejszyła się liczba krwinek białych (agranulocytoza);
- zażółcenie skóry (żółtaczka);
- ból lub utrudnione oddawanie moczu;
- pragnienie i (lub) częste oddawanie moczu;
- niewyraźne lub pogorszone widzenie.

Większość z wymienionych poniżej działań niepożądanych wystąpi wyłącznie u pacjentów
otrzymujących wysokie dawki metotreksatu w leczeniu nowotworu. W leczeniu łuszczycy lub
reumatoidalnego zapalenia stawów nie są one tak częste i tak ciężkie.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- brak apetytu, mdłości (nudności), wymioty, niestrawność, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej
 (owrzodzenie jamy ustnej i warg);
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- zakażenia;
- zahamowanie wytwarzania komórek krwi ze zmniejszeniem liczby krwinek białych i (lub)
 krwinek czerwonych i (lub) płytek krwi (leukocytopenia, niedokrwistość, trombocytopenia);
- ból głowy, zawroty głowy, nietypowe zmęczenie, senność;
- zapalenie płuc, suchy kaszel;
- biegunka;
- wysypka, zaczerwienienie, świąd skóry;
- łysienie.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- nowotwór węzłów chłonnych (lub tkanek);
- cukrzyca;
- depresja, splątanie;
- drgawki, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego;
- owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego;
- krwawienie z nosa;
- tworzenie nadmiaru włóknistej tkanki łącznej w narządach (włóknienie);
- zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi;
- zapalenie naczyń krwionośnych, często z wysypką skórną (alergiczne zapalenie naczyń
 krwionośnych), nadmierna pigmentacja skóry, powolne gojenie się ran, zwiększenie liczby
 guzków reumatoidalnych;
- reakcje przypominające oparzenia słoneczne spowodowane zwiększoną wrażliwością skóry na
 światło słoneczne;
- owrzodzenie i zapalenie pęcherza moczowego, zaburzenia w oddawaniu moczu;
- uszkodzenie wątroby;
- zaburzenia czynności nerek;
- ból stawów lub mięśni, rodzaj choroby kości, powodujący zmniejszenie zawartości związków
 mineralnych w kościach (osteoporoza);
- zapalenie i owrzodzenie pochwy;
- dreszcze.

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób):
- uogólniony stan zapalny prowadzący do zgonu (sepsa), półpasiec;
- zaburzenia krwi charakteryzujące się występowaniem bardzo dużych krwinek czerwonych
 (niedokrwistość megaloblastyczna);
- wahania nastroju;
- ograniczenie możliwości poruszania się (także ograniczone wyłącznie do lewej lub prawej
 strony ciała);
- ciężkie zaburzenia widzenia;
- nagromadzenie płynu w worku otaczającym serce. Może doprowadzić do tamponady serca
 będącej stanem zagrażającym życiu, podczas której serce nie może prawidłowo pompować krwi
 z powodu zewnętrznego ucisku. Konieczna może być interwencja medyczna w celu usunięcia
 płynu i ucisku;
- niskie ciśnienie krwi, obecność zakrzepów krwi;
- zatrzymanie oddychania lub ciężkie osłabienie mięśni oddechowych, duszność, zapalenie tylnej
 ściany gardła, astma;
- zapalenie trzustki, zapalenie dziąseł;
- zapalenie wątroby (ostre zapalenie wątroby);
- reakcje skórne (trądzik, odbarwienie skóry, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, pieczenie
 skóry w obrębie zmian łuszczycowych, owrzodzenie skóry, czerwone lub fioletowe plamki
 powstałe w wyniku krwawienia z naczyń krwionośnych), oddzielenie się płytki paznokciowej,
 ciemne plamy na paznokciach;
- złamanie kości przeciążeniowe;
- zmniejszenie lub brak wytwarzania moczu, nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi;
- zaburzenia miesiączkowania, impotencja.

Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób):
- niedobór odporności (hipogammaglobulinemia), zwiększona podatność na zakażenie;
- zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych);
- bezsenność;
- obrzęk mózgu, zaburzenia mowy (dyzartria), podrażnienie, senność i zmęczenie (letarg),
 przemijające zaburzenia sprawności intelektualnej (“mgła umysłowa”), nietypowe odczucia
 w obrębie głowy, osłabienie mięśni, uczucie mrowienia i drętwienia, mniejsza wrażliwość na
 bodźce, niż zwykle, zmiana odczuwania smaku (metaliczny posmak);
- zaczerwienienie i podrażnienie cienkiej błony osłaniającej oko (zapalenie spojówek), zaburzenia
 widzenia, uszkodzenie siatkówki oka;
- zapalenie naczyń krwionośnych, krwiste wymioty;
- reaktywacja przewlekłego zapalenia wątroby, niewydolność wątroby;
- powiększenie okrężnicy, połączone z zapaleniem/zakażeniem;
- zakażenie wokół paznokcia, głębokie zakażenie mieszków włosowych (czyraki), siniaki,
 trądzik;
- obecność białka lub krwi w moczu, bolesne oddawanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego;
- mała liczba plemników, powiększenie piersi u mężczyzn, krwawienie z pochwy, utrata popędu
 płciowego;
- gorączka.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane, jednakże częstość ich występowania jest
nieznana:
Posocznica prowadząca do śmierci, nieprawidłowo mała liczba krwinek, krwawienie z płuc*,
uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych), choroba mózgu, patologiczne
zmiany w istocie białej mózgu (leukoencefalopatia), zapalenie pęcherzyków płucnych, osłabienie
fizyczne, zwiększone ryzyko toksycznych reakcji podczas radioterapii, zaczerwienienie i łuszczenie
skóry, obrzęk. Łuszczące się, czerwone zmiany łuszczycowe mogą nasilać się podczas jednoczesnej
ekspozycji na światło ultrafioletowe, takie jak światło słoneczne i na metotreksat. Podczas leczenia
metotreksatem mogą wystąpić ponownie choroby skóry, spowodowane napromienianiem
(popromienne zapalenie skóry) lub oparzeniem słonecznym.
*(zgłaszane podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa,
tel.: 22 49 21 301,
fax: 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, w trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych preparatów o działaniu hepatotoksycznym (np. retinoidy jak acytretyna i etretynat; azatiopryna i leflunomid). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy starannie monitorować pacjentów, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działania hepatotoksycznego, w tym ściśle kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Należy też powstrzymać się od spożycia alkoholu bądź znacząco je ograniczyć. Stosowanie dodatkowo leków o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zatem unikać skojarzonego leczenia. Jednoczesne stosowanie leflunomidu zwiększa ryzyko pancytopenii. W przypadku (wcześniejszego) stosowania leków, które mogą powodować działania niepożądane dotyczące szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wyraźnych zaburzeń hematopoezy. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprym/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrej pancytopenii megaloblastycznej. Jednoczesne stosowanie preparatów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprim-sulfametoksazol) może zwiększać toksyczność metotreksatu. Zaleca się zatem zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku występowania niedoboru kwasu foliowego. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększając jego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję oraz zapalenie jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego ciężkie, nieprzewidywalne działanie neurotoksyczne. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Wprawdzie jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może nasilić działanie metotreksatu i spowodować w ten sposób zwiększenie działań niepożądanych w wyniku hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę, ale działania takie notowano jedynie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach. Preparaty witaminowe lub inne preparaty zawierające kwas foliowy, folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Cyklosporyna może nasilać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji w przypadku jednoczesnego zastosowania tego leku. Należy regularnie kontrolować pacjentów, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania dużych dawek metotreksatu z preparatami, które zmniejszają wiązanie z białkami osocza, zmniejszają wydalanie metotreksatu lub powodują uszkodzenie nerek. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy rozważyć dostosowanie dawki metotreksatu. Przydatne może być monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak pętlowe leki moczopędne, a także pirazole (fenylbutazon) również mogą zmniejszyć wydalanie metotreksatu, zatem mogą wystąpić większe stężenia w surowicy, zwiększające toksyczność hematologiczną. Metotreksat wiąże się z białkami osocza. Niektóre leki, takie, jak doustne leki hipoglikemizujące, tiazydowe leki moczopędne, sulfonamidy, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne leki antykoncepcyjne, pochodne amidopiryny, doksorubicyna, kwas p-aminobenzoesowy, niektóre antybiotyki, jak penicyliny (np. amoksycylina), tertracykliny, chloramfenikol, zmniejszają jego wiązanie z białkami osocza, co może prowadzić do nasilenia działania toksycznego podczas jednoczesnego stosowania. Istnieje również prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej toksyczności w przypadku małych dawek metotreksatu, stosowanych w skojarzeniu z NLPZ lub salicylanami. NLPZ mogą powodować uszkodzenie nerek. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy starannie monitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu. Jednoczesne stosowanie metotreksatu oraz omeprazolu skutkowało opóźnieniem w eliminacji metotreksatu. Penicyliny (np. amoksycylina), glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna oraz cefalotyna mogą, w odosobnionych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może skutkować zwiększeniem stężenia metotreksatu w surowicy krwi oraz jednoczesnym wpływem toksycznym na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Podanie prokarbazyny podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach powoduje zwiększenie ryzyka zaburzenia czynności nerek. Również w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi preparatami cytostatycznymi należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia klirensu metotreksatu. Jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych, indukujących enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon) może zmniejszać ekspozycję na metotreksat i zmniejszać jego skuteczność. W przypadku leczenia skojarzonego należy rozważyć dostosowanie dawki metotreksatu. Przydatne może być monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Cholestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu, zakłócając krążenie wątrobowo-jelitowe. Jeśli nie można uniknąć podawania cholestyraminy, w miarę możliwości należy rozdzielić w czasie podanie dawki cholestyraminy i metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub mogą zaburzać jelitowo-wątrobowe krążenie metotreksatu, ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmu metotreksatu przez bakterie. Metotreksat zwiększa stężenia merkaptopuryny w osoczu. W przypadku skojarzonego leczenia metotreksatem i merkaptopuryną konieczne może być zatem dostosowanie dawki. Należy mieć świadomość zachodzenia interakcji farmakokinetycznych pomiędzy metotreksatem i 5-fluorouracylem (podwyższony T_0,5 5-fluorouracylu). Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, pacjenta należy monitorować w kierunku toksyczności 5-fluorouracylu i w razie konieczności rozważyć dostosowanie dawki. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów gazowanych zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; należy monitorować stężenie teofiliny podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami. Należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i preparatami immunomodulującymi, szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, gdy ryzyko zakażenia jest wysokie. Radioterapia stosowana podczas leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.

Orion Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Fabryczna 5A
00-446 Warszawa
22-833-31-77
[email protected]
www.orionpharma.pl