Trombex 75 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 75 mg klopidogrelu w postaci wodorosiarczanu. Preparat zawiera laktozę i olej rycynowy.

Lek przeciwzakrzepowy, inhibitor agregacji płytek krwi. Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi, poprzez wybiórcze hamowanie wiązania ADP z jego receptorem płytkowym i dalszą aktywację kompleksu GP IIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co prowadzi do zahamowania agregacji płytek. Aktywny metabolit hamuje również agregację płytek indukowaną przez innych agonistów, blokując nasilenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP. Działa poprzez nieodwracalną modyfikację płytkowego receptora ADP. Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między 3 - 7 dniem. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił 40-60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Klopidogrel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Średnie C_max w osoczu występuje około 45 min po podaniu leku. Wchłania się około 50% dawki leku. Klopidogrel i główny nieaktywny metabolit wiążą się odwracalnie z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Metabolizm odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne. W pierwszym udział biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi 85% krążących w osoczu metabolitów); w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P-450: początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego (2-oksoklopidogrelu), który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową. Proces ten regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Czynny metabolit tiolowy szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. Około 50% leku jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem. T_0,5 klopidogrelu wynosi 6 h.

Wtórna profilaktyka przeciwzakrzepowa w objawowej miażdżycy: u dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 mies.) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych; u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent) lub u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego lub firbrynolitycznego. U pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) lub niewielkim udarem niedokrwiennym (IS). Klopidogrel w skojarzeniu z ASA wskazany jest u: dorosłych pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD2≥4) lub niewielkiego IS (NIHSS≤3) w ciągu 24 h od wystąpienia TIA lub IS. Profilaktyka miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych (w tym udaru) w migotaniu przedsionków: u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają przynajmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, którzy nie powinni być leczeni antagonistami witaminy K i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, klopidogrel jest wskazany do stosowania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w celu zapobiegania miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru.

Nadwrażliwość na klopidogrel lub pozostałe składniki preparatu. Ciężkie zaburzenie czynności wątroby. Czynne, patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

Nie zaleca się stosowania leku w ciąży. Nie należy karmić piersią podczas leczenia klopidogrelem. Nie wykazano wpływu klopidogrelu na płodność w badaniach na zwierzętach.

Doustnie. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: 75 mg raz na dobę. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg. U pacjentów w wieku <75 lat, u których planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa można rozważyć podanie dawki nasycającej wynoszącej 600 mg. Leczenie klopidogrelem można kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z ASA w dawce 75-325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się aby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony - dane z badań potwierdzają stosowanie do 12 mies., a max. korzystny efekt obserwowano po 3 mies. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: w przypadku pacjentów leczonych farmakologicznie, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego lub fibrynolitycznego klopidogrel należy stosować w dawce 75 mg na dobę poprzedzonej dawką nasycającą 300 mg, w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów leczonych zachowawczo w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej cztery tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tyg. w tym modelu leczenia; kiedy przewidziana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI): podawanie klopidogrelu należy rozpocząć od dawki nasycającej 600 mg u pacjentów poddanych leczeniu pierwotnemu PCI oraz u pacjentów poddanych zabiegowi PCI dłużej niż 24 h od otrzymania leczenia fibrynolitycznego. U pacjentów w wieku ≥75 lat dawkę nasycającą 600 mg należy podawać ostrożnie; pacjentom poddanym zabiegowi PCI należy podawać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg w ciągu 24 h od otrzymania leczenia fibrynolitycznego. Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA w dawce 75 mg – 100 mg na dobę. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po pojawieniu się objawów i kontynuować do 12 miesięcy. Dorośli pacjenci z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub niewielkim IS (NHSS ≤3) powinni otrzymać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg, a następnie 75 mg klopidogrelu raz na dobę oraz ASA (75 - 100 mg raz na dobę). Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 h od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, a następnie zastosować pojedynczą terapię przeciwpłytkową. Pacjenci z migotaniem przedsionków: klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawki dobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (75-100 mg na dobę). Pominięcie dawki: przed upływem 12 h od przewidzianego czasu przyjęcia dawki - niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie; po upływie 12 h - przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): u pacjentów w wieku <75 lat, gdy planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa, można rozważyć podanie dawki nasycającej 600 mg. Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: dla pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego: u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez dawki nasycającej. U pacjentów poddanych pierwotnie PCI oraz u pacjentów poddanych PCI po ponad 24 h od otrzymania terapii fibrynolitycznej: u pacjentów w wieku ≥ 75 lat dawkę nasycającą 600 mg należy podawać z zachowaniem ostrożności. Klopidogrel nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży z powodu wątpliwości dotyczących skuteczności. Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonność do krwawień jest ograniczone. Sposób podania. Lek może być podawany z jedzeniem lub bez.

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, jeśli w przebiegu leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa, NLPZ, w tym inhibitory COX-2 lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs), silne induktory cytochromu CYP2C19 lub inne preparaty związane z ryzykiem krwawienia, takie jak pentoksyfilina. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie preparatu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym, kiedy działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane. Należy poinformować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego preparatu. Lek wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych). Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA), i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce lub czas trwania). Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST oraz w wieku ≥75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji. Zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg należy rozważyć wyłącznie po indywidualnej ocenie ryzyka krwawienia przez lekarza, ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku ≥ 75 lat ze STEMI, poddanych zabiegowi PCI oraz zwiększone ryzyko krwawienia. Istnieje możliwość wystąpienia zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji, charakteryzującej się wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek, lub też z gorączką, w związku z tym należy zapewnić natychmiastowe leczenie, włącznie z plazmaferezą, gdyż TTP jest stanem zagrażającym życiu. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) z krwawieniem lub bez krwawienia należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej, natomiast pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie powinno być przerwane. Świeży udar niedokrwienny, rozpoczęcie leczenia: u pacjentów z ostrym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA należy rozpocząć podwójne leczenie przeciwpłytkowe (klopidogrel i ASA) nie później niż 24 h po wystąpieniu objawów. Nie ma danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których w wywiadzie stwierdzono (nie wywołujący urazów) krwotok wewnątrzczaszkowy. U pacjentów ze znacznym IS monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po pierwszych 7 dniach od wystąpienia objawów. Pacjenci ze znacznym IS (NIHSS>4): ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego. Pacjenci ze świeżym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których wskazany lub planowany jest zabieg: nie ma danych przemawiających za stosowaniem podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów, u których wskazana jest endarterektomia tętnic szyjnych lub trombektomią wewnątrznaczyniowa, a także u pacjentów u których planowane jest leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe. Podwójne leczenie przeciwpłytkowe nie jest zalecane w takich sytuacjach. Klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do czynnego metabolitu - jednoczesne stosowanie leków hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu, w związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19. Stosowanie preparatów, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i preparatami będącymi substratami CYP2C8. Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), ze względu na możliwość wystąpienia reakcji krzyżowych, mogących powodować reakcje alergiczne o nasileniu łagodnym do ciężkiego, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak trombocytopenia oraz neutropenia. Pacjenci, u których wcześniej rozpoznano reakcję alergiczną i (lub) reakcję hematologiczną na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko rozwoju takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny, w związku z tym zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny. Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone - z tego względu klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów. Lek zawiera laktozę pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku. Preparat zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi:
- gorączka, objawy zakażenia lub uczucie skrajnego zmęczenia. Może to być spowodowane rzadko
  występującym zmniejszeniem liczby niektórych krwinek.
- objawy zaburzenia czynności wątroby, takie jak zażółcenie skóry i (lub) oczu (żółtaczka), związane
  lub nie z krwawieniem, które pojawia się pod skórą w postaci czerwonych, punktowych plamek
  i (lub) stan dezorientacji (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
- obrzęk w jamie ustnej lub zaburzenia skóry, takie jak: wysypka, świąd, pęcherze na skórze. Mogą to
  być objawy reakcji alergicznej.

Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas stosowania klopidogrelu (substancja
czynna zawarta w leku Trombex) jest krwawienie. Krwawienie może wystąpić w postaci krwawienia
w żołądku lub jelitach, w postaci siniaków, krwiaków (dziwne krwawienie lub zasinienie pod skórą),
krwawienia z nosa, obecności krwi w moczu. W niewielu przypadkach odnotowano również krwawienie
w obrębie oka, głowy, płuc lub stawów.

Jeśli wystąpi przedłużone krwawienie podczas stosowania leku Trombex
W przypadku skaleczenia lub zranienia krwawienie może trwać dłużej niż zazwyczaj. Jest to związane ze
sposobem działania leku, ponieważ zapobiega on powstawaniu zakrzepów krwi.
W przypadku niewielkich skaleczeń lub ran, np. zacięcie lub skaleczenie podczas golenia, zazwyczaj jest to
bez znaczenia. Jednak w przypadku wystąpienia niepokojącego krwawienia należy niezwłocznie
skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne działania niepożądane
Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
biegunka, bóle brzucha, niestrawność lub zgaga.

Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
ból głowy, owrzodzenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach,
wysypka, świąd, zawroty głowy, uczucie mrowienia lub drętwienia.

Rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów):
zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, powiększenie piersi u mężczyzn..

Bardzo rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów):
żółtaczka; silny ból brzucha z lub bez bólu pleców; gorączka, trudności w oddychaniu czasem
z towarzyszącym kaszlem; uogólniona reakcja alergiczna np. ogólne uczucie ciepła z nagłym ogólnym
dyskomfortem, prowadzące nawet do omdleń; obrzęk ust; pęcherze na skórze; skórna reakcja alergiczna; ból
jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej); obniżenie ciśnienia krwi; dezorientacja; omamy; bóle stawów; bóle
mięśniowe; zaburzenia smaku lub utrata smaku.

Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
danych):
Reakcje nadwrażliwości z bólem w klatce piersiowej lub bólem brzucha, utrzymujące się objawy niskiego
stężenia cukru we krwi.

Ponadto lekarz może stwierdzić zmiany w wynikach badań krwi lub moczu.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa.
Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania preparatów związanych z ryzykiem krwawienia. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość INR u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę. Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Kwas acetylosalicylowy (ASA) nie modyfikuje hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA 2 razy na dobę w ciągu 1 dnia nie przedłuża znacząco czasu krwawienia indukowanego przyjmowaniem klopidogrelu. Możliwa jest interakcja farmakodynamiczna pomiędzy klopidogrelem a ASA, prowadząca do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków wymaga zachowania ostrożności; niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku. W badaniach klinicznych stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikowania dawki heparyny, ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne podawanie heparyny nie wpływa na hamowanie agregacji płytek indukowane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja pomiędzy klopidogrelem a heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego - częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA. Jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak ze względu na brak badań dotyczących interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ - z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, i klopidogrelu należy zachować ostrożność. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia. Klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19. Klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do czynnego metabolitu, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu - należy unikać jednoczesnego podawania klopidogrelu oraz silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19, np.: omeprazolu, ezomeprazolu, fluwoksaminy, fluoksetyny, moklobemidu, worykonazolu, flukonazolu, tyklopidyny, karbamazepiny, efawirenzu. Omeprazol stosowany jednocześnie z klopidogrelem zmniejszał ekspozycję na aktywne metabolity klopidogrelu, spadek był związany z zmniejszeniem hamowania agregacji płytek. Podobna reakcja jest oczekiwania w przypadku jednoczesnego stosowania ezomeprazolu, w związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu i klopidogrelu. Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszają ekspozycję na metabolit klopidogrelu; klopidogrel można stosować z pantoprazolem. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne preparaty zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych rytonawirem lub kobicystatem - ART, obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych terapią ART wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą klopidogrelu. Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru; nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z dwoma tymi lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny lub teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid, co jest związane z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu, w związku z tym ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i preparatów metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel). Poza informacjami o specyficznych interakcjach, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi lekami zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali jednocześnie wiele leków, w tym moczopędne, ß-adrenolityki, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, obniżające stężenie cholesterolu, rozszerzające naczynia wieńcowe, przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), przeciwpadaczkowe, antagonistów GPIIb/IIIa, bez wystąpienia klinicznie znaczących niepożądanych interakcji. Jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych. Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 2- krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (C_max) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na C_max po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl