Tyenne 20 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 20 mg tocilizumabu.

Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne podklasy immunoglobuliny G1, skierowane przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6. Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych. U pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia CRP, OB, stężenia osoczowego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia, w jednej fazie z klirensem liniowym i w jednej według zależnego od stężenia klirensu nieliniowego. U pacjentów z RZS klirens liniowy wyniósł 9,5 ml/h. U dorosłych pacjentów z COVID-19 klirens liniowy wyniósł 17,6 ml/h u chorych z kategorią 3 w skali porządkowej w chwili przystąpienia do badania (3 w skali porządkowej: pacjenci wymagający tlenoterapii uzupełniającej), 22,5 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 4 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub wentylacji nieinwazyjnej), 29 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 5 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej) oraz 35,4 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 6 w skali porządkowej (pacjenci wymagający pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO) lub wentylacji mechanicznej i dodatkowego leczenia podtrzymującego pracę narządów). W przypadku małych stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy większych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy. U pacjentów z RZS T_0,5 tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi dla dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tyg. efektywny T_0,5 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni. U pacjentów z COVID-19 stężenia w surowicy mieściły się poniżej granicy oznaczalności średnio po 35 dniach od podania jednego dożylnego wlewu tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na 4 tyg. obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie AUC i C_min C_max rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C_min są odpowiednio 3,2 x i 30 x wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Reumatoidalne zapalenie stawów - RZS. W skojarzeniu z metotreksatem (MTX): w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym RZS o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas MTX; w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (anti-TNF). U tych pacjentów lek może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana. Wykazano, że tocilizumab zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej podczas podawania w skojarzeniu z MTX. Uogólnione młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - uMIZS. Leczenie czynnego uMIZS u dzieci od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie NLPZ i kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Lek może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - wMIZS. W skojarzeniu z MTX w leczeniu wMIZS (czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u dzieci od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Lek może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana. Zespół uwalniania cytokin - CRS. Leczenie ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS, indukowanego limfocytami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (CAR) u dorosłych, młodzieży i dzieci od 2 lat. Choroba koronawirusowa. Leczenie choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u dorosłych pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia, z wyjątkiem COVID-19.

Nie należy stosować tocilizumabu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 3 mies. po zakończeniu leczenia. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu podczas podawania dużych dawek. Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania tocilizumabu należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści z leczenia tocilizumabem dla pacjentki. Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

Dożylnie. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, uMIZS, wMIZS lub CRS. Dorośli. RZS. Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz na 4 tyg. U pacjentów o mc. >100 kg nie zaleca się stosowania dawki większej niż 800 mg na infuzję. W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g. Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych. Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych. >1 do 3 x GGN - należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe; w przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć dawkę tocilizumabu do 4 mg/kg mc. lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT; w przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można ponownie podać tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. >3 do 5 x GGN (potwierdzone w kolejnych oznaczeniach) - przerwanie podawania tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną poziom <3 x GGN i postępowanie zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3 x GGN; w przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości >3 x GGN należy przerwać podawanie tocilizumabu. >5 x GGN - zaprzestanie podawania tocilizumabu. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia pacjentów z ANC poniżej 2 x 10⁹/l, nieleczonych wcześniej tocilizumabem. ANC >1 x 10⁹/l - utrzymanie dotychczasowej dawki. ANC 0,5-1 x 10⁹/l - przerwanie podawania tocilizumabu; gdy wartość ANC wzrośnie >1 x 10⁹/l, należy wznowić podawanie tocilizumabu w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala. ANC <0,5 x 10⁹/l - zaprzestanie podawania tocilizumabu. Mała liczba płytek krwi. 50-100 x 10³/μl - przerwanie podawania tocilizumabu; gdy liczba płytek krwi wzrośnie >100 x 10³/μl, należy wznowić podawanie tocilizumabu w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala. <50 x 10³/μl - zaprzestanie podawania tocilizumabu. COVID-19. Zalecane dawkowanie w leczeniu COVID-19 to pojedynczy, 60-minutowa infuzja dożylna w dawce 8 mg/kg mc. u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej. Jeśli kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilą się lub nie ulegną poprawie po podaniu pierwszej dawki, można podać jedną dodatkową infuzję tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. Odstęp pomiędzy dwoma infuzjami powinien wynosić co najmniej 8 h. U pacjentów o mc. >100 kg nie zaleca się stosowania dawki większej niż 800 mg na infuzję. Nie zaleca się podawania leku pacjentom z COVID-19, u których występuje którekolwiek z wymienionych niżej odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych: enzymy wątrobowe - >10 x GGN, ANC - <1 x 10⁹/l, liczba płytek krwi - <50 x 10³/µl. Zespół uwalniania cytokin (CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież). Zalecana dawka w leczeniu CRS jest podawana w 60-minutowej infuzji dożylnej i wynosi 8 mg/kg mc. u pacjentów o mc. ≥30 kg lub 12 mg/kg mc. u pacjentów o mc. <30 kg. Tocilizumab może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. W przypadku braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po podaniu pierwszej dawki, można podać maksymalnie 3 dodatkowe dawki tocilizumabu. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien wynosić co najmniej 8 h. Dawki przekraczające 800 mg na wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS. Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się podwyższoną aktywnością AlAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego, przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS. Dzieci. uMIZS. Zalecana dawka u dzieci w wieku od 2 lat wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz na 2 tyg. u pacjentów o mc. ≥30 kg, lub 12 mg/kg mc. podawana raz na 2 tyg. u pacjentów o mc. <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę na podstawie masy ciała pacjenta. Dawka może być zmieniona wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania tocilizumabu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zaleca się przerwać podawanie tocilizumabu u pacjentów z uMIZS, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione poniżej. Gdy jest to właściwe, należy zmodyfikować dawkę przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych leków lub zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych. Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych. >1 do 3 x GGN - należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe; w przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT. >3 do 5 x GGN - należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe; przerwanie podawania tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną poziom <3 x GGN i postępowanie zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3 x GGN. >5 x GGN - zaprzestanie podawania tocilizumabu; decyzja o zaprzestaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC). ANC >1 x 10⁹/l - utrzymanie dotychczasowej dawki. ANC 0,5-1 x 10⁹/l - przerwanie podawania tocilizumabu; gdy wartość ANC wzrośnie >1 x 10⁹/l, należy wznowić podawanie tocilizumabu. ANC <0,5 x 10⁹/l - zaprzestanie podawania tocilizumabu; decyzja o zaprzestaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Mała liczba płytek krwi. 50-100 x 10³/μl - należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe; przerwanie podawania tocilizumabu; gdy liczba płytek krwi wzrośnie >100 x 10³ /μl, należy wznowić podawanie tocilizumabu. <50 x 10³/μl - zaprzestanie podawania tocilizumabu;  decyzja o zaprzestaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić wpływ zmniejszenia dawki tocilizumabu na pacjentów z uMIZS, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tyg. od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. wMIZS. Zalecana dawka u dzieci w wieku od 2 lat wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz na 4 tyg. u pacjentów o mc. ≥30 kg, lub 10 mg/kg mc. podawana raz na 4 tyg. u pacjentów o mc. <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę na podstawie masy ciała pacjenta. Dawka może być zmieniona wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta. Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania tocilizumabu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zaleca się przerwać podawanie tocilizumabu u pacjentów z wMIZS, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione poniżej. Gdy jest to właściwe, należy zmodyfikować dawkę przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych leków lub zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych. Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych. >1 do 3 x GGN - należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe; w przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT. >3 do 5 x GGN - należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe; przerwanie podawania tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną poziom <3 x GGN i postępowanie zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3 x GGN. >5 x GGN - zaprzestanie podawania tocilizumabu; decyzja o zaprzestaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC). ANC >1 x 10⁹/l - utrzymanie dotychczasowej dawki. ANC 0,5-1 x 10⁹/l - przerwanie podawania tocilizumabu; gdy wartość ANC wzrośnie >1 x 10⁹/l, należy wznowić podawanie tocilizumabu. ANC <0,5 x 10⁹/l - zaprzestanie podawania tocilizumabu; decyzja o zaprzestaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Mała liczba płytek krwi. 50-100 x 10³/μl - należy zmodyfikować dawkę podawanego jednocześnie MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe; przerwanie podawania tocilizumabu; gdy liczba płytek krwi wzrośnie >100 x 10³ /μl, należy wznowić podawanie tocilizumabu. <50 x 10³/μl - zaprzestanie podawania tocilizumabu; decyzja o zaprzestaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta. Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tyg. od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku >65 lat. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego - u tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby - brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Pacjentom z RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 należy podawać lek po rozcieńczeniu, w infuzji dożylnej trwającej 1 h. Pacjenci z RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 o mc. ≥30 kg - lek należy rozcieńczyć z zachowaniem zasad aseptyki do objętości 100 ml jałowym, apirogennym roztworem NaCl do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %) lub 4,5 mg/ml (0,45%). Pacjenci z uMIZS, wMIZS i CRS o mc. < 30 kg - lek należy rozcieńczyć z zachowaniem zasad aseptyki do objętości 50 ml jałowym, apirogennym roztworem NaCl do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %) lub 4,5 mg/ml (0,45%). Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji związanej z infuzją, należy zmniejszyć prędkość wlewu lub przerwać wlew i natychmiast podać odpowiednie leki lub zastosować leczenie wspomagające.

Pacjenci z RZS, wMIZS i uMIZS. Nie należy rozpoczynać leczenia tocilizumabem u pacjentów z czynnym zakażeniem. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leczenia tocilizumabem u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami, lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej uwagi, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C - reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci z RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania tocilizumabu powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy poinstruować pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii tocilizumabem wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). W trakcie leczenia biologicznego pacjentów z RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tocilizumabu u pacjentów z zapaleniem uchyłków lub owrzodzeniem jelit w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości pozostające w związku z podawaniem tocilizumabu w infuzji. Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas podawania wcześniejszych infuzji, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem infuzji steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania tocilizumabu, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z infuzją, podawanie tocilizumabu należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby. W trakcie leczenia tocilizumabem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym. Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności aminotrasnferaz wątrobowych, gdy jednocześnie z tocilizumabem podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. metotreksat). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów otrzymujących tocilizumab obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tyg. do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia tocilizumabem. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia tocilizumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT lub AspAT >1,5 x GGN. Nie zaleca się leczenia tocilizumabem pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą >5 x GGN. U pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tyg. przez pierwsze 6 mies. leczenia, a następnie co 12 tyg. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania tocilizumabu, w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz "Dawkowanie". W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie tocilizumabem. W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej tocilizumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10⁹/l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia tocilizumabem u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10³ /μl). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10⁹/l lub liczbą płytek krwi <50 x 10³ /μl. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż u pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U pacjentów z RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować od 4 do 8 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiej infuzji, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej. U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów. U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U pacjentów z uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4-8 tyg. po rozpoczęciu leczenia tocilizumabem. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii. Lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na wystąpienie nowopowstałych zmian demielinizacyjnych w OUN. W chwili obecnej nie jest znany wpływ tocilizumabu na powstawanie zmian demielinizacji w OUN. U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Leki immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie należy podawać szczepionek żywych i żywych, atenuowanych (pozbawionych zjadliwości) podczas leczenia tocilizumabem. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli pacjenci z RZS, leczeni tocilizumabem i metotreksatem uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką przeciz tężcowi, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko metotreksatem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień ochronnych zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia tocilizumabem powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych w odniesieniu do stosowania leków immunosupresyjnych. U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej, należy u nich ustabilizować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS. Nie zaleca się podawania tocilizumabu w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Preparat zawiera 0,24 mg/ml sodu - odpowiada to 0,012% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek jest rozpuszczony w roztworze NaCl 9 mg/ml (0,9 %) lub 4,5 mg/ml (0,45%) do wstrzykiwań - informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania leku pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Pacjenci z COVID-19. Skuteczność tocilizumabu nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP. Tocilizumab nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie. U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać tocilizumabu, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leczenia tocilizumabem u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem. Nie zaleca się podawania tocilizumabu u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nie jest zalecane podawanie tocilizumabu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi <1 x 10⁹/l lub liczba płytek krwi wynosi <50 x 10³/µl. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Pacjenci pediatryczni. Pacjenci z uMIZS: zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u pacjentów z uMIZS; w badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, Tyenne może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu co najmniej 3 miesięcy od otrzymania ostatniej dawki
leku Tyenne.

Możliwe ciężkie działania niepożądane: należy natychmiast zgłosić lekarzowi.
Są częste, mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów

Reakcje alergiczne podczas lub po infuzji:
- trudności w oddychaniu, ucisk w klatce piersiowej lub zawroty głowy
- wysypka, swędzenie, pokrzywka, obrzęk warg, języka lub twarzy.

Jeśli pacjent zauważy którykolwiek z powyższych objawów, powinien niezwłocznie powiadomić
lekarza.

Objawy ciężkiego zakażenia:
- gorączka i dreszcze
- pęcherze w jamie ustnej lub na skórze
- ból brzucha.

Oznaki i objawy toksycznego uszkodzenia wątroby:
Mogą wystąpić u 1 na 1 000 pacjentów
- uczucie zmęczenia
- ból brzucha
- żółtaczka (żółte zabarwienie skóry lub białek oczu).
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów należy poinformować lekarza tak
szybko, jak to możliwe.

Działania niepożądane występujące bardzo często:
Mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów
- zakażenia górnych dróg oddechowych, z typowymi objawami takimi jak kaszel, zatkany nos,
  katar, ból gardła i ból głowy
- wysoki poziom tłuszczów (cholesterolu) we krwi.

Działania niepożądane występujące często:
Mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów
- zakażenie płuc (zapalenie płuc)
- półpasiec (herpes zoster)
- opryszczka jamy ustnej (herpes simplex), pęcherze
- zakażenia skóry (zapalenie tkanki podskórnej) czasami z towarzyszącą gorączką i dreszczami
- wysypka i świąd skóry, pokrzywka
- reakcje alergiczne (nadwrażliwość)
- zakażenie oka (zapalenie spojówek)
- ból głowy, zawroty głowy, wysokie ciśnienie tętnicze krwi
- owrzodzenie jamy ustnej, ból brzucha
- zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki podudzi), zwiększenie masy ciała
- kaszel, spłycenie oddechu
- mała liczba białych krwinek w badaniach krwi (neutropenia, leukopenia)
- nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (podwyższona aktywność
  aminotransferaz wątrobowych)
- podwyższony poziom bilirubiny w badaniach krwi
- małe stężenie fibrynogenu we krwi (białka uczestniczącego w krzepnięciu krwi).

Działania niepożądane występujące niezbyt często:
Mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów
- zapalenie uchyłków jelita (gorączka, nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha)
- zaczerwienione i opuchnięte obszary w jamie ustnej
- wysoki poziom lipidów (triglicerydów) we krwi
- wrzód żołądka
- kamica nerkowa
- niedoczynność tarczycy.

Działania niepożądane występujące rzadko:
Mogą wystąpić u 1 na 1 000 pacjentów
- zespół Stevensa-Johnsona (wysypka na skórze, która może prowadzić do powstania pęcherzy
  i łuszczenia skóry)
- reakcje alergiczne mogące prowadzić do zgonu (anafilaksja [skutek śmiertelny])
- zapalenie wątroby, żółtaczka.

Działania niepożądane występujące bardzo rzadko:
Mogą wystąpić najwyżej u 1 na 10 000 pacjentów
- mała liczba białych krwinek, czerwonych krwinek oraz płytek krwi w badaniach krwi
- niewydolność wątroby.

Dodatkowe działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z uMIZS
Zazwyczaj działania niepożądane u pacjentów z uMIZS były podobnego rodzaju jak u dorosłych
z RZS. Niektóre działania niepożądane obserwowano częściej: zapalenie nosa i gardła, biegunka,
mniejsza liczba białych krwinek i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych.

Dodatkowe działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z wMIZS
Zazwyczaj działania niepożądane u pacjentów z wMIZS były podobnego rodzaju jak u dorosłych
z RZS. Niektóre działania niepożądane obserwowano częściej: zapalenie nosa i gardła, ból głowy,
mdłości (nudności) i mniejsza liczba białych krwinek.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wynoszącej 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na metotreksatu. Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała wpływu metotreksatu, NLPZ lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u pacjentów z RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować pacjentów przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, i które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego efektu terapeutycznego. Ze względu na długi T_0,5, wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 134
02-305 Warszawa
22-345-67-89
[email protected]
www.fresenius-kabi.com/pl/