Tyverb 250 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 250 mg lapatynibu w postaci jednowodnego ditozylanu.

Lapatynib jest inhibitorem wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej obydwu receptorów EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) z powolnym wskaźnikiem uwalniania receptorów (T_0,5 ≥300 min). Hamuje wzrost komórek kontrolowany przez receptory ErbB w badaniach in vitro i w różnych modelach zwierzęcych. Lapatynib zachowywał znaczącą aktywność wobec linii komórkowych raka piersi wyselekcjonowanych ze względu na ich długotrwały wzrost in vitro w medium zawierającym trastuzumab. Dane wykazały, że w niektórych sytuacjach klinicznych zastosowanie lapatynibu jest mniej skuteczne niż terapii schematami leczenia opartymi na trastuzumabie; efekt ten jest szczególnie wyrażony u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni trastuzumabem. Całkowita biodostępność lapatynibu po podaniu doustnym jest nieznana, ale jest niepełna i zmienna (około 70% współczynnik zmienności w AUC). Stężenia we krwi pojawiają się z medianą czasu opóźnienia 0,25 h (zakres od 0 do 1,5 h). C_max lapatynibu osiągane jest około 4 h po podaniu. Systemowa ekspozycja leku zwiększa się, gdy jest on podawany z posiłkiem. Lapatynib wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, z małym udziałem CYP2C19 i CYP2C8. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 6-7 dni, co wskazuje na efektywny T_0,5 wynoszący 24 h. Lapatynib i jego metabolity są wydalane głównie z kałem. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na lek jest zwiększona (AUC lapatynibu po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg zwiększyło się o około 56% i 85% odpowiednio w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby).

Leczenie pacjentów z rakiem piersi, u których nowotwór wykazuje nadekspresję receptora HER2 (ErbB2): w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów z zawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu, które musi zawierać antracykliny i taksany oraz po leczeniu trastuzumabem raka piersi z przerzutami; w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów, z progresją choroby po uprzednim leczeniu trastuzumabem z chemioterapią; w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazuje ekspresję receptorów dla hormonów i u których nie jest planowane aktualnie zastosowanie chemioterapii  - nie ma danych dotyczących skuteczności tego leczenia skojarzonego w porównaniu do leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w tej populacji pacjentów (u pacjentek obecnie otrzymujących lapatynib w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, u których wcześniej wystąpiła progresja choroby podczas terapii zawierającej trastuzumab, decyzję o kontynuowaniu leczenia należy podejmować indywidualnie dla każdego przypadku).

Nadwrażliwość na lapatynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Nie stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję i unikać zajścia w ciąże w trakcie leczenia lapatynibem oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki leku. Należy przerwać karmienie piersią u kobiet stosujących lek oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki lapatynibu.

Doustnie. Leczenie lapatynibem może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Nowotwory z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2) identyfikowane są na podstawie wyników badań IHC3+, lub IHC2+ z amplifikacją genu lub samej amplifikacji genu. Status HER2 należy oznaczać za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną: zalecana dawka lapatynibu wynosi 1250 mg (5 tabl.) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka kapecytabiny wynosi 2000 mg/m² pc./dobę, w 2 dawkach podzielonych co 12 h, w dniach 1.-14. w cyklach 21 dniowych. Kapecytabinę należy przyjmować z posiłkiem lub w ciągu 30 min po nim. Należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi stosowania kapecytabiny. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z trastuzumabem: zalecana dawka lapatynibu wynosi 1000 mg (4 tabl.) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka trastuzumabu to 4 mg/kg podane w postaci dożylnej dawki nasycającej, a następnie 2 mg/kg dożylnie, raz na tydzień. Należy zapoznać się z ChPL trastuzumabu. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z inhibitorem aromatazy: zalecana dawka lapatynibu wynosi 1500 mg (6 tabl.) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. W celu uzyskania informacji odnośnie dawkowania inhibitora aromatazy podawanego w leczeniu skojarzonym należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi jego stosowania. Opóźnienie podania i zmniejszenie dawki lapatynibu. Należy przerwać stosowanie lapatynibu, jeśli wystąpią objawy zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≥3. stopnia (wg NCI CTCAE) lub jeśli LVEF zmniejszy się do poziomu poniżej dolnej granicy przyjętej normy. Można rozpocząć ponowne stosowanie lapatynibu w zmniejszonej dawce (1000 mg/dobę w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy) po upływie co najmniej 2 tyg., pod warunkiem, że wartość LVEF powróciła do normy i u pacjenta nie ma objawów klinicznych zmniejszenia frakcji. Należy przerwać stosowanie lapatynibu w przypadku wystąpienia objawów płucnych ≥3. stopnia (wg NCI CTCAE), biegunki stopnia 3. według klasyfikacji NCI CTCAE lub stopnia 1. lub 2. z cechami powikłań (umiarkowane lub ciężkie skurcze w jamie brzusznej, nudności lub wymioty stopnia 2. lub wyższego według klasyfikacji NCI CTCAE, obniżony stan sprawności, gorączka, posocznica, neutropenia, krew w stolcu lub odwodnienie). Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lapatynibu w przypadku wystąpienia innych objawów toksyczności ≥2. stopnia (wg NCI CTCAE). Ponowne stosowanie można rozpocząć, kiedy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia ≤1., stosując dawkę 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1500 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy. Jeśli objawy toksyczności pojawiają się ponownie należy zastosować lapatynib w mniejszej dawce (1000 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy). Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek; brak doświadczenia ze stosowaniem lapatynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększoną ekspozycję na lapatynib, jednak nie ma wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących modyfikacji dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące stosowania preparatu w skojarzeniu z kapecytabiną u osób w wieku ≥65 lat są ograniczone. Nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego lapatynibem z letrozolem u pacjentek ≥65 lat w porównaniu do pacjentek w wieku <65 lat. Sposób podania. Dawki dobowej lapatynibu nie należy dzielić. Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 1 h po posiłku, zawsze o stałej porze względem posiłku. W przypadku pominięcia dawki nie należy jej uzupełniać, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

Kardiotoksyczność. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy kontrolować czynność serca, w tym LVEF oraz długość odstępu QT. Nie oceniano stosowania lapatynibu u pacjentów z objawową niewydolnością krążenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami, które mogą pogarszać czynność lewej komory oraz u pacjentów stosujących leki o działaniu kardiotoksycznym. Ostrożnie stosować u pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (w tym u pacjentów z hipokaliemią, hipomagnezemią i zespołem wrodzonego odstępu QT oraz przyjmujących leki, mogące powodować wydłużenie odstępu QT); przed rozpoczęciem leczenia lapatynibem należy skorygować hipokaliemię lub hipomagnezemię. Pacjentów przyjmujących lapatynib należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności płucnej (duszność, kaszel, gorączka); u pacjentów, u których wystąpią objawy ≥3. stopnia wg NCI CTCAE należy przerwać terapię preparatem. Należy monitorować czynność wątroby (aktywność AspAT, AlAT, stężenie bilirubiny i fosfatazy zasadowej we krwi) przed rozpoczęciem leczenia oraz w miesięcznych odstępach czasu w trakcie terapii lub tak często, jak jest to klinicznie wskazane. Jeśli wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy odstawić lapatynib i nie stosować go ponownie. U pacjentów będących nosicielami alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 występuje zwiększone ryzyko hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem lapatynibu. Nosicielstwo alleli HLA zwiększających ryzyko hepatotoksyczności jest częste (15 do 25%) w populacjach kaukaskiej, azjatyckiej, afrykańskiej i latynoskiej, ale rzadsze (1%) w populacji japońskiej. Lapatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ostrożnie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania biegunki. Istotne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych w celu opanowania biegunki. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów oraz przerwanie lub zaprzestanie leczenia lapatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie jego trwania należy oceniać stan skóry pacjenta; w przypadku wystąpienia reakcji skórnej należy zalecić pacjentom unikanie ekspozycji na światło słoneczne oraz stosowanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym SPF ≥30 oraz należy dokonywać badania całego ciała w trakcie każdej wizyty, aż do upływu miesiąca po ustąpieniu objawów; pacjentów z rozległymi lub nieustępującymi reakcjami skórnymi należy skierować na konsultację dermatologiczną. Podczas leczenia lapatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących lub hamujących CYP3A4, leków będących substratami CYP3A4 lub CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym, preparatów zwiększających pH soku żołądkowego oraz picia soku grejpfrutowego. Preparat nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl. powl., to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężka reakcja alergiczna to rzadkie działanie niepożądane (może wystąpić nie częściej niż u 1 na
1000 osób) i może mieć gwałtowny przebieg.
Objawy mogą obejmować:
- wysypkę (w tym swędzącą, wypukłą wysypkę)
- świszczący oddech lub trudności w oddychaniu
- obrzęk powiek, warg lub języka
- bóle mięśni lub stawów
- zasłabnięcie lub utratę przytomności.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z powyższych
objawów. Nie należy przyjmować kolejnych tabletek.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- biegunka (która może spowodować odwodnienie i prowadzić do poważniejszych powikłań)
  Należy bezzwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu pierwszych objawów biegunki (luźny
  stolec), ponieważ ważne jest natychmiastowe podjęcie leczenia. Także, należy bezzwłocznie
  poinformować lekarza o nasileniu biegunki. Więcej informacji na temat zaleceń dotyczących
  zmniejszenia ryzyka biegunki zawarto na końcu punktu 4.

- wysypka, suchość skóry, swędzenie
  Należy poinformować lekarza w przypadku wystąpienia wysypki. Więcej informacji na temat
  zaleceń dotyczących zmniejszenia ryzyka wysypki zawarto na końcu punktu 4.

Inne bardzo częste działania niepożądane:
- utrata apetytu
- mdłości (nudności)
- wymioty
- zmęczenie, osłabienie
- niestrawność
- zaparcia
- ból w jamie ustnej/owrzodzenia w jamie ustnej
- ból brzucha
- zaburzenia snu
- ból pleców
- bóle dłoni i stóp
- ból stawu lub pleców
- reakcja skórna na powierzchni dłoniowej rąk i na podeszwach stóp (obejmująca mrowienie,
  drętwienie, ból, obrzęki lub zaczerwienienie)
- kaszel, skrócenie oddechu
- ból głowy
- krwawienie z nosa
- uderzenia gorąca
- zwiększone wypadanie włosów lub przerzedzenie włosów
Należy poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z tych objawów nasili się lub stanie się
dokuczliwy.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- niekorzystny wpływ na pracę serca
  W większości przypadków niekorzystne działanie na pracę serca nie wywołuje żadnych objawów.
  Jeśli u pacjenta występują objawy związane z tym działaniem niepożądanym, zwykle obejmują
  nieregularne bicie serca i duszność.
- zaburzenia wątroby, które mogą powodować swędzenie, żółte zabarwienie oczu lub skóry
  (żółtaczkę), ciemne zabarwienie moczu, ból lub uczucie dyskomfortu w prawej górnej okolicy
  brzucha
- zaburzenia paznokci – takie jak bolesne zakażenie i obrzęk skóry wokół paznokcia
- szczeliny skóry (głębokie pęknięcia na skórze lub spierzchnięta skóra)
Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli ten objaw nasili się lub stanie się dokuczliwy

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób):
- zapalenie płuc wywołane przez leczenie, które może powodować zadyszkę lub kaszel
Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów.

Inne niezbyt częste działania niepożądane obejmują:
- wyniki badań krwi wskazujące na zaburzenia czynności wątroby (zwykle łagodne i
  przemijające)

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób):
- ciężkie reakcje alergiczne (patrz początek rozdziału 4)

Częstość występowania niektórych działań niepożądanych jest nieznana (nie może być określona
na podstawie dostępnych danych):
- nieregularne bicie serca (zmiana aktywności elektrycznej serca)
- ciężka reakcja skórna, która może obejmować: wysypkę, zaczerwienienie skóry, powstawanie
  pęcherzy na wargach, powiekach lub ustach, łuszczenie się skóry, gorączkę lub wszelkie
  połączenia tych objawów
- tętnicze nadciśnienie płucne (zwiększenie ciśnienia krwi w tętnicach (naczynia krwionośne)
  płuc

W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych
Należy powiadomić lekarza lub farmaceutę w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
niewymienionych w tej ulotce.

Zmniejszanie ryzyka biegunki i wysypki
Tyverb może wywołać ciężką biegunkę
Jeśli u pacjenta podczas stosowania leku Tyverb wystąpi biegunka, należy:
- pić dużo płynów (8 do 10 szklanek na dobę), takich jak woda, napoje dla sportowców lub inne
  czyste płyny
- spożywać produkty zawierające mało tłuszczu i dużo białka, a unikać potraw tłustych i ostrych
- spożywać gotowane warzywa zamiast surowych oraz obierać owoce ze skórki przed spożyciem
- unikać mleka i produktów mlecznych (w tym lodów)
- unikać leków ziołowych (niektóre mogą powodować biegunkę).

Należy poinformować lekarza, jeśli biegunka nie ustąpi.

Tyverb może wywołać wysypkę
Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania lekarz oceni stan skóry pacjenta.
Podczas pielęgnacji wrażliwej skóry należy:
- używać środków myjących niezawierających mydła
- używać kosmetyków nieperfumowanych, hipoalergicznych
- używać preparatów z filtrem przeciwsłonecznym (ang. Sun Protection Factor [SPF] 30 lub
  większy).
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi wysypka.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon) zwiększają ekspozycję na lapatynib - należy unikać jednoczesnego stosowania. Ostrożnie stosować z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, uważnie obserwować czy nie występują kliniczne objawy niepożądane. Substancje indukujące CYP3A4 (np. (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca) zmniejszają ekspozycję na lapatynib - należy unikać jednoczesnego stosowania. Lapatynib jest substratem dla białek transportowych Pgp i BCRP - inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna, erytromycyna) i induktory (ryfampicyna, ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i (lub) dystrybucję lapatynibu. Substancje zwiększające pH soku żołądkowego mogą zmniejszyć rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu - należy unikać jednoczesnego stosowania. Lapatynib hamuje in vitro CYP3A4 i CYP2C8 - należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i doustnie podawanych leków z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 (np. midazolam, cyzapryd, pimozyd, chinidyna) lub leków z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP2C8 (np. repaglinid). Podczas skojarzonego stosowania z podawanym dożylnie paklitakselem zwiększa się ekspozycja na paklitaksel o 23% z powodu hamowania przez lapatynib CYP2C8 i (lub) Pgp; obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości biegunki oraz neutropenii - zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu i paklitakselu. Skojarzone stosowanie lapatynibu z podawanym dożylnie docetakselem nie wpływa w znaczący sposób na AUC oraz C_max obu leków, jednak zwiększa się częstość występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Podczas leczenia skojarzonego z irynotekanem (jako element schematu FOLFIRI) obserwowano zwiększenie AUC aktywnego metabolitu irynotekanu o około 40%- w przypadku skojarzonego stosowania lapatynibu i irynotekanu należy dokładnie monitorować występowanie działań niepożądanych i rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu. Lapatynib hamuje in vitro białka transportowe Pgp, BCRP i OATP1B1 i może wpływać na farmakokinetykę substratów Pgp (np. digoksyna), BCRP (np. topotekan) i OATP1B1 (np. rozuwastatyna). Skojarzone stosowanie lapatynibu z doustnie podawaną digoksyną związane jest z blisko 80% zwiększeniem AUC digoksyny. Należy zachować ostrożność, kiedy lapatynib stosowany jest jednocześnie z lekami z małym indeksem terapeutycznym, będącymi substratami dla Pgp i należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu dla Pgp. Farmakokinetyka trastuzumabu, kapecytabiny (w tym metabolitów kapecytabiny), letrozolu i lapatynibu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania. Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 i zwiększać biodostępność lapatynibu - podczas terapii preparatem należy unikać picia soku grejpfrutowego. Pokarm zwiększa AUC lapatynibu (ok. 3 razy w przypadku pokarmu o małej zawartości tłuszczu i ok. 4 razy w przypadku pokarmu o dużej zawartości tłuszczu).

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/