Vargatef 150 mg kapsułki miękkie

1 kaps. zawiera 100 mg lub 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu). Preparat zawiera lecytynę sojową.

Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src). W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza. Nintedanib osiąga C_max w osoczu ok. 2-4 h po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 h). Bezwzględna dostępność biologiczna dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosiła 4,69%. Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się wskutek efektów działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym było osiągane najpóźniej w ciągu 1 tyg. Po spożyciu posiłku ekspozycja na nintedanib była zwiększona o ok. 20% w porównaniu do podawania na czczo, a wchłanianie było opóźnione. W badaniu in vitro wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 min nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową otoczkę kapsułki. Dlatego nie oczekuje się, aby przyjmowanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, jeśli będą przyjmowane natychmiast. Wiązanie leku z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8%. Uważa się, że nintedanib wiąże się głównie z albuminami surowicy. Metabolizowany jest głownie w drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. BIBF 1202 ulega następnie glukuronidacji przez enzymy UGT, takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, i UGT 1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu tylko w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP, z których głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie nintedanibu jest CYP3A4. Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 h wynosiło ok. 0,05% dawki po podaniu doustnym. Główną drogą eliminacji po doustnym podaniu było wydalanie z żółcią/kałem (93,4% dawki). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie (0,649% dawki). Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90%) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy T_0,5 nintedanibu wynosi 10-15 h.

Leczenie (w skojarzeniu z docetakselem) dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.

Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Lek nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki nintedanibu. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki powinny być poinformowane, aby zgłosić ewentualne zajście w ciążę podczas leczenia nintedanibem swojemu lekarzowi lub farmaceucie. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia nintedanibem. Brak danych na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego, ale nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia nintedanibem. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców. Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.

Doustnie. Dorośli. Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg 2 razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno przyjmować leku w dniu podania docetakselu, tzn. w 1. dniu cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki dobowej nintedanibu ponad dawkę zalecaną w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (biegunka, nudności, wymioty, inne niehematologiczne lub hematologiczne działania niepożądane) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg ) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa i tolerancji. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg 2 razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia preparatem. W razie specyficznego zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT do >3 x górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do <2 x GGN leczenie należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia nintedanibem. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 /min). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh - nie zaleca się leczenia. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej podczas posiłku, popijając wodą; nie wolno ich ssać, żuć, otwierać ani kruszyć.

Zaburzenia żołądka i jelit. Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego i występowała w bliskim związku czasowym z podawaniem docetakselu. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu dla nintedanibu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Biegunkę należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe, np. loperamid; biegunka może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem. Często zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmowały nudności i wymioty, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Leczenie wspomagające przeciw nudnościom i wymiotom może obejmować podawanie leków o działaniu przeciwwymiotnym, np. glikokortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych lub antagonistów receptora 5-HT₃ oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie wystąpienia odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy monitorować stężenia elektrolitów w osoczu. Może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia. Neutropenia i posocznica. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Vargatef w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii stopnia ≥3. wg CTCAE niż u pacjentów otrzymujących sam docetaksel. Obserwowano również takie powikłania, jak posocznica lub gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). Podczas leczenia należy monitorować morfologię krwi, zwłaszcza podczas leczenia w skojarzeniu z docetakselem. U pacjentów otrzymujących leczenie nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Czynność wątroby. Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od 9 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh). Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów, jednakże dane te nie są wystarczające do uzasadnienia zalecenia leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się leczenia nintedanibem pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (brak badań). Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, ALP, GGT) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku. Przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy monitorować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii nintedanibem po zaprzestaniu stosowania docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia nintedanibem. Należy zbadać inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie działania. Leczenie nintedanibem należy przerwać w razie wystąpienia określonych zmian parametrów czynności wątroby (AspAT/AlAT >3 x GGN; bilirubina całkowita ≥2 x GGN i ALP <2 x GGN). Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. U pacjentów z małą masą ciała (<65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem pacjentów, który również stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Zaleca się staranną obserwację pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka. Czynność nerek. U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzeń czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia. Krwawienia. Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Nie było różnic w zakresie przypadków krwawienia z układu oddechowego ani krwawienia prowadzącego do zgonu, ani nie odnotowano przypadków krwawienia śródmózgowego. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (>2,5 ml świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych. W związku z tym nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem. Dotyczyły one zarówno pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe lub inne leki mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków. W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia w oparciu o ocenę kliniczną. Przypadki krwawień obserwowane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczyły, choć nie były ograniczone do, narządów układu pokarmowego, oddechowego i OUN, z czego najczęstszymi były krwawienia z układu oddechowego. Leczenie przeciwzakrzepowe. Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z wrodzoną predyspozycją do krwawień ani otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. U pacjentów stosujących długookresowo heparynę drobnocząsteczkową w małych dawkach lub kwas acetylosalicylowy nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień. Pacjenci, u których podczas leczenia doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego, mogli kontynuować leczenie nintedanibem i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon, należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Przerzuty do mózgu. Stabilne przerzuty do mózgu. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu. Czynne przerzuty do mózgu. Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się leczenia takich pacjentów nintedanibem. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Pacjenci leczeni nintedanibem mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie nintedanibem. Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe. W badaniu klinicznym częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych w obu grupach leczenia była porównywalna. Z badania wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem w wywiadzie. U pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) leczonych nintedanibem w monoterapii obserwowano jednak częściej występowanie tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy. W badaniu klinicznym częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w poszczególnych grupach chorych była porównywalna. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, pacjenci leczeni nintedanibem mogą mieć jednak zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu leku zawierającego nintedanib do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, niektóre zakończone zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego. W związku z tym leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tyg. po poważnym zabiegu chirurgicznym. W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienne zapalenie okrężnicy, należy zaprzestać leczenia nintedanibem, a w wyjątkowych przypadkach nintedanib można zacząć ponownie stosować po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy i dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka. Białkomocz nerczycowy. Po dopuszczeniu leku do obrotu zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). W przypadku podejrzewania PRES należy przerwać leczenie nintedanibem. Nie ma doświadczenia z ponownym rozpoczynaniem leczenia nintedanibem u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, i taka decyzja zależy od oceny lekarza. Powikłanie gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Leczenie nintedanibem należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Wpływ na odstęp QT. Podczas leczenia nintedanibem w programie badań klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT. Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Reakcja alergiczna. U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję. Niska masa ciała. W badaniu klinicznym odnotowano większą częstość ciężkich działań niepożądanych u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z masą ciała poniżej 50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥50 kg, jednak liczba pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg była niewielka. Z tego powodu zaleca się dokładną obserwację pacjentów ważących <50 kg.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy zwrócić szczególną uwagę na występowanie następujących działań niepożądanych podczas
leczenia lekiem Vargatef.
- Biegunka (bardzo często, może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
  Biegunka może doprowadzić do utraty wody i ważnych substancji (elektrolitów, takich jak sód czy
  potas) z organizmu. W razie wystąpienia pierwszych objawów biegunki, należy wypić dużo płynów i
  natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jak najszybciej rozpocząć odpowiednie leczenie
  przeciwbiegunkowe, na przykład loperamidem, możliwie najszybciej po skonsultowaniu się z
  lekarzem.
- Gorączka neutropeniczna i posocznica (często, może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
  Leczenie lekiem Vargatef może prowadzić do zmniejszenia liczby pewnego rodzaju białych krwinek
  (neutropenia), które są bardzo ważne dla zwalczania przez organizm zakażeń bakteryjnych lub
  grzybiczych. W następstwie może wystąpić gorączka (gorączka neutropeniczna) i zakażenie krwi
  (posocznica). Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka, dreszcze, szybki oddech lub szybkie bicie serca,
  należy natychmiast powiadomić lekarza.
  Podczas leczenia lekiem Vargatef lekarz będzie regularnie sprawdzać liczbę krwinek i obserwował
  pacjenta w celu wykrycia objawów zakażenia, takich jak stan zapalny, gorączka lub zmęczenie.

Podczas stosowania tego leku zaobserwowano następujące działania niepożądane:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Biegunka - patrz wyżej
- Ból, drętwienie i(lub) mrowienie palców rąk i stóp (neuropatia obwodowa)
- Nudności (mdłości)
- Wymioty
- Ból brzucha
- Krwawienie
- Zmniejszenie liczby krwinek białych (neutropenia)
- Zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego, w tym owrzodzenie jamy ustnej i
  powstawanie wrzodów (zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie jamy ustnej)
- Wysypka
- Zmniejszone łaknienie
- Zaburzenia równowagi elektrolitowej
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej,
  aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi) widoczne w badaniach krwi
- Wypadanie włosów (łysienie)

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- Sepsa (posocznica) - patrz wyżej
- Zmniejszenie liczby krwinek białych wraz z gorączką (gorączka neutropeniczna)
- Powstawanie zakrzepów krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa), w szczególności
  w nogach (objawy obejmują ból, zaczerwienienie, obrzęk i wzrost temperatury kończyny), które
  mogą przemieszczać się naczyniami krwionośnymi do płuc, powodując ból w klatce piersiowej
  i trudności w oddychaniu (w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów
  należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną).
- Wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie)
- Utrata płynów z organizmu (odwodnienie)
- Ropnie
- Mała liczba płytek krwi (małopłytkowość)
- Żółtaczka (hiperbilirubinemia)
- Zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego (gamma-glutamylotransferazy) we krwi
  widoczne w wynikach badań krwi
- Zmniejszenie masy ciała
- Świąd
- Ból głowy
- Zwiększona ilość białka w moczu (białkomocz)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- Powstanie otworu w ścianie jelita (perforacja przewodu pokarmowego)
- Poważne zaburzenia czynności wątroby
- Zapalenie trzustki
- Zawał mięśnia sercowego
- Niewydolność nerek

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Zapalenie jelita grubego
- Powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nintedanib jest substratem P-gp. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie z nintedanibem mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem. Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z nintedanibem. Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. Uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m² pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z leków w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
ul. Dziekońskiego 3
00-728 Warszawa
22-699-06-99
[email protected]
www.boehringer-ingelheim.pl