Veklury 100 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji

Fiolka zawiera 100 mg remdesiwiru. Po rekonstytucji każda fiolka zawiera 5 mg/ml roztworu remdesiwiru. Ponadto każda fiolka zawiera 3 g soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny.

Lek przeciwwirusowy. Remdesiwir jest prolekiem nukleotydu adenozyny, który jest metabolizowany w komórkach gospodarza do farmakologicznie czynnego metabolitu trójfosforanu nukleozydu. Trójfosforan remdesiwiru działa jako analog trójfosforanu adenozyny (ATP) i konkuruje z naturalnym substratem ATP o włączenie do powstających łańcuchów RNA poprzez polimerazę RNA zależną od RNA SARS-CoV-2, co powoduje opóźnione zakończenie łańcucha podczas replikacji wirusowego RNA. Dodatkowym mechanizmem jest hamowanie syntezy RNA wirusa przez trójfosforan remdesiwiru po jego włączeniu do matrycowego RNA wirusa w wyniku odczytania przez polimerazę wirusa, co może wystąpić w obecności większego stężenia nukleotydów. W razie obecności nukleotydu remdesiwiru w matrycowym RNA wirusa, upośledzona jest skuteczność włączania naturalnego uzupełniającego nukleotydu, co prowadzi do hamowania syntezy RNA wirusa. Właściwości farmakokinetyczne remdesiwiru oraz jego głównego krążącego w krwiobiegu metabolitu GS-441524 oceniano u zdrowych dorosłych uczestników. Po dożylnym podaniu remdesiwiru wg schematu dawkowania u dorosłych, maksymalne stężenie w osoczu obserwowano pod koniec infuzji, niezależnie od wielkości dawki, a następnie stężenie gwałtownie zmniejszało się z T_0,5 wynoszącym około 1 h. Maksymalne stężenia GS-441524 w osoczu obserwowano od 1,5-2 h po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji. Remdesiwir wiąże się w około 93% z białkami ludzkiego osocza (dane ex vivo). Remdesiwir jest w znacznym stopniu metabolizowany do farmakologicznie czynnej postaci trójfosforanu analogu nukleozydu GS-443902 (powstającej wewnątrzkomórkowo). Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje hydrolizę przez esterazy, co prowadzi do wytworzenia metabolitu pośredniego, GS-704277. Karboksyloesteraza 1 i katepsyna A są esterazami odpowiedzialnymi za odpowiednio 80% i 10% metabolizmu remdesiwiru w wątrobie. Rozszczepienie fosforoamidu, po którym następuje fosforylacja, tworzy aktywny trójfosforan, GS-443902. Defosforylacja wszystkich fosforylowanych metabolitów może prowadzić do powstania metabolitu nukleozydu GS-441524, który sam w sobie nie jest skutecznie ponownie fosforylowany. Decyjanizacja remdesiwiru i (lub) jego metabolitów, a następnie przekształcenie przez rodanazę, prowadzi do powstania anionu tiocyjanianowego. Stwierdzono, że stężenie tiocyjanianu wykryte po podaniu 100 mg i 200 mg remdesiwiru było znacząco niższe od stężenia endogennego w osoczu ludzkim. Remdesiwir jest wydalany z moczem (ok. 74%) i kałem (18%). Większość dawki remdesiwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-441524 (49%), a 10% remdesiwir. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-441524. Mediana końcowych T_0,5 remdesiwiru i GS-441524 wynosiła odpowiednio 1 h i 27 h.

Leczenie choroby COVID-19 u: dorosłych oraz młodzieży i dzieci (w wieku co najmniej 4 tygodni oraz o masie ciała co najmniej 3 kg) z zapaleniem płuc, u których konieczna jest tlenoterapia (stosowanie tlenu o małym lub dużym przepływie lub innego typu wentylacji nieinwazyjnej na początku leczenia); dorosłych oraz młodzieży i dzieci (o masie ciała co najmniej 40 kg), którzy nie wymagają tlenoterapii i u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania remdesiwiru u kobiet w ciąży (mniej niż 300 kobiet w ciąży). Większość ekspozycji miała miejsce w II, III lub w nieznanym trymestrze, a dostępne dane nie wskazują na jakiekolwiek ryzyko. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję przy ekspozycji na główny metabolit remdesiwiru zbliżonej do ekspozycji u ludzi w przypadku stosowania dawek terapeutycznych. Ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie, nie należy stosować remdesiwiru w I trymestrze ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia nim. Można rozważyć stosowanie w II oraz III trymestrze ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia. Remdesiwir i jego główny metabolit przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach po podaniu dożylnym. Nie przewiduje się wpływu klinicznego na niemowlę ze względu na niewielkie przenikanie do mleka ludzkiego oraz słabą biodostępność po podaniu doustnym. W związku z ograniczonym doświadczeniem klinicznym, decyzję o karmieniu piersią w trakcie leczenia należy podjąć po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu remdesiwiru na płodność u ludzi. U samców szczurów nie stwierdzono wpływu leczenia remdesiwirem na krycie ani na płodność. Jednakże u samic szczurów obserwowano zaburzenie płodności. Znaczenie dla ludzi jest nieznane.

Dożylnie. Pacjentów należy monitorować podczas stosowania remdesiwiru. Pacjentów otrzymujących remdesiwir w warunkach ambulatoryjnych należy monitorować zgodnie z lokalną praktyką medyczną. Stosować w warunkach, w których możliwe jest leczenie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji. Dorośli. Dzień 1. (pojedyncza dawka nasycająca): 200 mg; dzień 2. i kolejne: 100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia. Pacjenci z zapaleniem płuc, u których konieczna jest tlenoterapia - raz na dobę przez co najmniej 5 dni i nie dłużej niż 10 dni. Pacjenci, którzy nie wymagają tlenoterapii oraz u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 - raz na dobę przez 3 dni, rozpoczynając tak szybko, jak to możliwe po rozpoznaniu COVID-19 oraz w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów. Młodzież i dzieci (o mc. co najmniej 40 kg). Dzień 1. (pojedyncza dawka nasycająca): 200 mg; dzień 2. i kolejne: 100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia. Pacjenci z zapaleniem płuc, u których konieczna jest tlenoterapia - raz na dobę przez co najmniej 5 dni i nie dłużej niż 10 dni. Pacjenci, którzy nie wymagają tlenoterapii oraz u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 - raz na dobę przez 3 dni, rozpoczynając tak szybko, jak to możliwe po rozpoznaniu COVID-19 oraz w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów. Młodzież i dzieci w wieku co najmniej 4 tyg. (o mc. co najmniej 3 kg, ale mniej niż 40 kg). Dzień 1. (pojedyncza dawka nasycająca): 5 mg/kg mc.; dzień 2. i kolejne: 2,5 mg/kg mc. raz na dobę. Czas trwania leczenia. Pacjenci z zapaleniem płuc, u których konieczna jest tlenoterapia - raz na dobę przez maksymalnie 10 dni. Pacjenci, którzy nie wymagają tlenoterapii oraz u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 - nie dotyczy. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki remdesiwiru u pacjentów w wieku >65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki remdesiwiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, również tych poddawanych dializie. Jednakże dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) są ograniczone i dotyczą leczenia przez 5 dni. Czas podawania remdesiwiru nie ma wpływu na dializę. Nie ma konieczności dostosowania dawki remdesiwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B, C w skali Childa-Pugha). Jednakże dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i dotyczą tylko podawania pojedynczej dawki wynoszącej 100 mg. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remdesiwiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni i o masie ciała poniżej 3 kg (dane nie są dostępne). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remdesiwiru u pacjentów ze zmniejszoną odpornością. Sposób podania. Remdesiwir jest przeznaczony do podawania w infuzji dożylnej po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu. Nie wolno go podawać w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (im.). Poniżej zalecana szybkość infuzji - remdesiwir proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji po rekonstytucji i rozcieńczeniu u dorosłych oraz młodzieży i dzieci o mc. co najmiej 40 kg. Objętość worka do infuzji 250 ml: czas trwania infuzji 30 min, szybkość infuzji 8,33 ml/min; czas trwania infuzji 60 min, szybkość infuzji 4,17 ml/min; czas trwania infuzji 120 min, szybkość infuzji 2,08 ml/min. Objętość worka do infuzji 100 ml: czas trwania infuzji 30 min, szybkość infuzji 3,33 ml/min; czas trwania infuzji 60 min, szybkość infuzji 1,67 ml/min; czas trwania infuzji 120 min, szybkość infuzji 0,83 ml/min. Poniżej zalecana szybkość infuzji - remdesiwir proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji po rekonstytucji i rozcieńczeniu u młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 4 tyg., o mc. co najmniej 3 kg, ale mniej niż 40 kg. Objętość worka do infuzji 100 ml: czas trwania infuzji 30 min, szybkość infuzji 3,33 ml/min; czas trwania infuzji 60 min, szybkość infuzji 1,67 ml/min; czas trwania infuzji 120 min, szybkość infuzji 0,83 ml/min. Objętość worka do infuzji 50 ml: czas trwania infuzji 30 min, szybkość infuzji 1,67 ml/min; czas trwania infuzji 60 min, szybkość infuzji 0,83 ml/min; czas trwania infuzji 120 min, szybkość infuzji 0,42 ml/min. Objętość worka do infuzji 25 ml: czas trwania infuzji 30 min, szybkość infuzji 0,83 ml/min; czas trwania infuzji 60 min, szybkość infuzji 0,42 ml/min; czas trwania infuzji 120 min, szybkość infuzji 0,21 ml/min.

Nadwrażliwość, w tym reakcje związane z infuzją oraz reakcje anafilaktyczne. Obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje związane z infuzją oraz reakcje anafilaktyczne, podczas podawania oraz po podaniu remdesiwiru. Objawy przedmiotowe i podmiotowe mogą obejmować niedociśnienie, nadciśnienie, tachykardię, bradykardię, niedotlenienie, gorączkę, duszność, świszczący oddech, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę, nudności, wymioty, obfite pocenie się oraz dreszcze. Można rozważyć mniejsze szybkości infuzji, przy czasie infuzji wynoszącym maksymalnie 120 min. Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich reakcje nadwrażliwości podczas podawania i po zakończeniu podawania remdesiwiru. Pacjentów otrzymujących remdesiwir w warunkach ambulatoryjnych należy monitorować zgodnie z lokalną praktyką medyczną. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości, natychmiast przerwać podawanie leku oraz rozpocząć odpowiednie leczenie. Zaburzenia czynności nerek. Jeśli to klinicznie właściwe, u pacjentów należy określić wartość eGFR przed rozpoczęciem leczenia remdesiwirem oraz w jego trakcie. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z ESRD zgłaszane w trakcie badania GS-US-540-5912 były porównywalne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania remdesiwiru. Jednakże dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej populacji pacjentów. W związku z tym, biorąc pod uwagę istotnie większą ekspozycję na metabolit GS-441524, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z ESRD należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych w trakcie leczenia remdesiwirem. Ryzyko wystąpienia zmniejszonego działania przeciwwirusowego w przypadku jednoczesnego podawania z chlorochiną lub hydroksychlorochiną. Jednoczesne podawanie remdesiwiru oraz fosforanu chlorochiny lub siarczanu hydroksychlorochiny nie jest zalecane na podstawie danych pochodzących z badań in vitro, wykazujących działanie antagonistyczne chlorochiny na wewnątrzkomórkową aktywację metaboliczną oraz działanie przeciwwirusowe remdesiwiru. Pacjenci ze zmniejszoną odpornością. Nie jest jasne, czy czas trwania leczenia wynoszący 3 dni jest wystarczający do zwalczenia wirusa u pacjentów ze zmniejszoną odpornością, u których następuje przedłużone wydalanie wirusa. Istnieje potencjalne ryzyko rozwoju oporności (dostępne są tylko ograniczone dane). Substancje pomocnicze. Lek zawiera 212 mg sodu na dawkę 100 mg, co odpowiada 10,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre
działania niepożądane mogą być lub mogą się stać ciężkie:

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1000 pacjentów)
• Reakcje alergiczne podczas infuzji lub po jej zakończeniu. Objawami mogą być: zmiany ciśnienia
  tętniczego krwi lub tętna małe stężenie tlenu we krwi wysoka temperatura duszność, świszczący oddech,
  - obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła (obrzęk naczynioruchowy)
  - wysypka nudności wymioty pocenie się dreszcze

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny (nagłe, zagrażające życiu reakcje alergiczne) Objawy są
  takie same jak reakcji alergicznej, jednakże ta reakcja jest cięższa i wymaga natychmiastowej pomocy
  medycznej.
• bradykardia zatokowa (serce bije wolniej niż zwykle)

Należy natychmiast poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pacjent zauważy którekolwiek z tych
działań.

Inne działania niepożądane

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zwanych aminotransferazami w badaniach krwi.
• Badania krwi mogą wykazywać wydłużenie czasu krzepnięcia krwi

Częste działania niepożądane (mogą występować u maksymalnie 1 na 10 pacjentów)
• ból głowy.
• nudności.
• wysypka.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ze względu na antagonizm obserwowany w badaniach in vitro, nie zaleca się jednoczesnego stosowania remdesiwiru z fosforanem chlorochiny lub siarczanem hydroksychlorochiny. W badaniach in vitro wykazano, że remdesiwir jest substratem esteraz w osoczu oraz tkance, enzymu metabolizującego leki CYP3A4 oraz substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i transporterów glikoproteiny P (P-gp). GS-704277 (metabolit remdesiwiru) jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. Przy jednoczesnym podaniu remdesiwiru i cyklosporyny (pojedyncza dawka 400 mg) C_max remdesiwiru zwiększa się o 49%, a AUC o 89%. Nie oczekuje się interakcji w przypadku równoczesnego stosowania remdesiwiru z inhibitorami OATP1B1/1B3 i (lub) P-gp. Nie jest konieczne dostosowanie dawki remdesiwiru w przypadku równoczesnego stosowania z inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3. Przy jednoczesnym podaniu remdesiwiru i karbamazepiny (300 mg 2 razy na dobę) C_max remdesiwiru zmniejsza się o 13%, a AUC o 8%. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji w przypadku równoczesnego stosowania remdesiwiru z silnymi induktorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Nie jest konieczne dostosowanie dawki remdesiwiru w przypadku równoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp. Remdesiwir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem CYP3A4, OATP1B1 oraz OATP1B3. W warunkach in vitro remdesiwir jest inhibitorem UGT1A1, MATE1, OAT3 i OCT1, jednakże nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji lekowych między remdesiwirem a substratami tych enzymów lub transporterów. Remdesiwir nie jest klinicznie istotnym induktorem CYP3A4. W warunkach in vitro remdesiwir indukował CYP1A2, jednakże nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji lekowych między remdesiwirem a substratami CYP1A2. Przeprowadzono badania interakcji lekowych z remdesiwirem. Przy jednoczesnym podaniu remdesiwiru (pojedyncza dawka 200 mg) i midazolamu (pojedyncza dawka 2,5 mg) C_max midazolamu zwiększa się o 29%, a AUC o 20%; nie oczekuje się hamowania w przypadku równoczesnego stosowania remdesiwiru z substratem CYP3A; nie ma konieczności dostosowywania dawki remdesiwiru w przypadku równoczesnego stosowania z substratem CYP3A. Przy jednoczesnym podaniu remdesiwiru (pojedyncza dawka 200 mg, a następnie 100 raz na dobę - 10 dawek) i midazolamu (pojedyncza dawka 2,5 mg) C_max midazolamu zwiększa się o 45%, a AUC o 30%; nie oczekuje się indukowania w przypadku równoczesnego stosowania remdesiwiru z substratem CYP3A; nie ma konieczności dostosowywania dawki remdesiwiru w przypadku równoczesnego stosowania z substratem CYP3A. Przy jednoczesnym podaniu remdesiwiru (pojedyncza dawka 200 mg) i pitawastatyny (pojedyncza dawka 2 mg) C_max pitawastatyny zwiększa się o 5%, a AUC o 17%; nie oczekuje się hamowania w przypadku równoczesnego stosowania remdesiwiru z substratem OATP1B1/OATP1B3; nie ma konieczności dostosowywania dawki remdesiwiru w przypadku równoczesnego stosowania z substratem OATP1B1/OATP1B3.

Gilead Sciences Poland Sp. z o. o.
ul. Postępu 17A p. VI
02-676 Warszawa
22-262-87-02