Venclyxto 50 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 50 mg lub 100 mg wenetoklaksu.

Wenetoklaks jest silnie działającym, selektywnym inhibitorem białka antyapoptotycznego Bcl-2. Nadekspresję Bcl-2 wykazano w komórkach przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL), gdzie jest mediatorem przeżycia komórki nowotworowej, co wiązano z opornością na chemioterapeutyki. W badaniach nieklinicznych wenetoklaks wykazał działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych z nadekspresją Bcl-2. Po wielokrotnym podaniu doustnym maksymalne stężenie wenetoklaksu w osoczu osiągnięto 5-8 h po podaniu dawki. Podanie z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks około 3,4-krotnie, a podanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło ekspozycję na wenetoklaks od 5,1 do 5,3-krotnie w porównaniu do podawania na czczo. Wenetoklaks w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Metabolizowany jest głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. T_0,5  w końcowej fazie eliminacji wynosił w przybliżeniu 26 h. Po pojedynczym podaniu doustnym 200 mg wenetoklaksu znakowanego ¹⁴C zdrowym osobom, >99,9% dawki odzyskano z kału, a <0,1% dawki zostało wydalone z moczem w ciągu 9 dni.

W skojarzeniu z obinutuzumabem w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL, ang. CLL). W skojarzeniu z rytuksymabem w leczeniu dorosłych pacjentów z PBL, którzy zostali uprzednio poddani co najmniej jednej terapii. W monoterapii w leczeniu PBL: u dorosłych pacjentów z obecnością delecji w obszarze 17p lub mutacją TP53, u których leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B jest nieodpowiednie lub nie powiodło się; u dorosłych pacjentów bez delecji w obszarze 17p lub mutacji TP53, u których nie powiodła się zarówno immunochemioterapia, jak i leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B. Lek w skojarzeniu z lekiem hipometylującym jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (OBS, ang. AML), którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. U pacjentów z PBL jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. U wszystkich pacjentów jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas stosowania wenetoklaksu i przez 30 dni po zaprzestaniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy wenetoklaks może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Brak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych danych o stosowaniu wenetoklaksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania wenetoklaksu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod zapobiegania ciąży. Nie wiadomo, czy wenetoklaks lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka u karmionych piersią niemowląt. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Na podstawie działania toksycznego na jądra u psów przy istotnym klinicznie narażeniu stwierdzono, że leczenie wenetoklaksem może upośledzać płodność u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia u mężczyzn należy rozważyć przekazanie informacji o możliwości kriokonserwacji nasienia.

Doustnie. U pacjentów leczonych wenetoklaksem może pojawić się zespół rozpadu guza (TLS). Aby zapobiegać i zmniejszać ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami zawartymi w tym punkcie, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania dawki, monitorowania laboratoryjnego i interakcji z lekami. Dorośli. Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL). Dawka początkowa wynosi 20 mg raz na dobę przez 7 dni. Dawkę należy stopniowo zwiększać przez okres 5 tyg. aż do osiągnięcia dawki dobowej 400 mg (1. tydz. 20 mg, 2. tydz. 50 mg, 3 tydz. 100 mg, 4. tydz. 200 mg, 5. tydz. 400 mg). 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki ma na celu stopniowe zmniejszanie masy guza oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia TLS. Dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z obinutuzumabem. Wenetoklaks podaje się przez łącznie 12 cykli, każdy cykl trwa 28 dni: 6 cykli w skojarzeniu z obinutuzumabem, a następnie 6 cykli stosowania wenetoklaksu w monoterapii. Należy podać obinutuzumab w dawce 100 mg w 1. dniu pierwszego cyklu, a następnie 900 mg, które można podać w 1. lub 2. dniu. Należy podać dawkę 1000 mg w dniach 8. i 15. pierwszego cyklu oraz w 1. dniu każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, przez łącznie 6 cykli. Należy rozpocząć 5-tygodniowy schemat miareczkowania dawki wenetoklaksu w 22. dniu pierwszego cyklu i kontynuować do 28. dnia drugiego cyklu włącznie. Po zakończeniu schematu miareczkowania dawki, zalecana dawka wenetoklaksu wynosi 400 mg raz na dobę począwszy od 1. dnia trzeciego cyklu stosowania obinutuzumabu do ostatniego dnia dwunastego cyklu. Dawka wenetoklaksu podawanego w skojarzeniu z rytuksymabem po zakończeniu miareczkowania dawki: 400 mg raz na dobę. Podawanie rytuksymabu należy rozpocząć, gdy pacjent zakończył schemat miareczkowania dawki i przyjmował wenetoklaks w zalecanej dawce dobowej 400 mg przez 7 dni. Wenetoklaks należy przyjmować przez 24 mies. począwszy od 1. dnia pierwszego cyklu stosowania rytuksymabu. Dawka wenetoklaksu podawanego w monoterapii po zakończeniu miareczkowania dawki: 400 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu stwierdzenia progresji choroby lub do czasu, gdy pacjent już go nie toleruje. Ostra białaczka szpikowa (OBS): 100 mg wenetoklaksu - 1. dnia; 200 mg wenetoklaksu - 2. dnia; 400 mg wenetoklaksu - 3 i w kolejnych dniach. Azacytydynę należy podawać w dawce 75 mg/m² dożylnie lub podskórnie w dniach 1-7 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1. Decytabinę należy podawać w dawce 20 mg/m² dożylnie w dniach 1-5 każdego 28-dniowego cyklu począwszy od 1. dnia cyklu 1. W razie potrzeby dawkowanie wenetoklaksu można przerwać w celu leczenia toksyczności hematologicznej i przywrócenia prawidłowej morfologii krwi. Stosowanie wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym należy kontynuować do czasu zaobserwowania progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Zapobieganie wystąpieniu zespołu rozpadu guza (TLS). U pacjentów leczonych wenetoklaksem może wystąpić TLS. Należy zapoznać się z odpowiednim punktem poniżej, w celu uzyskania szczegółowych informacji o postępowaniu w zależności od wskazania. Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL). Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w początkowej, trwającej 5 tyg. fazie miareczkowania dawki u wszystkich pacjentów z PBL, niezależnie od masy guza i innych parametrów charakterystyki pacjenta. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 h po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu należy ocenić czynniki specyficzne dla pacjenta w celu oceny ryzyka wystąpienia TLS i zapewnić pacjentom profilaktyczne nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób, a w szczególności zaburzeń czynności nerek (CCr <80 ml/min) i masy guza. Splenomegalia może przyczynić się do zwiększenia ogólnego ryzyka wystąpienia TLS. Ryzyko może się zmniejszać wraz ze zmniejszaniem się masy guza podczas leczenia wenetoklaksem. Przed rozpoczęciem leczenia wenetoklaksem, u wszystkich pacjentów należy dokonać oceny masy guza, w tym badań obrazowych (np. tomografia komputerowa). Należy wykonać badania biochemiczne krwi (potas, kwas moczowy, fosfor, wapń i kreatynina) i dokonać korekty występujących już nieprawidłowości. Zalecana profilaktyka TLS w zależności od masy guza u pacjentów z PBL. Niska masa guza (wszystkie LN <5 cm ORAZ ALC <25 x 10⁹/l); profilaktyka: nawodnienie: doustne (1,5-2 l); leki przeciw hiperurykemii: allopurynol; monitorowanie parametrów biochemicznych krwi: pacjent ambulatoryjny - w przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 do 8 h, 24 h; w przypadku kolejnych zwiększeń dawki -przed podaniem dawki. Średnia masa guza (jakikolwiek LN od 5 cm do <10 cm LUB ALC ≥25 x 10⁹/l); profilaktyka: nawodnienie: doustne (1,5–2 l) oraz rozważyć dodatkowo dożylne; leki przeciw hiperurykemii: allopurynol; monitorowanie parametrów biochemicznych krwi: pacjent ambulatoryjny - w przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 6 do 8 h, 24 h; w przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki; w przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: rozważyć hospitalizację pacjentów z CCr <80 ml/min; patrz poniżej w przypadku monitorowania w szpitalu. Wysoka masa guza (jakikolwiek LN ≥10 cm LUB ALC ≥25 x 10⁹/l ORAZ jakikolwiek LN ≥5 cm); profilaktyka: nawodnienie: doustne (1,5-2 l) oraz dożylne (150–200 ml/h zależnie od tolerancji); leki przeciw hiperurykemii: allopurynol; rozważyć zastosowanie rasburykazy, jeśli wyjściowy poziom kwasu moczowego jest podwyższony; monitorowanie parametrów biochemicznych krwi: w szpitalu - w przypadku pierwszej dawki 20 mg i 50 mg: przed podaniem dawki, 4, 8, 12 i 24 h. Pacjent ambulatoryjny - w przypadku kolejnych zwiększeń dawki: przed podaniem dawki, 6 do 8 h, 24 h. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia zespołu rozpadu guza i innych objawów toksyczności. Przewlekła białaczka limfocytowa. W razie wystąpienia objawów toksyczności może być konieczne przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z wenetoklaksem. Zmiany w badaniach biochemicznych krwi lub objawy sugerujące TLS. Zespół rozpadu guza: dowolna liczba wystąpień - postępowanie: wstrzymać podawanie dawki następnego dnia. Jeśli zmiany ustąpią w ciągu 24 do 48 h od podania ostatniej dawki, wznowić leczenie w tej samej dawce. W przypadku jakichkolwiek zmian w badaniach biochemicznych krwi, których ustąpienie trwa dłużej niż 48 h, należy wznowić leczenie podając zmniejszoną dawkę. W razie wystąpienia jakichkolwiek przypadków klinicznych TLS (z klinicznymi konsekwencjami, takimi jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub drgawki i (lub) nagły zgon), należy wznowić leczenie podając zmniejszoną dawkę. Toksyczność niehematologiczna. Toksyczność niehematologiczna stopnia3. lub 4.: pierwsze wystąpienie - postępowanie: przerwać podawanie wenetoklaksu. Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczenie wenetoklaksem w tej samej dawce. Nie jest wymagana modyfikacja dawki; drugie wystąpienie i kolejne: przerwać podawanie wenetoklaksu. W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki. Lekarz może podjąć decyzję o większej redukcji dawki. Toksyczność hematologiczna. Neutropenia stopnia 3. z zakażeniem lub gorączką lub toksyczność hematologiczna stopnia 4. (oprócz limfopenii): pierwsze wystąpienie - postępowanie: przerwać podawanie wenetoklaksu. W celu zmniejszenia ryzyka zakażeń związanych z neutropenią z wenetoklaksem można podawać czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), jeśli jest to wskazane klinicznie. Po ustąpieniu toksyczności do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego można wznowić leczenie wenetoklaksem w tej samej dawce; drugie wystąpienie i kolejne: przerwać podawanie wenetoklaksu. Należy rozważyć podanie G-CSF zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem po ustąpieniu zmian należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszenia dawki. Lekarz może podjąć decyzję o większej redukcji dawki. U pacjentów, u których konieczne jest zmniejszenie dawki do <100 mg przez ponad 2 tyg., należy rozważyć zaprzestanie leczenia wenetoklaksem. Modyfikacja dawki z powodu TLS i innego rodzaju toksyczności u pacjentów z PBL: dawka w momencie przerwania leczenia: 400 mg  - dawka wznawiająca leczenie (przed zwiększeniem dawki podawanie zmodyfikowanej dawki należy kontynuować przez jeden tydzień): 300 mg; i odpowiednio: 300 mg - 200 mg; 200 mg - 100 mg; 100 mg - 50 mg; 50 mg - 20 mg; 20 mg - 10 mg. U pacjentów, u których przerwa w podawaniu leku trwała dłużej niż 1 tydzień w ciągu pierwszych 5 tyg. miareczkowania dawki lub dłużej niż 2 tyg. po zakończeniu fazy miareczkowania dawki należy powtórnie ocenić ryzyko TLS, aby ustalić czy konieczne jest wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki (np. na wszystkich lub niektórych poziomach dobierania dawki). Ostra białaczka szpikowa. Przed rozpoczęciem stosowania wenetoklaksu liczba białych krwinek u wszystkich pacjentów powinna wynosić <25 x 10⁹/l, a przed leczeniem może być konieczne przeprowadzenie cytoredukcji. Przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu i w trakcie fazy miareczkowania dawki wszyscy pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i przyjmować leki przeciw hiperurykemii. Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu należy wykonać badanie biochemiczne krwi (oznaczenie stężenia potasu, kwasu moczowego, fosforu, wapnia i kreatyniny) i dokonać korekty już występujących nieprawidłowości. Badanie biochemiczne krwi w ramach monitorowania w celu wykrycia TLS należy wykonać przed podaniem dawki, po 6 do 8 h po podaniu każdej nowej dawki w trakcie fazy miareczkowania oraz 24 h po osiągnięciu dawki docelowej. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia TLS (np. komórki blastyczne krążące we krwi, duża masa nowotworu z zajęciem szpiku kostnego, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) przed rozpoczęciem leczenia lub zaburzenie czynności nerek) należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań, w tym zwiększone monitorowanie wyników badań laboratoryjnych i zmniejszenie dawki początkowej wenetoklaksu. Do momentu ustąpienia cytopenii należy często monitorować morfologię krwi. Modyfikacja dawki i przerwa w leczeniu z powodu cytopenii zależą od statusu remisji. Modyfikacje dawki wenetoklaksu w razie wystąpienia działań niepożądanych: neutropenia stopnia 4. (ANC <500/mikrolitr) z gorączką lub bez gorączki, lub zakażenie; lub małopłytkowość stopnia 4. (liczba płytek krwi <25 x 103/mikrolitr): wystąpienie przed osiągnięciem remisji (należy rozważyć ocenę szpiku kostnego): w większości przypadków nie przerywać leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną z powodu cytopenii przed osiągnięciem remisji; pierwsze wystąpienie po osiągnięciu remisji i utrzymujące się co najmniej 7dni: należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi. W przypadku wystąpienia neutropenii, jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną; kolejne przypadki wystąpienia w cyklach po osiągnięciu remisji i trwające co najmniej 7 dni lub dłużej: należy opóźnić kolejny cykl leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną i monitorować parametry morfologii krwi. W przypadku wystąpienia neutropenii jeżeli będzie to klinicznie wskazane, podać G-CSF. Po ustąpieniu do stopnia 1. albo 2. wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną oraz skrócić okres podawania wenetoklaksu o 7 dni w trakcie każdego kolejnego cyklu, tj. do 21 dni zamiast 28 dni. Dodatkowe informacje znajdują się w ChPL azacytydyny. Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. albo 4.: każdy przypadek wystąpienia: przerwać podawanie wenetoklaksu, jeśli leczenie podtrzymujące nie doprowadziło do ustąpienia objawów. Po ustąpieniu objawów do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego wznowić podawanie wenetoklaksu w tej samej dawce. Modyfikacja dawki do stosowania z inhibitorami CYP3A. U pacjentów z PBL jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane w momencie rozpoczęcia leczenia i w trakcie fazy miareczkowania dawki. Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks (np. C_max i AUC)i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki oraz innych działań toksycznych. Postępowanie w przypadku możliwych interakcji wenetoklaksu z inhibitorami CYP3A: silny inhibitor CYP3A - faza rozpoczynania leczenia oraz faza miareczkowania dawki: PBL - przeciwwskazane; OBS - dzień 1: 10 mg, dzień 2: 20 mg, dzień 3: 50 mg, dzień 4: 100 mg albo mniej; stała dawka dobowa (po fazie miareczkowania dawki): zmniejszyć dawkę wenetoklaksu do 100 mg lub mniej (lub o co najmniej 75%, jeśli została już zmodyfikowana z innych przyczyn); umiarkowany inhibitor CYP3A - wszystkie fazy: zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 50%. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A, należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora. Pominięcie przyjęcia dawki. Jeśli od czasu, w którym dawka jest zwykle przyjmowana upłynęło mniej niż 8 h, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeśli upłynęło więcej niż 8 h, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i wznowić przyjmowanie leku następnego dnia zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr <80 ml/min) może być konieczna bardziej intensywna profilaktyka i monitorowanie w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≥15 ml/min oraz <30 ml/min) wenetoklaks należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem; należy uważnie obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności z powodu zwiększonego ryzyka TLS. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≥15 ml/min i <90 ml/min). Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy dokładnie obserwować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności podczas rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o co najmniej 50% w trakcie leczenia; należy starannie obserwować tych pacjentów czy nie występują u nich objawy toksyczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wenetoklaksu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Tabl. należy połykać w całości popijając wodą, codziennie o mniej więcej tej samej porze. Lek należy przyjmować podczas posiłku, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności. Tabl. nie należy rozgryzać, kruszyć lub łamać przed połknięciem. W trakcie fazy miareczkowania dawki, wenetoklaks należy przyjmować rano, aby ułatwić wykonywanie kontrolnych badań laboratoryjnych. Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów.

U pacjentów leczonych wenetoklaksem obserwowano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS) z przypadkami zgonów i niewydolności nerek. Wenetoklaks może spowodować szybką redukcję masy guza i dlatego stwarza ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia oraz w fazie miareczkowania dawki. Zmiany w stężeniach elektrolitów wskazujące na TLS, które wymagają natychmiastowego postępowania, mogą wystąpić już 6 do 8 h po podaniu pierwszej dawki wenetoklaksu i po każdym zwiększeniu dawki. Podczas nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki wenetoklaksu wynoszącej 20 mg. Aby zapobiec i zmniejszyć ryzyko wystąpienia TLS, należy postępować zgodnie z informacjami dotyczącymi dawkowania, w tym dotyczącymi oceny ryzyka, środków profilaktycznych, schematu miareczkowania i modyfikacji dawki, monitorowania laboratoryjnego i interakcji z lekami. Ryzyko wystąpienia TLS stanowi kontinuum z udziałem wielu czynników, w tym współistniejących chorób (w szczególności zaburzeń czynności nerek), masy guza i splenomegalii u pacjentów z PBL. U wszystkich pacjentów należy ocenić, czy występuje ryzyko i zastosować odpowiednią profilaktykę TLS, w tym nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii. Należy wykonywać badania biochemiczne krwi i w przypadku nieprawidłowości natychmiast zastosować odpowiednie postępowanie. W przypadku zwiększania się ogólnego ryzyka należy zastosować bardziej intensywne postępowanie (nawadnianie dożylne, częste badania kontrolne, hospitalizacja). Jeśli to konieczne należy przerwać podawanie leku; w przypadku wznowienia leczenia wenetoklaksem należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zwiększa ekspozycję na wenetoklaks i może zwiększać ryzyko wystąpienia TLS w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Również inhibitory P-gp lub BCRP mogą zwiększać ekspozycję na wenetoklaks. Neutropenia i zakażenia. U pacjentów z PBL leczonych wenetoklaksem w badaniach stosowania w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem oraz w badaniach stosowania w monoterapii zgłaszano neutropenię stopnia 3. lub 4. U pacjentów z OBS przed rozpoczęciem leczenia często występuje neutropenia stopnia 3. lub 4. Liczba neutrofili może ulec pogorszeniu w przypadku leczenia z zastosowaniem wenetoklaksu w skojarzeniu z lekiem hipometylującym. Neutropenia może nawracać w kolejnych cyklach leczenia. Przez cały okres leczenia należy wykonywać badania morfologiczne krwi. U pacjentów z ciężką neutropenią zaleca się czasowe przerwy w podawaniu leku lub zmniejszenie dawki. Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicy prowadzącej do zgonu. Wymagane jest monitorowanie wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia. W przypadku podejrzewania zakażenia należy natychmiast zastosować leczenie, w tym leki przeciwdrobnoustrojowe i czasową przerwę w dawkowaniu lub zmniejszenie dawki oraz zastosowanie czynnika wzrostu granulocytów (np. G-CSF), stosownie do przypadku. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas leczenia i po leczeniu wenetoklaksem. Nie należy podawać żywych szczepionek podczas leczenia i po jego zakończeniu aż do czasu odbudowy komórek B. Należy unikać stosowania wenetoklaksu jednocześnie z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Kobiety w wieku rozrodczym, podczas przyjmowania wenetoklaksu muszą stosować wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W
związku ze stosowaniem tego leku wystąpić mogą następujące działania niepożądane:

Zespół rozpadu guza (często - może występować u ł na 10 pacjentów)
Należy natychmiast zaprzestać przyjmowania leku Venclyxto i uzyskać pomoc medyczną, jeśli pacjent
zauważy jakikolwiek z objawów TLS:
• gorączka lub dreszcze
• nudności lub wymioty
• uczucie splątania
• uczucie duszności
• nieregularne bicie serca
• ciemny lub mętny mocz
• uczucie nietypowego zmęczenia
• bóle mięśniowe lub uczucie dyskomfortu w stawach
• drgawki lub napady padaczkowe
• ból lub powiększenie obwodu brzucha

Mała liczba białych krwinek (neutropenia) i zakażenia (bardzo często - może występować u więcej niż 1
na 10 pacjentów)
Lekarz będzie sprawdzał liczbę krwinek w czasie leczenia lekiem Venclyxto. Zmniejszenie liczby białych
krwinek może zwiększać ryzyko zakażeń. Może się ono objawiać gorączką, dreszczami, uczuciem osłabienia
lub splątania, kaszlem, bólem lub uczuciem pieczenia podczas oddawania moczu. Niektóre zakażenia, takie jak
zapalenie płuc lub zakażenie krwi (posocznica), mogą być poważne i prowadzić do zgonu. Należy natychmiast
powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zakażenia w czasie przyjmowania tego leku.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek z wymienionych poniżej działań
niepożądanych:

U pacjentów z PBL

Bardzo często (może występować u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• zapalenie płuc
• infekcja górnych dróg oddechowych - objawy to katar, ból gardła lub kaszel
• biegunka
• nudności lub wymioty
• zaparcia
• uczucie zmęczenia

Badania krwi mogą również wykazywać
• zmniejszoną liczbę czerwonych krwinek
• zmniejszoną liczbę białych krwinek, nazywanych limfocytami
• zwiększone stężenie potasu
• zwiększone stężenie fosforanów w organizmie
• zmniejszone stężenie wapnia

Często (może występować u do ł na 10 pacjentów)
• ciężkie zakażenie we krwi (posocznica)
• infekcja dróg moczowych
• mała liczba białych krwinek z gorączką (gorączka neutropeniczna)

Badania krwi mogą również wykazywać:
• zwiększone stężenie kreatyniny
• zwiększone stężenie mocznika

U pacjentów z OBS

Bardzo często (może występować u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• nudności lub wymioty
• biegunka
• owrzodzenia w jamie ustnej
• uczucie zmęczenia albo osłabienia
• zakażenie płuc albo krwi
• zmniejszenie łaknienia
• ból stawów
• zawroty głowy albo omdlenie
• ból głowy
• duszność
• krwawienie
• niskie ciśnienie krwi
• zakażenie dróg moczowych
• utrata masy ciała
• ból brzucha

Badania krwi mogą również wykazywać
• zmniejszoną liczbę płytek krwi (małopłytkowość)
• zmniejszoną liczbę krwinek białych z gorączką (gorączka neutropeniczna)
• zmniejszoną liczbę krwinek czerwonych (niedokrwistość)
• zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej
• niskie stężenie potasu we krwi

Często (może występować u do 1 na 10 pacjentów)
• kamienie żółciowe albo zakażenie pęcherzyka żółciowego

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

U pacjentów wymagających  jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, rytonawirem) lub z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. z cyprofloksacyną, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, werapamilem) dawkę wenetoklaksu należy określić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich przedmiotowe objawy toksyczności i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Podawanie wenetoklaksu w dawce, jaką stosowano przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A należy wznowić 2 do 3 dni po zaprzestaniu stosowania inhibitora. Podczas leczenia wenetoklaksem należy unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich (gorzkich) i karamboli (oskomian pospolity) oraz ich przetworów, ponieważ zawierają one inhibitory CYP3A. Wenetoklaks jest substratem P-gp i BCRP. Należy unikać podawania wenetoklaksu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie miareczkowania dawki. Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibitora P-gp i BCRP, należy dokładnie kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksyczności. Podawanie w skojarzeniu 600 mg ryfampicyny raz na dobę, silnego induktora CYP3A, przez 13 dni 10 zdrowym uczestnikom badania zmniejszyło C_max wenetoklaksu o 42% i AUC o 71%. Należy unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyny) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny są przeciwwskazane podczas leczenia wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać jego skuteczność. W badaniu interakcji leków przeprowadzonym na 12 zdrowych uczestnikach, skojarzone podawanie azytromycyny w dawce 500 mg w pierwszym dniu, a następnie azytromycyny w dawce 250 mg raz na dobę przez 4 dni zmniejszało C_max wenetoklaksu o 25%, a AUC o 35%. Podczas krótkotrwałego stosowania azytromycyny podawanej jednocześnie z wenetoklaksem, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające sok żołądkowy) nie wpływają na biodostępność wenetoklaksu. Nie zaleca się podawania sekwestrantów kwasów żółciowych w skojarzeniu z wenetoklaksem, ponieważ może to zmniejszać wchłanianie wenetoklaksu. Jeśli to konieczne, wenetoklaks należy podawać po upływie co najmniej 4-6 h od przyjęcia sekwestranta kwasów żółciowych. U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę zaleca się dokładne kontrolowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego INR. Należy unikać podawania substratów P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny, dabigatranu, ewerolimusu i syrolimusu) w skojarzeniu z wenetoklaksem. Jeśli jest to konieczne, należy zachować ostrożność. W przypadku podawanych doustnie substratów P-gp lub BCRP, wrażliwych na hamowanie w przewodzie pokarmowym (np. eteksylan dabigatranu), należy zachować możliwie największy odstęp czasu od podania wenetoklaksu, aby ograniczyć do minimum możliwość interakcji. Jeśli lek z grupy statyn (substrat OATP) stosowany jest jednocześnie z wenetoklaksem, zaleca się dokładne monitorowanie toksyczności związanej ze stosowaniem statyn.

AbbVie Polska Sp. z o.o.
ul. Postępu 21 B
02-676 Warszawa
22-372-78-00
www.abbvie.pl