Viekirax 12,5 mg+75 mg+50 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 12,5 mg ombitaswiru, 75 mg parytaprewiru i 50 mg rytonawiru.

Lek przeciwwirusowy, aktywny wobec wirusa zapalenia wątroby typu C. Ombitaswir jest inhibitorem HCV działającym na białko HCV NS5A, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. Parytaprewir jest inhibitorem NS3/4A proteazy HCV, która jest konieczna do proteolizy poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i jest niezbędna dla replikacji wirusa. Rytonawir nie działa przeciw HCV, natomiast jest inhibitorem CYP3A, który zwiększa ogólnoustrojowe narażenie na parytaprewir będący substratem CYP3A. Podawanie leku w skojarzeniu z dazabuwirem łączy trzy substancje działające bezpośrednio przeciwwirusowo o odmiennych mechanizmach działania i niepokrywających się profilach oporności, skierowane przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) na wielu etapach jego cyklu replikacyjnego. Po podaniu doustnym ombitaswir, parytaprewir i rytonawir osiągają C_max po ok. 4-5 h. Stan stacjonarny takiego skojarzenia leków występuje po około 12 dniach dawkowania. Pokarm (bez względu na rodzaj posiłku) zwiększa narażenia (AUC) na ombitaswir, parytaprewir i rytonawir o odpowiednio do 82%, 211% i 49%, w porównaniu z podaniem na czczo. Ombitaswir, parytaprewir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, odpowiednio: 99,9%, 97-98,6% i >99%. Ombitaswir jest metabolizowany na drodze hydrolizy amidów, a następnie na drodze oksydacji. Zidentyfikowano 13 metabolitów; nie oczekuje się, że te metabolity będą miały działanie przeciwwirusowe. Parytaprewir jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu z udziałem CYP3A5. Zidentyfikowano co najmniej 5 metabolitów parytaprewiru; nie oczekuje się, że metabolity te będą miały działanie przeciwwirusowe. Rytonawir jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A i w mniejszym stopniu z udziałem CYP2D6. Po podaniu ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, średni T_0,5 ombitaswiru we krwi wynosi 21-25 h, parytaprewiru - 5,5 h, rytonawiru - ok. 4 h. Ombitaswir jest wydalany głownie z kałem (90%), częściowo z moczem (2%); parytaprewir - głównie z kałem (88%), częściowo z moczem (8,8%); rytonawir jest wydalany z kałem (86,4%), częściowo z moczem (11,3%).

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych, w skojarzeniu z innymi lekami. Swoista dla genotypu aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV).

Nadwrażliwość na ombitaswir, parytaprewir, rytonawir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby (stopień B lub C wg Childa-Pugha). Stosowanie z lekami zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak większość złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub antykoncepcyjnych systemów terapeutycznych dopochwowych. Stosowanie z lekami, których klirens w dużym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększone stężenie we krwi może spowodować ciężkie działania niepożądane, takimi jak: chlorowodorek alfuzosyny, amiodaron, dyzopiramid, dronedaron, chinidyna, ranolazyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, kolchicyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergometryna, kwas fusydowy, lomitapid, lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, lurazydon, midazolam podawany doustnie, triazolam, pimozyd, kwetiapina, salmeterol, syldenafil stosowany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, tikagrelor (ryzyko zwiększenia stężenia we krwi substratów CYP3A i nasilenia ich toksyczności). Stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami enzymów, takimi jak: karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, efawirenz, newirapina, etrawiryna, apalutamid, enzalutamid, mitotan, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny - Hypericum perforatum (ryzyko osłabienia skuteczności ombitaswiru, parytaprewiru i rytonawiru). Stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: kobicystat, indynawir, lopinawir/rytonawir, sakwinawir, typranawir, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, koniwaptan (ryzyko zwiększenia stężenia parytaprewiru we krwi).

Leku nie należy stosować w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży. Jeśli lek podawany jest z rybawiryną, obowiązują przeciwwskazania do stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz ChPL rybawiryny). Należy zachować szczególną ostrożność, aby leczone pacjentki i partnerki leczonych pacjentów uniknęły zajścia w ciążę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną. U wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę wykazano znaczne działania teratogenne i (lub) powodujące śmierć zarodka. Z tego względu, stosowanie rybawiryny jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz partnerów kobiet, które są w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą przyjmować rybawiryny, jeśli nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną i przez 4 mies. po jego zakończeniu. Etynyloestradiol w skojarzeniu z preparatem jest przeciwwskazany. Leczeni pacjenci lub ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną oraz przez 7 mies. po jego zakończeniu. Badania na zwierzętach wykazały, że substancja czynna i jej metabolity wydalane są do mleka matek. -Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia preparatem, uwzględniając znaczenie leczenia dla matki.  Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie na płodność.

Doustnie. Dorośli: 2 tabl. raz na dobę. Lek należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zakażenia HCV, jak podano poniżej. Należy zapoznać się z ChPL leków stosowanych w skojarzeniu. Genotyp 1b, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + dazabuwir - czas leczenia 12 tyg.; stosowanie przez 8 tyg. można rozważyć u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1b z minimalnym do umiarkowanego zwłóknieniem wątroby (w ocenie nasilenia choroby wątroby przy użyciu metod nieinwazyjnych skojarzenie biomarkerów oznaczanych we krwi lub skojarzenie pomiaru sztywności wątroby i badania krwi zwiększa dokładność oceny i badania takie powinny być wykonane u wszystkich pacjentów z umiarkowanym zwłóknieniem wątroby przed leczeniem trwającym 8 tyg.). Genotyp 1a, bez marskości wątroby: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + dazabuwir + rybawiryna - czas leczenia 12 tyg. Genotyp 1a, z wyrównaną marskością wątroby: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + dazabuwir + rybawiryna - czas leczenia 24 tyg. Genotyp 4, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + rybawiryna - czas leczenia 12 tyg. Uwaga: u pacjentów z zakażeniem wirusem o nieznanym podtypie genotypu 1 lub z zakażeniem mieszanym genotypem 1, postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania w zakażeniu wirusem o genotypie 1a. W przypadku pominięcia dawki, gdy od zwykłej pory przyjmowania leku upłynęło mniej niż 12 h, należy przyjąć lek jak najszybciej, a następną dawkę - o zwykłej porze; jeśli od zwykłej pory przyjmowania leku upłynęło >12 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę przyjąć wg zwykłego schematu dawkowania. Nie należy przyjmować dawki podwójnej. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u dializowanych pacjentów ze schyłkową chorobą nerek; w przypadku pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rybawiryny, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w ChPL rybawiryny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Childa-Pugha); lek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C wg Childa-Pugha). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dazabuwiru u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości; nie rozgryzać, nie łamać, nie rozpuszczać. W celu zapewnienia maksymalnego wchłaniania, lek należy przyjmować podczas posiłku, bez względu na zawartość w nim tłuszczu i wartość kaloryczną.

Nie określono skuteczności leku u pacjentów zakażonych HCV o genotypach 2, 3, 5 i 6 - nie należy stosować ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem o tych genotypach. Nie zaleca się stosowania leku w monoterapii. W leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C musi być on zawsze stosowany w skojarzeniu z innymi lekami. Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w terapii skojarzonej z dazabuwirem i (lub) rybawiryną; nie badano jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwwirusowymi i dlatego nie można zalecać takiej terapii. Nie wykazano skuteczności leku u pacjentów uprzednio leczonych ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem lub preparatami należącymi do tej samej grupy leków (inhibitory NS3/4A lub NS5A). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu lub syrolimusu z preparatem i dazabuwirem, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem; w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania zaleca się zachowanie ostrożności oraz monitorowanie stężenia takrolimusu lub syrolimusu w krwi pełnej po rozpoczęciu i przez cały okres stosowania ww. leków w skojarzeniu, w razie potrzeby dostosować dawkę i (lub) częstość podawania. Należy zachować ostrożność podając preparat z flutykazonem lub innymi glikokortykosteroidami, które są metabolizowane z udziałem CYP3A4. Zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest leczenie preparatem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby podawanie kolchicyny z preparatu z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jest przeciwwskazane. Stosowanie symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny jest przeciwwskazane. Jeśli w okresie leczenia jest wskazane podawanie rozuwastatyny, maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosić 5 mg; w skojarzeniu z preparatem bez dazabuwiru maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosić 10 mg. W okresie leczenia preparatem zaleca się czasowe wstrzymanie stosowania pitawastatyny lub fluwastatyny. Nie podawać pacjentom ze współistniejącym zakażeniem HIV, u których nie stosuje się przeciwretrowirusowego leczenia supresyjnego (rytonawir, będący jednym ze składników leku, może się przyczyniać do powstawania selektywnej oporności na inhibitory proteazy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV). Należy uwzględnić interakcje leków w sytuacji współistniejącego zakażenia HIV. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C wg Childa-Pugha). Pacjentów z marskością wątroby należy: monitorować czy nie występują u nich kliniczne objawy dekompensacji czynności wątroby (takie jak wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwotok z żylaków przełyku); wykonywać u tych pacjentów badania laboratoryjne czynności wątroby, w tym oznaczenia stężenia bezpośredniej bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie pierwszych 4 tyg. po rozpoczęciu leczenia i następnie tak, jak to jest wskazane ze względów klinicznych; zaprzestać leczenia, jeśli u pacjenta wystąpią objawy dekompensacji czynności wątroby. Podczas leczenia może wystąpić bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT związane ze stosowaniem dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru; pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich wczesne objawy zapowiadające zapalenie wątroby, takie jak uczucie zmęczenia, osłabienie, brak łaknienia, nudności i wymioty oraz późniejsze objawy przedmiotowe, takie jak żółtaczka i przebarwienia stolca; nie jest konieczne rutynowe monitorowanie enzymów wątrobowych u pacjentów bez marskości wątroby. W związku z leczeniem preparatem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, w większości przypadków w skojarzeniu z rybawiryną, informowano o przypadkach depresji i znacznie rzadziej o myślach samobójczych oraz próbach samobójczych. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.  Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego o wszelkich zmianach w zachowaniu lub nastroju oraz o myślach samobójczych. U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 mies., i modyfikować preparaty przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych poniżej objawów, należy przerwać przyjmowanie
leku Viekirax i natychmiast poinformować lekarza lub uzyskać pomoc medyczną:

Działania niepożądane podczas przyjmowania leku Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru
i z rybawiryną lub bez rybawiryny.
Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- Ciężkie reakcje alergiczne, objawiające się:
  - trudnością w oddychaniu lub przełykaniu,
  - zawrotami głowy lub uczuciem pustki w głowie, które mogą być spowodowane niskim
    ciśnieniem krwi,
  - obrzękiem twarzy, ust, języka lub gardła,
  - wysypką i świądem skóry.
- Pogarszające się problemy z wątrobą. Objawami są:
  - nudności, wymioty lub utrata apetytu,
  - zażółcenie skóry lub oczu,
  - ciemniejsza niż zwykle barwa moczu,
  - splątanie,
  - stwierdzenie powiększenia brzucha.

Jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy o tym
powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie.

Działania niepożądane, gdy lek Viekirax przyjmowany jest z dazabuwirem:
Często: występuje u do 1 na 10 pacjentów
- Świąd.

Rzadko: występuje u do 1 na 1 000 pacjentów
- Obrzęk warstw skóry, który może wystąpić na każdej części ciała, w tym na twarzy, języku lub
  gardle i może powodować trudność w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy).

Działania niepożądane, gdy lek Viekirax przyjmowany jest z dazabuwirem i rybawiryną:
Bardzo często: występuje u więcej niż 1 na 10 pacjentów
- Uczucie dużego zmęczenia
- Odczuwanie mdłości (nudności)
- Świąd
- Trudności ze snem (bezsenność)
- Uczucie osłabienia lub braku energii (astenia)
- Biegunka.

Często: występuje u do 1 na 10 pacjentów
- Niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek)
- Wymioty.

Niezbyt często: występuje u do 1 na 100 pacjentów
- Odwodnienie.

Rzadko: występuje u do 1 na 1 000 pacjentów
- Obrzęk warstw skóry, który może wystąpić na każdej części ciała, w tym na twarzy, języku lub
  gardle i może powodować trudność w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.

Lek zawiera ombitaswir, parytaprewir i rytonawir, ponadto lek można podawać z dazabuwirem lub bez dazabuwiru - należy rozważyć profil interakcji każdej substancji. Przeciwwskazane jest stosowanie z lekami zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak większość złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub antykoncepcyjnych systemów terapeutycznych dopochwowych (zwiększenie aktywności AlAT). Wpływ innych leków na ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir. Przeciwwskazane jest stosowanie ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z gemfibrozylem (zwiększenie narażenia na dazabuwir w wyniku hamowania CYP2C8 przez gemfibrozyl i zwiększenie narażenia na parytaprewir w wyniku hamowania OATP1B1 przez gemfibrozyl). W przypadku schematu leczenia bez dazabuwiru nie należy oczekiwać interakcji - nie jest konieczne dostosowanie dawki gemfibrozylu; nie jest konieczne dostosowanie dawki ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru. Ze względu na ryzyko osłabienia skuteczności ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru, jak również dazabuwiru, w trakcie leczenia przeciwwskazane jest stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów enzymów, takich jak: karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, efawirenz, newirapina, etrawiryna, enzalutamid, mitotan, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny - Hypericum perforatum. Jednoczesne stosowanie enkorafenibu, fostamatinibu lub ibrutynibu zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Ze względu na ryzyko hamowania CYP3A4 przez rytonawir jednoczesne stosowanie z limotapidem jest przeciwwskazane. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia parytaprewiru we krwi, w trakcie leczenia przeciwwskazane jest stosowanie silnych inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp, takich jak: kobicystat, indynawir, lopinawir/rytonawir, sakwinawir, typranawir, klarytromycyna, telitromycyna, koniwaptan, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol (ponadto w wyniku indukcji CYP2C19 przez rytonawir u osób o szybkim metabolizmie z udziałem CYP2C19 oczekuje się zmniejszenia stężenia worykonazolu we krwi, a u osób powolnym metabolizmie z udziałem CYP2C19 - zwiększenia stężenia worykonazolu we krwi). Ostrożnie stosować w skojarzeniu z lekami, które są zarówno umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 oraz inhibitorami licznych transporterów P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/OATP1B3, ponieważ te leki mogą istotnie zwiększać narażenie na parytaprewir, np. rytonawir z atazanawirem, erytromycyna, diltiazem lub werapamil. Silne inhibitory P-gp, BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3 mogą zwiększać narażenie na parytaprewir. Nie oczekuje się, że hamowanie tych transporterów spowoduje istotne klinicznie zwiększenie narażenia na ombitaswir i dazabuwir. Obserwowano zwiększenie stężenia sofosbuwiru w wyniku hamowania BCRP i P-gp przez parytaprewir/rytonawir i dazabuwir- nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru. Wpływ ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i (lub) dazabuwiru na inne leki. Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A, zwiększa stężenie i nasila toksyczność substratów CYP3A. W trakcie leczenia preparatem przeciwwskazane jest stosowanie leków, których klirens w dużym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększone stężenie we krwi może spowodować ciężkie działania niepożądane, takich jak: alfuzosyna, amiodaron, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, kolchicyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru), dronedaron, ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergometryna, kwas fusydowy, lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, lurazydon, midazolam podawany doustnie (jeśli midazolam podawany jest pozajelitowo w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i dazabuwirem lub bez dazabuwiru, należy ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji oraz rozważyć dostosowanie dawki), triazolam, pimozyd, kwetiapina, chinidyna, ranolazyna, salmeterol, syldenafil (kiedy jest stosowany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego), tikagrelor. W przypadku poniższych substratów CYP3A, zaleca się monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki: rylpiwiryna (podawanie z rylpiwiryną raz na dobę można rozważyć jedynie w przypadku pacjentów bez zdiagnozowanego wydłużonego odstępu QT oraz wtedy, gdy nie są stosowane w skojarzeniu inne leki wydłużające odstęp QT, należy regularnie monitorować zapis EKG); alprazolam (można rozważyć zmniejszenie dawki alprazolamu w zależności od odpowiedzi klinicznej); trazodon; antagoniści kanału wapniowego (amlodypina - należy zmniejszyć dawkę amlodypiny o 50%; nifedypina - zaleca się zmniejszenie dawki; diltiazem, werapamil - zaleca się zmniejszenie dawki); flutykazon (stosowanie flutykazonu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem, szczególnie długookresowe, należy rozpocząć jedynie wtedy gdy potencjalne korzyści terapii przewyższają ryzyko układowego działania kortykosteroidów); hydrokodon (zaleca się zmniejszenie dawki hydrokodonu o 50%, jeśli jest to wskazane ze względów klinicznych), erytromycyna (zachować ostrożność); leki immunosupresyjne - syrolimus, takrolimus, cyklosporyna (patrz niżej). W przypadku leków immunosupresyjnych zaleca się następujące modyfikacje: syrolimus - stosować tylko w przypadku, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem, należy podawać 0,2 mg syrolimusu 2 razy w tygodniu, co 3 lub 4 dni, w te same dwa dni każdego tygodnia (stężenia syrolimusu we krwi należy oznaczać co 4 do 7 dni aż do czasu, gdy 3 kolejne oznaczenia stężeń minimalnych wykażą stabilne stężenia syrolimusu, w razie potrzeby należy dostosować dawkę syrolimusu i (lub) częstość podawania, natomiast 5 dni po zakończeniu leczenia ombitaswirem/ parytaprewirem/rytonawirem z dazabuwirem należy wznowić stosowanie syrolimusu uprzednio stosowanej dawce i częstości podawania); takrolimus - stosować tylko w przypadku, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem, nie należy podawać takrolimusu w dniu rozpoczęcia stosowania ombitaswiru/ parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru, począwszy od następnego dnia należy wznowić podawanie takrolimusu w zmniejszonej dawce ustalonej na podstawie stężeń takrolimusu we krwi, zalecana dawka takrolimusu wynosi 0,5 mg co 7 dni (stężenia takrolimusu w krwi pełnej należy monitorować po rozpoczęciu i przez cały okres stosowania w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i dazabuwirem oraz w razie potrzeby dostosowywać dawkę i (lub) częstość podawania, natomiast po zakończeniu leczenia ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i dazabuwirem, należy ustalić odpowiednią dawkę i częstość podawania takrolimusu na podstawie oznaczeń stężeń takrolimusu we krwi). Nie stosować z ewerolimusem (substrat CYP3A4) - brak możliwości dostosowania dawki ewerolimusu dostępnymi mocami. W przypadku cyklosporyny obserwowano podwójny mechanizm interakcji - zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir oraz zwiększenie narażenia na parytaprewir w wyniku hamowania OATP/BCRP/ P-gp przez cyklosporynę (rozpoczynając jednoczesne stosowanie z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem podawać raz na dobę 1/5 całkowitej dawki dobowej cyklosporyny, monitorować stężenia cyklosporyny i w razie potrzeby dostosować dawkę i (lub) częstość podawania; nie jest konieczne dostosowanie dawki ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru, ani dazabuwiru). Buprenorfina, nalokson i zolpidem są również metabolizowane z udziałem CYP3A, jednak nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy te leki podawane są w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Parytaprewir jest inhibitorem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3; parytaprewir i rytonawir są inhibitorami OATP2B1; rytonawir jest inhibitorem OCT1 (ale nie wiadomo jakie to ma znaczenie kliniczne). Podawanie z lekami, które są substratami OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 lub OCT1 może spowodować zwiększenie stężeń we krwi substratów tych transporterów. W przypadku poniższych substratów OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 lub OCT1, zaleca się monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki: repaglinid (zaleca się zmniejszenie dawki repaglinidu), antagoniści receptora angiotensyny II - walsartan, losartan, kandesartan (zaleca się zmniejszenie dawki antagonisty receptora angiotensyny); feksofenadyna (zachować ostrożność), niektóre statyny (rozuwastatyna - maksymalna dawka rozuwastatyny stosowanej z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i dazabuwirem - 5 mg/dobę, bez dazabuwiru - 10 mg/dobę; prawastatyna - dawkę prawastatyny zmniejszyć o 50%; fluwastatyna, pitawastatyna - jednoczesne stosowanie z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem oraz dazabuwirem lub bez dazabuwiru nie jest zalecane; lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna - przeciwwskazane - patrz wyżej). Parytaprewir, rytonawir i dazabuwir są inhibitorami BCRP; mogą zwiększać stężenia substratów tego transportera we krwi. W przypadku poniższych substratów BCRP zaleca się monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki: sulfasalazyna (zachować ostrożność), imatynib (zaleca się zmniejszenie dawki imatynibu) i niektóre statyny (rozuwastatyna, fluwastatyna - patrz wyżej). Parytaprewir, rytonawir i dazabuwir są inhibitorami P-gp. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny (substrat Pg-P), gdy jest stosowana z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i dazabuwirem, jednak zaleca się monitorowanie stężeń digoksyny we krwi; należy zmniejszyć dawkę digoksyny o 30-50% i monitorować jej stężenie we krwi, gdy jest stosowana z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem bez dazabuwiru. Nie można wykluczyć zwiększenia układowego narażenia na eteksylan dabigatranu, w wyniku hamowania P-gp w jelicie - zachować ostrożność. Parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir są inhibitorami UGT1A1; mogą zwiększać stężenia leków, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1. Zaleca się monitorowanie substratów UGT1A1, o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak: lewotyroksyna, furosemid (może być konieczne zmniejszenie dawki furosemidu do 50%). Ponadto, w wyniku hamowania aktywności UGT1A1, jak również hamowania CYP3A4 przez rytonawir obserwowano zwiększenie stężenie dolutegrawiru, raltegrawiru, buprenorfiny, naloksonu - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Rytonawir jest induktorem CYP2C19; może zmniejszać narażenie na leki, które są metabolizowane z udziałem CYP2C19, takie jak: np. omeprazol, lanzoprazol, ezomeprazol, S-mefenytoina, karyzoprodol, diazepam (zaleca się monitorowanie kliniczne oraz zwiększenie dawki substratów CYP2C19, jeśli jest to wskazane ze względów klinicznych). Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir stosowany z dazabuwirem lub bez dazabuwiru nie zmienia narażenia na warfarynę będącą substratem CYP2C9 - choć nie oczekuje się zmian w farmakokinetyce warfaryny, zaleca się ścisłe monitorowanie INR w przypadku stosowania wszystkich antagonistów witaminy K (jest to spowodowane zmianami czynności wątroby podczas leczenia ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem). Nie oczekuje się, że będzie konieczne dostosowanie dawek innych substratów CYP2C9, takich jak: NLPZ (np. ibuprofen), leki przeciwcukrzycowe (np. glimepiryd, glipizyd). Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir stosowany z dazabuwirem lub bez dazabuwiru nie zmienia narażenia na duloksetynę (substrat CYP2D6/CYP1A2). Narażenie na cyklobenzaprynę (substrat CYP1A2) może być zmniejszone - nie jest konieczne dostosowanie dawki cyklobenzapryny; zwiększyć dawkę jeśli jest to wskazane ze względów klinicznych. Monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku substratów CYP1A2, takich jak: cyprofloksacyna, cyklobenzapryna, teofilina i kofeina. Nie oczekuje się, że będzie konieczne dostosowanie dawek substratów CYP2D6, takich jak: dezypramina, metoprolol i dekstrometorfan. Ombitaswir, parytaprewir i rytonawir nie są inhibitorami transportera anionów organicznych (OAT1), transporterów kationów organicznych (OCT2), transporterów anionów organicznych (OAT3) lub nośników usuwania wielu leków i toksyn MATE1 i MATE2K. Nie oczekuje się, że lek będzie wpływał na leki wydalane głównie przez nerki przy udziale tych transporterów. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania w przypadku stosowania z: metforminą, paracetamolem, escytalopramem, noretyndronem (tabletka zawierająca wyłącznie progestynę), metadonem, zolpidemem. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV. Inhibitory proteazy należy podawać bez rytonawiru, ponieważ rytonawir 100 mg raz na dobę dostarczany jest w ustalonej dawce jako składnik połączenia ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i nasila właściwości farmakokinetyczne inhibitora proteazy: atazanawir - można stosować w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem oraz dazabuwirem, jeśli podane są w tym samym czasie, zalecana dawka atazanawiru, bez rytonawiru wynosi 300 mg (stosowanie tego połączenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii, w tym żółtaczki ocznej zwłaszcza wtedy, gdy rybawiryna jest składnikiem schematu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C), leczenie atazanawirem z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem bez dazabuwiru nie jest zalecane (zwiększenie stężenia parytaprewiru); darunawir - zalecana dawka darunawiru, bez rytonawiru, w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i dazabuwirem, w przypadku kiedy podawany jest w tym samym czasie co ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir wynosi 800 mg raz na dobę (ten schemat może być zastosowany w przypadku, gdy nie występuje wzmożona oporność na inhibitory proteazy, tzn. brak mutacji związanych z opornością na darunawir, darunawir w skojarzeniu z dazabuwirem oraz ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem nie jest zalecany u pacjentów ze wzmożoną opornością na inhibitory proteazy), leczenie darunawirem z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem bez dazabuwiru nie jest zalecane (zwiększenie stężenia parytaprewiru). Inhibitory proteazy HIV inne niż atazanawir i darunawir (np. indynawir, sakwinawir, typranawir, lopinawir/rytonawir) są przeciwwskazane - patrz wyżej. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI): rylpiwiryna - narażenie na rylpiwirynę jest znacznie zwiększone (3-krotnie), gdy rylpiwiryna jest podawana w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i dazabuwirem, jeśli dodatkowo podawany jest inhibitor proteazy HIV (atazanawir, darunawir) narażenie na rylpiwirynę może być jeszcze większe i dlatego nie jest ona zalecana, rylpiwirynę należy stosować z zachowaniem ostrożności i regularnie monitorować zapis EKG - patrz także wyżej. NNRTI inne niż rylpiwiryna (tj. efawirenz, etrawiryna i newirapina) są przeciwwskazane - patrz wyżej. Inhibitory transferu łańcucha integrazy: obserwowano zwiększenie stężenie dolutegrawiru, raltegrawiru - stosowanie takiego skojarzenia leków nie wiązało się z żadnymi szczególnymi zagrożeniami bezpieczeństwa, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI): nie jest konieczne dostosowanie dawkowania abakawiru, lamiwudyny, emtrycytabiny, tenofowiru.

AbbVie Polska Sp. z o.o.
ul. Postępu 21 B
02-676 Warszawa
22-372-78-00
www.abbvie.pl