Vitrakvi 20 mg/ml roztwór doustny

1 kaps. zawiera 25 mg lub 100 mg larotrektynibu w postaci siarczanu. 1 ml roztworu doustnego zawiera 20 mg larotrektynibu w postaci siarczanu. Roztwór doustny zawiera sacharozę, sorbitol, glikol propylenowy i parahydroksybenzoesan metylu.

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej. Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosi 34%. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C_max wyższym o 36% w przypadku roztworu doustnego. C_max było mniejsze o ok. 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, którym podano lek po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C_max i AUC po nocnym poszczeniu. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi ok. 70% i jest niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi ok. 0,9. Larotrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. T_0,5 leku w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg 2 razy na dobę, wynosi ok. 3 h. Po podaniu doustnym 58% dawki wydalane jest w kale, a 39% - w moczu.

Lek w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (NTRK), są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku, których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz nie mają zadowalających opcji leczenia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia larotrektynibem kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej. W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym, z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy larotrektynib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia larotrektynibem i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dorośli. Zalecana dawka to 100 mg 2 razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież. Zalecana dawka to 100 mg/m² pc. 2 razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. W przypadku wszelkich działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 niezwiązanych z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby: wstrzymać podawanie larotrektynibu do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1; jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tyg., wznowić podawanie larotrektynibu z jednoczesną modyfikacją dawki; przerwać na stałe podawanie leku, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tyg. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych. Dorośli oraz dzieci i młodzież o pc.co najmniej 1,0 m²: pierwsza modyfikacja dawki - 75 mg 2 razy na dobę; druga modyfikacja dawki - 50 mg 2 razy na dobę; trzecia modyfikacja dawki - 100 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież o pc. mniejszej niż 1,0 m²: pierwsza modyfikacja dawki - 75 mg/m² 2 razy na dobę; druga modyfikacja dawki - 50 mg/m² 2 razy na dobę; trzecia modyfikacja dawki - 25 mg/m² 2 razy na dobę. Dzieci i młodzież przyjmujący dawkę 25 mg/m² 2 razy na dobę powinni pozostać przy tej dawce nawet jeśli w trakcie leczenia pc. przekroczy 1,0 m². W przypadku trzeciej modyfikacji dawki maksymalna dawka powinna wynosić 25 mg/m² 2 razy na dobę. Podawanie larotrektynibu należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują leku po trzech modyfikacjach dawki. Zalecane modyfikacje dawki i postępowanie z lekiem w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby. Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 (>3x GGN i ≤5x GGN): często wykonywać seryjnie badania laboratoryjne po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 3 (>5x GGN i ≤20x GGN) lub zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 4 (>20x GGN) ze stężeniem bilirubiny <2x GGN: wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej; często kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do wartości początkowych; przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi; jeśli działania niepożądane ustąpią, wznowić podawanie leku z jednoczesną modyfikacją dawki; leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których korzyści przewyższają ryzyko; przerwać leczenie na stałe, jeśli po wznowieniu leczenia wystąpi zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 4. Aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥3x GGN ze stężeniem bilirubiny ≥2x GGN: wstrzymać leczenie i często kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do wartości początkowych; rozważyć przerwanie leczenia na stałe; leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których korzyści przewyższają ryzyko; w przypadku wznowienia leczenia należy rozpocząć od kolejnej niższej dawki; po ponownym rozpoczęciu leczenia często kontrolować czynność wątroby; przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie niepożądane powróci po wznowieniu leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku. Zmniejszyć dawkę początkową leku o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę larotrektynibu o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie larotrektynibu w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4. Sposób podania. Preparat jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Lek można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym. Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kapsułkę w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kapsułki nie należy jej otwierać, żuć ani rozgniatać. Roztwór doustny należy podawać doustnie przy użyciu 1 ml lub 5 ml strzykawki doustnej lub dojelitowo przez sondę nosowo-żołądkową. W przypadku dawek poniżej 1 ml należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 1 ml. Obliczoną objętość dawki należy zaokrąglić do najbliższego 0,1 ml. W przypadku dawek 1 ml i większych należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 5 ml. Objętość dawki należy obliczyć z dokładnością do 0,2 ml. Jeśli rozrwór jest podawany przez sondę nosowo-żołądkową, nie mieszać go z preparatami do żywienia. Zmieszanie mogłoby spowodować zablokowanie sondy.

Korzyści ze stosowania leku ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ leku wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych. Dlatego larotrektynib należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji. W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki leku, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów. U pacjentów otrzymujących larotrektynib obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i ALP oraz stężenia bilirubiny. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia. U dorosłych pacjentów zgłaszano przypadki hepatotoksyczności ze zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT o stopniu nasilenia 2, 3 lub 4 oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny ≥2x GGN. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych należy wstrzymać podawanie, zmodyfikować dawkę lub przerwać na stałe podawanie leku w zależności od stopnia nasilenia (szczegóły w polu "Dawkowanie"). Przed pierwszą dawką, następnie co 2 tyg. przez 1. miesiąc leczenia, co miesiąc przez kolejne 6 mies. leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT, AspAT i ALP oraz stężenia bilirubiny. U pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz konieczne jest częstsze wykonywanie badań. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4/P-gp z larotrektynibem ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib. Preparat w postaci roztworu doustnego zawiera sacharozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy; sorbitol - nie powinien być stosowany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy; glikol propylenowy - jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków; parahydroksybenzoesan - może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Roztwór zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek
z następujących ciężkich działań niepożądanych:
- zawroty głowy (bardzo często występujące działanie niepożądane, może dotyczyć więcej niż 1
   na 10 osób), mrowienie, uczucie zdrętwienia lub uczucie pieczenia w rękach i stopach,
   trudności w normalnym chodzeniu (często występujące działanie niepożądane, może dotyczyć
   nawet 1 na 10 osób). Mogą to być objawy chorób z układu nerwowego.
Lekarz może podjąć decyzję o zmniejszeniu dawki, przerwaniu lub zakończeniu leczenia.

W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z działań niepożądanych wymienionych poniżej należy
poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę:
Bardzo często (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób):
- pacjent może być blady i czuć bicie serca co może być objawami zmniejszenia liczby
   czerwonych krwinek (niedokrwistość)
- objawy grypopodobne, w tym gorączka co może być objawami zmniejszenia liczby białych
   krwinek (neutropenia i leukopenia)
- nudności lub wymioty
- biegunka
- zaparcia
- ból mięśni (mialgia)
- uczucie zmęczenia (osłabienie);
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych w badaniach krwi
- zwiększenie masy ciała.

Często (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób):
- u pacjenta mogą łatwiej powstawać siniaki lub występować krwawienia, co może być objawem
   zmniejszonej liczby płytek krwi (małopłytkowości)
- zmiana smaku (zaburzenia smaku)
- osłabienie mięśni
- podwyższona aktywność fosfatazy zasadowej w badaniach krwi (bardzo częsta u dzieci)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- u pacjenta mogą wystąpić w połączeniu zmęczenie, ból w prawej górnej części brzucha, utrata
   apetytu, nudności lub wymioty, zażółcenie skóry lub oczu, łatwiejsze powstawanie siniaków lub
   występowanie krwawień oraz ciemny kolor moczu. Mogą to być objawy zaburzeń czynności
   wątroby.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Oddziaływanie innych leków na larotrektynib. Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg larotrektynibu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C_max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg larotrektynibu z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C_max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg larotrektynibu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg raz na dobę przez 11 dni zmniejszało C_max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie larotrektynibu (100 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C_max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących larotrektynib. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących larotrektynib, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na nie. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ekspozycję na nie. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR (np. rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na nie. Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

Bayer Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 158
02-326 Warszawa
22-572-35-00
[email protected]
www.bayer.com/pl/pl/poland-home