Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg proszek do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Preparat zawiera sód (1 fiolka zawiera do 69 mg sodu w postaci wodorotlenku sodu).

Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Hamuje przebieg zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-α-sterolu, prowadząc do zaburzeń syntezy ergosterolu i zniszczenia ściany komórkowej grzybów. Wykazuje in vitro silne działanie przeciwgrzybicze wobec Candida spp. (w tym oporne na flukonazol szczepy C. krusei, C. albicans i C. glabrata) oraz działa grzybobójczo na Aspergillus spp., Scedosporium spp. i Fusarium spp. Wykazano całkowitą lub częściową skuteczność kliniczną worykonazolu w zakażeniach wywołanych przez rodzaj Aspergillus (A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), rodzaj Candida (C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii), a także wobec Scedosporium spp. (S. apiospermum, S. prolificans) oraz Fusarium spp. Worykonazol ma nieliniową kinetykę, a parametry farmakokinetyczne wykazują znaczną zmienność osobniczą. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Worykonazol dobrze przenika do tkanek. Jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy cytochromu P-450 (głównie CYP 2C19); główny metabolit jest nieaktywny mikrobiologicznie. T_0,5 we krwi wynosi około 6 h. Lek jest wydalany głównie z moczem, przede wszystkim w postaci metabolitów; <2% jest wydalane w postaci niezmienionej.

Lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach: leczenie inwazyjnej aspergilozy; leczenie kandydemii u pacjentów bez neutropenii; leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei); leczenie ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Lek należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, ponieważ może to znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne stosowanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach; worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2 razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne stosowanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca.

Leku nie stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia stosowania leku. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Dożylnie. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i, w razie potrzeby, korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem. Zaleca się, aby lek podawać z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./h przez 1 do 3 h. Leczenie. Dorośli i młodzież (od 12 do 14 lat i o mc. ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od mc.). Leczenie należy rozpocząć dożylnym lub doustnym podaniem dawki nasycającej w określonym schemacie, w celu osiągnięcia w 1. dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 6 mg/kg mc. co 12 h lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej - 400 mg co 12 h; pacjenci o mc. poniżej 40 kg - 200 mg co 12 h. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie 4 mg/kg mc. 2 razy na dobę lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej - 200 mg 2 razy na dobę; pacjenci o mc. poniżej 40 kg - 100 mg 2 razy na dobę. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy i zależny od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Jeśli leczenie worykonazolem jest długotrwałe, przekracza 180 dni (6 mies.), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone. Dostosowanie dawki. Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. 2 razy na dobę, to dawkę tę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. 2 razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2 razy na dobę. U pacjentów o mc. poniżej 40 kg dawkę doustną można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg a razy na dobę (lub 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg). Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej zbliżony do metabolizmu dzieci niż pacjentów dorosłych. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 h, doustnie - niezalecane. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie - 8 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie - 9 mg/kg mc. 2 razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg 2 razy na dobę). Zaleca się rozpoczęcie leczenia lekiem podawanym dożylnie. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji podana dożylnie dawka 8 mg/kg mc. zapewnia ok. 2-krotnie większy ogólny wpływ na organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc. Dostosowanie dawki. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę podawaną dożylnie można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę podawaną dożylnie należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane. Stosowanie profilaktyczne u pacjentów dorosłych i dzieci. Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone. Zalecenia dotyczące stosowania w leczeniu i profilaktycznie. Dostosowanie dawki. Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania. Ryfabutynę lub fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. 2 razy na dobę. Efawirenz można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CCr <50 ml/min) dochodzi do nagromadzenia się substancji pomocniczej dożylnej postaci leku - hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych należy stosować worykonazol w postaci doustnej, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia dożylne podanie worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną. Nie zaleca się stosowania worykonazolu u pacjentów niepoddawanych hemodializie. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczne było dostosowanie dawki leku. Hydroksypropylobetadeks, substancja pomocnicza znajdująca się w postaci dożylnej, jest hemodializowany z klirensem 37,5 ±24 ml/min. U pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą. Nie badano stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, ALP lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające wartości GGN). Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby i z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek należy stosować tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować.  Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa dożylnego podawania hydroksypropylobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Sposób podania. Przed podaniem w infuzji dożylnej lek należy odpowiednio rozpuścić i rozcieńczyć. Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując worykonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Nie należy leczyć worykonazolem podawanym dożylnie dłużej niż przez 6 mies. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc oraz zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca; bradykardia zatokowa; objawowe arytmie; jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować przed rozpoczęciem i podczas leczenia worykonazolem. Reakcje związane z infuzją dożylną, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas dożylnego podawania worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia. Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących lek nie występują objawy hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia oraz co najmniej raz w tyg. w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, jeśli wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolemi, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych; HSCT), podczas leczenia worykonazolem należy ściśle obserwować. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy. Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go ściśle obserwować i jeśli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie leku. Ze względu na ryzyko reakcji fototoksycznych wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania narażenia na działanie światła słonecznego oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia. Jeśli stosowanie leku jest długotrwałe (leczenie lub stosowanie profilaktyczne), przekraczające 180 dni (6 mies.), konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia okresu narażenia na działanie leku. Przedstawione poniżej ciężkie działania niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem. Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC) zaobserwowano u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksyczności. Jeśli wystąpi reakcja fototoksyczności, należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Zawsze, gdy leczenie worykonazolemi jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. Jeśli stwierdzi się występowanie zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania leku. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu. U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. W razie wystąpienia objawów niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych (jak: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)) oraz fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Jeżeli worykonazol jest stosowany jednocześnie z efawirenzem (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4), należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 h, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny (silny induktor CYP450) konieczne jest ścisłe kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) w małej dawce (100 mg 2 razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu (substrat CYP3A4 oraz P-gp), ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji. Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie objawów niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc; konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania worykonazolu z alfentanylem, fentanylem lub innymi krótkodziałającymi opioidami o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu alfentanylu i worukonazolu może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres kontrolowania oddechu). Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z opioidami. Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu worykonazolu oraz flukonazolu zaleca się kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z worykonazolem, jeśli jest on stosowany bezpośrednio po flukonazolu. 1 fiolka zawiera do 3 mmol (czyli 69 mg) sodu - należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpią jakieś działania niepożądane, najczęściej są one lekkie i przemijające. Jednak niektóre
z nich mogą być ciężkie i może być konieczna pomoc lekarza.

Ciężkie działania niepożądane – należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku Voriconazole
Fresenius Kabi i skontaktować się z lekarzem:
- wysypka;
- żółtaczka, zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby;
- zapalenie trzustki (które może się objawiać bólem brzucha, nudnościami, wymiotami).

Inne działania niepożądane

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów:
- zaburzenia widzenia (zmiany dotyczące widzenia, w tym nieostre widzenie, zmiany widzenia
  barwnego, nieprawidłowa nietolerancja światła, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie
  z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa,
  zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki
  przed oczami);
- gorączka;
- wysypka;
- nudności, wymioty, biegunka;
- ból głowy;
- obrzęk kończyn;
- bóle brzucha;
- trudności w oddychaniu;
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.

Często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów:
- zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie;
- mała liczba niektórych rodzajów krwinek, w tym o ciężkim przebiegu, czerwonych (czasami
  związana z odpornością) i(lub) białych krwinek (czasami przebiegająca z gorączką), mała liczba
  komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi;
- reakcja alergiczna lub nadmierna odpowiedź immunologiczna;
- małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi;
- niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy;
- drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia
  czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy;
- krwawienie w oku;
- zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia;
- niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył;
- trudności w oddychaniu o ostrym przebiegu, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy
  ustnej, warg oraz wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach;
- zaparcia, niestrawność, zapalenie warg;
- żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby;
- wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry
  charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze pokrytym małymi,
  zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry;
- swędzenie;
- łysienie;
- ból pleców;
- niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek.

Niezbyt często: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów:
- objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu
  pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń
  limfatycznych;
- zapalenie otrzewnej (cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej
  i obejmującej narządy w jamie brzusznej);
- powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego, zwiększona
  liczba eozynofilów;
- zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy;
- zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów
  powodujące drętwienie, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp;
- zaburzenia równowagi lub koordynacji;
- obrzęk mózgu;
- podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: ból i zapalenie oczu i powiek,
  nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami
  widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego;
- zmniejszona wrażliwość na dotyk;
- zaburzenia smaku;
- niedosłuch, dzwonienie w uszach, uczucie wirowania;
- zapalenie niektórych narządów wewnętrznych - trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie
  języka;
- powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica
  żółciowa;
- zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się
  zakrzepów);
- zapalenie nerek, białko w moczu, uszkodzenie nerek;
- bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca, czasami z nieprawidłowymi
  impulsami elektrycznymi;
- nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG);
- zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi;
- skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu choroba skóry polegająca
  na powstawaniu bolesnych pęcherzy z towarzyszącą bolesnością skóry i błon śluzowych,
  w szczególności w obrębie jamy ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, oparzenie słoneczne lub
  ciężka reakcja skórna po narażeniu na działanie światła lub słońca, zaczerwienienie
  i podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mogą być
  spowodowane małą liczbą płytek krwi, wyprysk;
- reakcja w miejscu infuzji.

Rzadko: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1 000 pacjentów:
- nadczynność tarczycy;
- pogorszenie czynności mózgu, będące ciężkim powikłaniem choroby wątroby;
- utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolny ruch gałek
  ocznych;
- wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło;
- zaburzenia, w których układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego;
- zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia (czasami zagrażające życiu);
- reakcja alergiczna zagrażająca życiu;
- zaburzenia krzepliwości krwi;
- skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagłe opuchnięcie (obrzęk) skóry
  właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub
  bolesne plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry
  i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na odrywaniu dużych płatów
  naskórka (zewnętrznej warstwy skóry) od położonych głębiej warstw skóry;
- małe, suche, złuszczające się plamy skórne, czasami pogrubione z ostrymi wypustkami lub
  „rogami”.

Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych:
- piegi i plamy barwnikowe.

Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłocznie
zgłosić lekarzowi:
- rak skóry;
- zapalenie tkanki otaczającej kość;
- czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany skórne, które mogą być objawem
  choroby autoimmunologicznej nazywanej toczniem rumieniowatym skóry.

Podczas podawania worykonazolu w infuzji, niezbyt często występowały takie działania niepożądane,
jak uderzenia gorąca, gorączka, nasilone pocenie się, przyspieszenie czynności serca oraz uczucie
braku tchu. W razie wystąpienia tych objawów lekarz może zdecydować o przerwaniu podawania
infuzji.

W związku ze znanym wpływem worykonazolu na wątrobę i nerki, lekarz powinien kontrolować
czynność tych narządów za pomocą odpowiednich badań krwi. Należy poradzić się lekarza, jeśli
wystąpią bóle brzucha lub zmiany konsystencji stolca.

Zgłaszano przypadki wystąpienia raka skóry u pacjentów stosujących worykonazol przez długi czas.

Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne w wyniku narażenia na działanie światła lub
promieniowania słonecznego częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia
skóry, lekarz może skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować, że
konieczna jest regularna kontrola u dermatologa. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
również obserwowano częściej u dzieci.

Jeśli którekolwiek z tych działań niepożądanych utrzymuje się lub jest uciążliwe, należy powiedzieć
o tym lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z  astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną i terfenadyną (substraty CYP3A4) - zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z karbamazepiną i długo działającymi barbituranami np. fenobarbital, mefenobarbital (silne induktory CYP450) - zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; induktor CYP450,  inhibitor i substrat CYP3A4) w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane. Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z alkaloidami sporyszu np. ergotamina i dihydroergotamina (substraty CYP3A4) - worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o mc. poniżej 40 kg. Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z zielem dziurawca (induktor CYP450, induktor Pgp). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem (substrat CYP3A4, substrat P-gp), ponieważ można się spodziewać, że worykonazol zwiększy w sposób istotny stężenie ewerolimusu. Równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C_max oraz AUC worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, fenprokumon, acenokumarol) zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Worykonazol może zwiększać stężenie w osoczu beznodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) i prowadzić do wydłużonego działania nasennego - zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Przeciwwskazane jest jednoczene stosowanie worykonzolu i syrolimusu (6.6-krotny wzrost C_max i 11-krotny wzrost AUC syrolimusu). U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną), u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiąże się z nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do 1/3 dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z oksykodonem (długo działający opioid - substrat CYP3A4) należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz nnych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) - zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z metadonem zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenie odstępu QTc - konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i NLPZ (substraty CYP2C9) zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ; może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19, substrat CYP2C19 i CYP3A4) nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (substrat CYP3A4, inhibitor CYP2C19; noretysteron/etynyloestradiol) zaleca się monitorowanie  reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z krótko działającymi opioidami - alfentanylem, fentanylem (substraty CYP3A4) należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. Worykonazol może zwiększać stężenie w osoczu statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np.  lowastatyna), co może prowadzić do rabdomiolizy - należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. Worykonazol może zwiększać stężenie w osoczu pochodnych sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid - substraty CYP2C9) i powodować hipoglikemię - zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi; należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca (np. winkrystyna i winblastyna - substraty CYP3A4) i prowadzić do neurotoksyczności - należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir - substraty i inhibitory CYP3A4) oraz że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NNRTI (np. delawirdyna, newirapina - substraty CYP3A4, inhibitory lub induktory CYP450) oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Nie ma konieczności zmiany dawki przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z następującymi lekami: cymetydyna. digoksyna, indynawir, antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, azytromycyna), kwas mykofenolowy, prednizolon, ranitydyna.

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 134
02-305 Warszawa
22-345-67-89
[email protected]
www.fresenius-kabi.com/pl/