Xarelto 1 mg/ml granulat do sporz. zaw. doustnej

1 g granulatu zawiera 19,7 mg rywaroksabanu. Po rekonstytucji zawiesina doustna zawiera 1 mg rywaroksabanu na ml. Każda butelka zawiera 51,7 mg rywaroksabanu lub 103,4 mg rywaroksabanu. Lek zawiera benzoesan sodu. Każdy ml zrekonstytuowanej zawiesiny doustnej zawiera 1,8 mg benzoesanu sodu (E 211).

Lek przeciwzakrzepowy, wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, biodostępny po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Rywaroksaban wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając C_max w ciągu 2-4 h. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem. Dzieci otrzymywały rywaroksaban w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki u dzieci. Jak w przypadku dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie szybkości wchłaniania ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, tak że bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet w przypadku przyjmowania razem z posiłkiem. Zawiesinę doustną rywaroksabanu należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (ok. 92-95%). Specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza nie są dostępne. U dorosłych ok. 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym i jest wydalane w równym stopniu przez nerki i z kałem. Pozostała 1/3 dawki wydalana jest przez nerki w postaci niezmienionego związku. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Według badań in vitro jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp) oraz białka Bcrp. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy T_0,5 wynosi 5-9 h u młodych osób i 11-13 h u pacjentów w podeszłym wieku. Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne.

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków, niemowląt i małych dzieci, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień, obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie z innymi preparatami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic. Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh. Ciąża i karmienie piersią.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią. Kobiety w okresie rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu leku na płodność.

Doustnie. Dawkę i częstość podawania ustala się na podstawie masy ciała. Zalecana dawka leku u dzieci i młodzieży od donoszonych noworodków (po co najmniej 10 dniach karmienia doustnego i o mc. co najmniej 2,6 kg) do dzieci w wieku poniżej 18 lat. Częstość podawania. W schemacie raz na dobę dawki należy przyjmować w odstępie ok. 24 h:  mc. 30 kg do <50 kg: 15 mg raz na dobę, całkowita dawka dobowa: 15 mg, nieb. strzyk. 10 ml; mc. ≥5 kg: 20 mg raz na dobę, całkowita dawka dobowa: 20 mg, nieb. strzyk. 10 ml. W schemacie 2 razy na dobę dawki należy przyjmować w odstępie ok. 12 h:  mc. 12 kg do <30 kg: 5 mg 2 razy na dobę, całkowita dawka dobowa: 10 mg, nieb. strzyk. 5 ml lub 10 ml. W schemacie 3 razy na dobę dawki należy przyjmować w odstępie ok. 8 h: mc. 2,6 do <3 kg: 0,8 mg 3 razy na dobę, całkowita dawka dobowa: 2,4 mg, nieb. strzyk. 1 ml; mc. 3 kg do <4 kg: 0,9 mg 3 razy na dobę, całkowita dawka dobowa: 2,7 mg, nieb. strzyk. 1 ml; mc. 4 kg do <5 kg: 1,4 mg 3 razy na dobę, całkowita dawka dobowa: 4,2 mg, nieb. strzyk. 5 ml; mc. 5 kg do <7 kg: 1,6 mg 3 razy na dobę, całkowita dawka dobowa: 4,8 mg, nieb. strzyk. 5 ml; mc. 7 kg do <8 kg: 1,8 mg 3 razy na dobę, całkowita dawka dobowa: 5,4 mg, nieb. strzyk. 5 ml; mc. 8 kg do <9 kg: 2,4 mg 3 razy na dobę, całkowita dawka dobowa: 7,2 mg, nieb. strzyk. 5 ml; mc. 9 kg do <10 kg: 2,8 mg 3 razy na dobę, całkowita dawka dobowa: 8,4 mg, nieb. strzyk. 5 ml; mc. 10 kg do <12 kg: 3,0 mg 3 razy na dobę, całkowita dawka dobowa: 9,0 mg, nieb. strzyk. 5 ml. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę, zwłaszcza u dzieci o masie ciała poniżej 12 kg. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masę ciała. Dla pacjentów o masie ciała co najmniej 2,6 kg do poniżej 30 kg należy stosować wyłącznie zawiesinę doustną. Nie dzielić tabletek rywaroksabanu lub stosować tabletek rywaroksabanu w mniejszych dawkach w celu próby uzyskania dawek dla dzieci o masie ciała poniżej 30 kg. Pacjentom o masie ciała co najmniej 30 kg można podawać zawiesinę doustną lub tabletki w dawkach 15 mg lub 20 mg raz na dobę. Zawiesina doustna jest dostarczana w niebieskiej strzykawce o pojemności 1 ml lub 5 ml, lub 10 ml do dawkowania doustnego z łącznikiem. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania zaleca się stosowanie niebieskich strzykawek w następujący sposób: niebieską strzykawkę o pojemności 1 ml (z podziałką co 0,1 ml) należy stosować u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 4 kg; niebieską strzykawkę o pojemności 5 ml (z podziałką co 0,2 ml) należy stosować u pacjentów o masie ciała od 4 kg do poniżej 30 kg; niebieska strzykawka o pojemności 10 ml (z podziałką co 0,5 ml) jest zalecana tylko u pacjentów o masie ciała 12 kg lub więcej. Dla pacjentów o masie ciała od 12 kg do poniżej 30 kg można stosować niebieskie strzykawki o pojemności 5 ml lub 10 ml. Zaleca się, aby personel medyczny doradził pacjentowi lub opiekunkowi, której niebieskiej strzykawki należy użyć aby zapewnić podanie prawidłowej objętości. Rozpoczęcie leczenia. Dzieci od donoszonych noworodków do poniżej 6 miesięcy. Leczenie dzieci od donoszonych noworodków do wieku poniżej 6 miesięcy, które w momencie urodzenia osiągnęły co najmniej 37. tydzień ciąży, których masa ciała wynosiła co najmniej 2,6 kg i które były karmione doustnie przez co najmniej 10 dni, powinno być rozpoczęte po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego. W przypadku stosowania zawiesiny doustnej dawkę preparatu ustala się na podstawie masy ciała. Dzieci i młodzież w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat. Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego. Dawkę preparatu ustala się na podstawie masy ciała. Czas trwania leczenia. Wszystkie dzieci, z wyjątkiem dzieci w wieku poniżej 2 lat z zakrzepicą związaną z cewnikiem. Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące. W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. Dzieci w wieku poniżej 2 lat z zakrzepicą związaną z cewnikiem. Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 1 miesiąc. W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 3 miesięcy. Po 1 miesiącu leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. Pominięte dawki. Schemat raz na dobę. W przypadku przyjmowania raz na dobę należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować 2 dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Schemat 2 razy na dobę. W przypadku przyjmowania 2 razy na dobę pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po zauważeniu. Można ją przyjąć razem z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć tylko tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować 2 dawek następnego dnia rano. Schemat 3 razy na dobę. W przypadku przyjmowania 3 razy na dobę należy po prostu wznowić schemat podawania 3 razy na dobę z odstępami ok. 8 h przy następnej zaplanowanej dawce, bez wyrównywania pominiętej dawki. Następnego dnia dziecko powinno kontynuować regularny schemat przyjmowania raz, dwa lub trzy razy na dobę. Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na rywaroksaban. U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy rozpocząć stosowanie rywaroksabanu od 0 do 2 h przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego leku (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego leku (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z rywaroksabanu na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe. Przerwać stosowanie rywaroksabanu i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka rywaroksabanu. Zmiana leczenia antagonistami witaminy K (VKA) na rywaroksaban. Należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie rywaroksabem, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na rywaroksaban wartości INR będą fałszywie podwyższone po przyjęciu rywaroksabanu. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego rywaroksabu i z tego powodu nie należy go stosować. Zmiana leczenia rywaroksabanu na antagonistów witaminy K (VKA). Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia rywaroksabanu na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Rywaroksaban może się przyczynić do podwyższonego INR. Dzieci zmieniające leczenie z rywaroksabu na VKA muszą kontynuować przyjmowanie rywaroksabu przez 48 h po pierwszej dawce VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką rywaroksabu. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania rywaroksabanu i VKA, aż INR będzie ≥2,0. Po przerwaniu stosowania leku wiarygodne badania INR można wykonać 24 h po ostatniej dawce. Szczególne grupy pacjentów. Dzieci w wieku 1 roku lub starsze z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 50 - 80 ml/min/1,73 m²): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku 1 roku lub starsze z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <50 ml/min/1,73 m²): lek nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych. Dzieci poniżej 1 roku: czynność nerek należy ustalić tylko za pomocą stężenia kreatyniny w surowicy. Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 1 roku z wynikami stężenia kreatyniny w surowicy powyżej 97,5 percentyla, ponieważ dane nie są dostępne. Wartości referencyjne stężenia kreatyniny w surowicy u dzieci w wieku poniżej 1 roku (97,5 percentyl kreatyniny): dzień 1 - 81 μmol/l (0,92 mg/dl); dzień 2 - 69 μmol/l (0,78 mg/dl); dzień 3 - 62 μmol/l (0,70 mg/dl); dzień 4 - 58 μmol/l (0,66 mg/dl); dzień 5 - 55 μmol/l (0,62 mg/dl); dzień 6 - 53 μmol/l (0,60 mg/dl); dzień 7 - 51 μmol/l (0,58 mg/dl); tydzień 2 - 46 μmol/l (0,52 mg/dl); tydzień 3 - 41 μmol/l (0,46 mg/dl); tydzień 4 - 37 μmol/l (0,42 mg/dl); miesiąc 2 - 33 μmol/l (0,37 mg/dl); miesiąc 3 - 30 μmol/l (0,34 mg/dl); miesiące 4-6 - 30 μmol/l (0,34 mg/dl); miesiące 7-9 - 30 μmol/l (0,34 mg/dl); miesiące 10-12 - 32 μmol/l (0,36 mg/dl). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh. Dla dzieci dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania ze względu na płeć. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku od 0 do < 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Dane nie są dostępne lub są niewystarczające dla innych wskazań. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podania. Doustnie. Zawiesinę doustną należy przyjmować podczas karmienia lub z jedzeniem. Przed podaniem należy rozpuścić granulat do jednorodnej zawiesiny w niegazowanej wodzie uzyskując końcowe stężenie 1 mg/ml. Ilość wody, którą należy użyć: 50 ml do butelki 100 ml zawierającej 2,625 g granulatu; 100 ml do butelki 250 ml zawierającej 5,25 g granulatu. Należy wstrząsnąć butelką po rekonstytucji przez 60 sekund i przed każdym podaniem przez 10 sekund. Po przygotowaniu lek ma postać białej do prawie białej zawiesiny. Do podania po przygotowaniu dostarczone są niebieskie strzykawki (1 ml, 5 ml lub 10 ml). Po rekonstytucji przygotowaną zawiesinę przechowywać w pionowej pozycji. Zawiesina jest stabilna przez 14 dni. Nie zamrażać. Po każdej dawce należy niezwłocznie przyjąć jedną typową porcję płynu. Ta typowa porcja może obejmować objętość płynu stosowaną do karmienia. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od dawki, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne. Zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy. Zawiesinę doustną można podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy. Umiejscowienie w żołądku musi być potwierdzone przed podaniem leku. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Po podaniu należy przepłukać zgłębnik wodą. Następnie należy niezwłocznie podać pokarm przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy.

W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Dawkowania rywaroksabanu nie można niezawodnie ustalić w następujących populacjach pacjentów i nie było to badane. Nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, które: podczas urodzenia nie osiągnęły 37. tygodnia ciąży lub mają masę ciała mniejszą niż 2,6 kg lub były karmione doustnie przez mniej niż 10 dni. Pacjenci otrzymujący lek są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie leku. Należy przerwać stosowanie jeśli wystąpi poważny krwotok. W trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban leczenie profilaktyczne ŻChZZ po przebytej planowanej angioplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, może to polegać na regularnym badaniu fizykalnym, dokładnej obserwacji drenażu rany pooperacyjnej i okresowym oznaczaniu stężenia hemoglobiny. W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np. przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny. Istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i podczas leczenia rywaroksabanem. Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <50 ml/min/1,73 m2), ponieważ dane kliniczne nie są dostępne. Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 1 roku z wynikami stężenia kreatyniny w surowicy powyżej 97,5 percentyla, ponieważ dane kliniczne nie są dostępne. Dane kliniczne dotyczące dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp nie są dostępne. Nie zaleca się leku u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą preparatów z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: NLPZ,  kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego. Podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z: wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi; niekontrolowalnym nadciśnieniem tętniczym krwi; innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka i choroba refluksowa przełyku); retinopatią naczyniową; rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane. Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że ten lek zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, rywaroksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki w takich sytuacjach. Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) lub nakłucia lędźwiowego, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego. Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania leku nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy. Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie leku co najmniej 24 h przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe opóźnienie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec pilności interwencji. Stosowanie leku należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że sytuacja kliniczna na to pozwala i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza. Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu preparatu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu. Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakikolwiek inny objaw nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Lek zawiera 1,8 mg benzoesanu sodu (E 211) w każdym ml zawiesiny doustnej. Benzoesan sodu może zwiększać ryzyko żółtaczki (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia). Zwiększenie stężenia bilirubiny po jej wyparciu z albumin może nasilać zółtaczkę noworodkową, która może doprowadzić do żółtaczki jąder podkorowych (złogi bilirubiny w tkance mózgowej). Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na mililitr, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jak inne leki o podobnym działaniu zmniejszające tworzenie się zakrzepów krwi, lek Xarelto może
powodować krwawienie, które potencjalnie może zagrażać życiu. Nadmierne krwawienie może
prowadzić do nagłego spadku ciśnienia krwi (wstrząsu). Nie zawsze będą to oczywiste czy widoczne
oznaki krwawienia.

Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań
niepożądanych:
• Oznaki krwawienia
   - krwawienie do mózgu lub wnętrza czaszki (objawy mogą obejmować ból głowy,
     jednostronny niedowład, wymioty, drgawki, obniżenie poziomu świadomości i sztywność
     karku. Poważny nagły przypadek medyczny. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc
     lekarską!)
   - długie lub nadmierne krwawienie,
   - nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, wystąpienie
     obrzęku o nieznanej przyczynie, duszność, ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.
Lekarz może zadecydować o konieczności bardzo dokładnej obserwacji pacjenta lub zmianie leczenia.

• Oznaki ciężkich reakcji skórnych
   - rozległa, ostra wysypka skórna, powstawanie pęcherzy lub zmiany na błonie śluzowej np.
     języka lub oczu (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się
   naskórka).
     - reakcja na lek powodująca wysypkę, gorączkę, zapalenie narządów wewnętrznych,
   zaburzenia krwi i ogólnoustrojowe (zespół DRESS).
Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (maksymalnie 1 na
10 000 osób).

• Oznaki ciężkich reakcji alergicznych
   - obrzęk twarzy, ust, jamy ustnej, języka lub gardła; pokrzywka i trudności w oddychaniu; nagły
      spadek ciśnienia krwi.
Ciężkie reakcje alergiczne występują bardzo rzadko (reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs
anafilaktyczny; mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób) i niezbyt często (obrzęk naczynioruchowy
i obrzęk alergiczny; mogą wystąpić u 1 na 100 osób).

Ogólna lista możliwych działań niepożądanych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży:

Często (mogą wystąpić u 1 na 10 osób)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych co może spowodować bladość skóry i być przyczyną
   osłabienia lub duszności,
- krwawienie z żołądka lub jelita, krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym krew w moczu i
   ciężkie krwawienia menstruacyjne), krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł,
-   krwawienie do oka (w tym krwawienie z białkówki oka),
-   krwawienie do tkanek lub jam ciała (krwiak, siniaczenie),
-   pojawienie się krwi w plwocinie (krwioplucie) podczas kaszlu,
-   krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne,
-   krwawienie po operacji,
-   sączenie się krwi lub płynu z rany po zabiegu chirurgicznym,
-   obrzęk kończyn,
-   ból kończyn,
-   zaburzenia czynności nerek (można zaobserwować w badaniach wykonanych przez lekarza),
-   gorączka,
-   ból żołądka, niestrawność, uczucie mdłości (nudności) lub wymioty, zaparcie, biegunka,
-   obniżone ciśnienie tętnicze krwi (objawami mogą być zawroty głowy lub omdlenia po wstaniu),
-   ogólne obniżenie siły i energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy,
-   wysypka, swędzenie skóry,
-   zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co może być widoczne w
     wynikach badania krwi.

Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- krwawienie do mózgu lub wnętrza czaszki ( patrz powyższe, możliwe działania niepożądane,
  które mogą być oznaką krwawienia)

- krwawienie do stawu powodujące ból i obrzęk,
- trombocytopenia (mała liczba płytek krwi, komórek biorących udział w krzepnięciu krwi),
- reakcje alergiczne, w tym alergiczne reakcje skórne,
- zaburzenia czynności wątroby (można zaobserwować w badaniach wykonanych przez lekarza),
- wyniki badania krwi mogą wykazać zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywności niektórych
   enzymów trzustkowych lub wątrobowych lub liczby płytek krwi,
- omdlenia,
- złe samopoczucie,
- przyspieszone tętno,
- suchość w jamie ustnej,
- pokrzywka.

Rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób)
- krwawienie do mięśni,
- cholestaza (zastój żółci), zapalenie wątroby w tym uszkodzenie komórek wątroby,
- zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka),
- obrzęk miejscowy,
- zbieranie się krwi (krwiak) w pachwinie jako powikłanie procedury cewnikowania serca, kiedy
   cewnik wprowadzany jest do tętnicy w nodze (tętniak rzekomy).

Bardzo rzadko (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób)
- nagromadzenie eozynofili, rodzaju białych granulocytarnych komórek krwi, które powodują
   zapalenie w płucach (eozynofilowe zapalenie płuc).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- niewydolność nerek po ciężkim krwawieniu,
- krwawienie w nerkach, czasami z obecnością krwi w moczu, prowadzące do niezdolności nerek
   do prawidłowej pracy (nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi),
- podwyższone ciśnienie w mięśniach nóg i rąk występujące po krwawieniu, co może prowadzić
   do bólu, obrzęku, zmiany odczuwania, drętwienia lub porażenia (zespół ciasnoty przedziałów
   powięziowych po krwawieniu).

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Ogólnie działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych lekiem Xarelto były
podobne pod względem rodzaju do tych obserwowanych u dorosłych i miały głównie nasilenie
łagodne do umiarkowanego.

Działania niepożądane obserwowane częściej u dzieci i młodzieży:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
-   ból głowy,
-   gorączka,
-   krwawienie z nosa,
-   wymioty,
Często (mogą wystąpić u 1 na 10 osób)
-   szybkie bicie serca,
-   wyniki badania krwi mogą wykazać zwiększenie stężenia bilirubiny (barwnika żółciowego),
-  małopłytkowość (mała liczba płytek, które są komórkami pomagającymi w krzepnięciu krwi),
-   nadmierne krwawienie miesiączkowe,
Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 osób,)
-   wyniki badania krwi mogą wykazać zwiększenie podkategorii bilirubiny (bilirubiny
    bezpośredniej, barwnika żółciowego).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia. Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C_max ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia, nie zaleca się stosowania leku u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P. Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C_max rywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C_max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C_max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka (pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne preparaty o działaniu przeciwzakrzepowym. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia. Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny. Jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okres zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i174 HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C_trough rywaroksabanu (24 h po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ na badanie to rywaroksaban ma minimalny wpływ w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.

Bayer Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 158
02-326 Warszawa
22-572-35-00
[email protected]
www.bayer.com/pl/pl/poland-home