Xigduo 5 mg+850 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 5 mg dapagliflozyny (w postaci jednowodnego propanodiolu) i 850 mg lub 1000 mg chlorowodorku metforminy.

Złożony lek przeciwcukrzycowy. Zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna jest bardzo silnym, wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz zachowanie czynności nerek. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. Jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. C_max w osoczu osiągane jest zwykle w czasie do 2 h po podaniu na czczo. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w ok. 91%. Jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny. Średni końcowy T_0,5 w osoczu dla dapagliflozyny wynosił 12,9 h po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po doustnym podaniu C_max metforminy w osoczu osiągane jest po 2,5 h. Bezwzględna biodostępność wynosi ok. 50-60%. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy: poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach; poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne. Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 h. Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy. Po doustnym podaniu pozorny T_0,5 w fazie eliminacji wynosi ok. 6,5 h. Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.

Leczenie cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego: u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii; w terapii skojarzonej z innymi lekami w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi lekami; u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min). Stany ostre, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. Ostre lub przewlekłe choroby, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takie jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Zaburzenia czynności wątroby. Ostre zatrucie alkoholowe, choroba alkoholowa.

Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować preparatu, lecz stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią. Leku nie należy stosować w okresie karmienia piersią. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku. W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród.

Doustnie. Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min). Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi lekami. Pacjenci powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę preparatu równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych. W przypadku stosowania preparatu Xigduo w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy. Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie preparatem Xigduo powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Szczególne grupy pacjentów. Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia metforminą, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 mies. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR <60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Jeśli nie ma postaci leku Xigduo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast leku złożonego o ustalonej dawce. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. GFR 60-89 ml/min: metformina - maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg, można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek; dapagliflozyna - maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 10 mg. GFR 45-59 ml/min: metformina - maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg, dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej; dapagliflozyna - maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 10 mg. GFR 30-44 ml/min: metformina - maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg, dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej; dapagliflozyna - maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg, skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona. GFR <30 ml/min: metformina - jest przeciwwskazana; dapagliflozyna - maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg, ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR <25 ml/min, skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma. Preparatu nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat) lek powinien być stosowany ostrożnie; monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Lek należy podawać 2 razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.

Kwasica mleczanowa. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie leku i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie leków mogących wywołać kwasicę mleczanową. W razie wystąpienia objawów kwasicy mleczanowej pacjent powinien odstawić lek i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR <45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma. Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej. Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek. U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe. Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, np. podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji. Dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych. Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego) oraz stężeń elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie leku do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie. Cukrzycowa kwasica ketonowa. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzyca autoimmunologiczną dorosłych (LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Nie należy stosować leku u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 często zgłaszano DKA. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenie układu moczowego. Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek. U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory ACE czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów. Niewydolność serca. Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV wg NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych. W długoterminowych badaniach innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha); zaleca się edukację pacjentów dotyczącą profilaktycznej pielęgnacji stóp. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod. Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie leku przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Zabieg chirurgiczny. Podawanie leku musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 h po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2. W związku z tym, że preparat zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz - jeżeli jest to wskazane - pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń. Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B₁₂. Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B₁₂ w surowicy. Ryzyko wystąpienia małych stężeń witaminy B₁₂ wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B₁₂. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B₁₂ (na przykład po wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy skontrolować stężenie witaminy B₁₂ w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B₁₂ może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B₁₂. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane, nie jest przeciwwskazane, a pacjent ma zapewnione leczenie wyrównujące niedobór witaminy B₁₂ zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, tzn. że jest praktycznie „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy przerwać stosowanie leku Xigduo i natychmiast skonsultować się z lekarzem, jeżeli u pacjenta wystąpi
którykolwiek z poniższych poważnych lub potencjalnie poważnych objawów niepożądanych:

• Kwasica mleczanowa, występująca bardzo rzadko (może wystąpić u maksymalnie 1 na 10 000 osób)
  Lek Xigduo może bardzo rzadko powodować wystąpienie bardzo ciężkiego działania niepożądanego,
  określanego jako kwasica mleczanowa (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeżeli wystąpi ona u
  pacjenta, należy przerwać przyjmowanie leku Xigduo i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub
  najbliższym szpitalem, gdyż kwasica mleczanowa może doprowadzić do śpiączki.
  Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, jeśli u pacjenta wystąpi
  którykolwiek z poniższych objawów niepożądanych:

• Cukrzycowa kwasica ketonowa (rzadko, może dotyczyć do 1 na 1000 osób)
  Objawy kwasicy ketonowej (patrz także punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”):
  - zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi,
  - szybka utrata masy ciała,
  - nudności lub wymioty,
  - ból brzucha,
  - silne pragnienie,
  - szybkie i głębokie oddechy,
  - splątanie,
  - nietypowa senność lub zmęczenie,
  - słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu
    lub potu.
Może ona wystąpić niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniu lub
zaprzestaniu stosowania leku Xigduo.

• Martwicze zapalenie powięzi krocza lub inaczej zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek miękkich
  zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, obserwowane
  bardzo rzadko.

Należy przerwać stosowanie leku Xigduo i jak najszybciej skonsultować się z lekarzem, jeżeli u pacjenta
wystąpi którykolwiek z poniższych poważnych lub potencjalnie poważnych objawów niepożądanych:

• Zakażenia układu moczowego, obserwowane często (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób).
  Oznaki i objawy ciężkiego zakażenia układu moczowego:
  - gorączka i (lub) dreszcze,
  - uczucie pieczenia podczas oddawania moczu,
  - ból pleców lub boku tułowia.
Niezbyt często u pacjenta może pojawić się krew w moczu, należy wówczas niezwłocznie skonsultować się z
lekarzem.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek z poniższych objawów
niepożądanych:

• Małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia) - obserwowane bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na
  10 osób) podczas stosowania tego leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub z innymi lekami
  zmniejszającymi zawartość cukru we krwi, takimi jak insulina.
Objawy małego stężenia cukru we krwi:
  - drżenie, poty, uczucie niepokoju, przyspieszona akcja serca,
  - uczucie głodu, ból głowy, zaburzenia widzenia,
  - zmiany nastroju lub uczucie splątania.
Lekarz poinformuje jak należy postępować w przypadku za małego stężenia cukru we krwi i co robić, jeżeli u
pacjenta wystąpi którykolwiek z powyższych objawów. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów małego
stężenia cukru we krwi należy zjeść tabletki glukozy, przekąskę o wysokiej zawartości cukru lub wypić sok
owocowy. Należy zmierzyć stężenie cukru we krwi i odpocząć.

Inne działania niepożądane obejmują:

Bardzo częste
• nudności, wymioty,
• biegunka lub ból brzucha,
• utrata łaknienia.

Częste
• zakażenia narządów płciowych (pleśniawki) członka lub pochwy (np. podrażnienie, świąd, nietypowa
  wydzielina lub przykry zapach),
• ból pleców,
• dyskomfort przy oddawaniu moczu, oddawanie większej niż zwykle ilości wody lub potrzeba częstszego
  oddawania moczu,
• zmiany stężenia cholesterolu lub substancji tłuszczowych we krwi (stwierdzane w badaniach
  laboratoryjnych),
• zwiększenie liczby krwinek czerwonych we krwi (stwierdzane w badaniach laboratoryjnych),
• obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) na początku
  leczenia,
• zaburzenia smaku,
• zawroty głowy,
• wysypka,
• zmniejszone lub małe stężenie witaminy B12 we krwi (objawy mogą obejmować skrajne zmęczenie, ból
  i zaczerwienienie języka (zapalenie języka), uczucie mrowienia (parestezje) lub blade bądź żółte
  zabarwienie skóry). Lekarz może zlecić pacjentowi wykonanie pewnych badań, aby zidentyfikować
  przyczynę objawów, ponieważ niektóre z nich mogą być także spowodowane cukrzycą lub innymi
  problemami zdrowotnymi niezwiązanymi z leczeniem.

Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
• utrata zbyt dużej ilości płynów z organizmu (odwodnienie, którego objawy mogą obejmować dużą
  suchość lub lepkość w ustach, wydalanie małej ilości moczu lub niewydalanie moczu lub szybkie bicie
  serca),
• pragnienie,
• zaparcia,
• wstawanie w nocy, aby oddać mocz,
• suchość w ustach,
• zmniejszenie masy ciała,
• zwiększenie stężenia kreatyniny (stwierdzone w laboratoryjnych badaniach krwi) na początku leczenia,
• zwiększenie stężenia mocznika (stwierdzone w laboratoryjnych testach krwi).

Bardzo rzadkie
• nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zapalenie wątroby,
• zaczerwienienie skóry (rumień), świąd lub swędząca wysypka (pokrzywka),
• zapalenie nerek (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Dapagliflozyna. Lek może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji. Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie AUC dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 h. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki, a stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii z wykorzystanej oznaczenia 1,5-AG, wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2 (należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii). Metformina. Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np. cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Cymetydyna, podawana w dawce 400 mg 2 razy na dobę, zwiększała AUC metforminy o 50% a C_max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta leków kationowych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej należy unikać spożywania alkoholu oraz preparatów zawierających alkohol. Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie preparatu musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Glikokortykoidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów β₂-adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą . Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym lekiem oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Niektóre leki mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania tych leków w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Ze względu na ryzyko hipoglikemii podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii.

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Postępu 14
02-676 Warszawa
22-245-73-00
www.astrazeneca.pl