Zarzio 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 ampułko-strzykawka (0,5 ml) zawiera 300 µg (30 mln j.) lub 480 µg (48 mln j.) filgrastymu. Preparat zawiera sorbitol.

Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) - glikoproteina regulująca wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Preparat zawiera rekombinowany, metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (r-metHuG-CSF ), wytwarzany przez E. coli techniką rekombinacji DNA. Powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 h po podaniu, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów. Zwiększenie liczby neutrofilów zależy od dawki leku. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym indukuje także, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi. Neutrofile wytwarzane po podaniu filgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność. Po zakończeniu leczenia liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni i powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki filgrastymu, C_max występowało po 4,5 +/- 0,9 h. Po podaniu dożylnym lub podskórnym stwierdza się dodatnią liniową zależność pomiędzy dawką, a stężeniem leku we krwi. T_0,5 po pojedynczym podaniu podskórnym wynosi od 2,7 h (1,0 mln j./kg mc.) do 5,7 h (0,25 mln j./kg mc.) i wydłuża się po 7 dniach podawania odpowiednio do 8,5-14 h.

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells, PBPC). U dzieci i dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤ 0,5 x 10⁹/l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, długotrwałe podawanie filgrastymu jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. Leczenie przewlekłej neutropenii (ANC ≤ 1,0 x 10⁹/l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii.

Nadwrażliwość na filgrastym lub którykolwiek ze składników preparatu.

Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Filgrastym nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów.

Chemioterapia cytotoksyczna: 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę w postaci wstrzyknięć podskórnych (preferowana droga podania) lub, po wcześniejszym rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy, we wlewie dożylnym 30-minutowym. Pierwsza dawka leku nie powinna być podawana przed upływem 24 h od zakończenia podawania leków cytotoksycznych. Lek należy podawać codziennie, aż do ustąpienia spodziewanego nadiru neutrofilów i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczek limfatycznych przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni). Pacjenci poddawani leczeniu mieloablacyjnemu, a następnie przeszczepieniu szpiku kostnego: początkowo 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę we wlewie dożylnym 30-minutowym lub 24-godzinnym lub w 24-godzinnej infuzji podskórnej. Preparat należy rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy. Pierwszej dawki preparatu nie należy podawać przed upływem 24 h od zakończenia chemioterapii cytotoksycznej i w ciągu 24 h od przeszczepienia szpiku kostnego. Następne dawki są dostosowane do bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC), tj. jeśli ANC wynosi >1,0 x 10⁹/l przez 3 kolejne dni - dawkę leku zmniejsza się do 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę; jeśli ANC dalej przekracza 1,0 x 10⁹/l przez 3 kolejne dni - lek należy odstawić. Jeżeli podczas leczenia ANC zmniejszy się do <1,0 x 10⁹, należy ponownie zwiększyć dawkę leku zgodnie z powyższym schematem. Mobilizacja PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu, a następnie przeszczepieniu autologicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej: w monoterapii 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę w 24-godzinnej infuzji podskórnej (po uprzednim rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy) lub w pojedynczych wstrzyknięciach podskórnych przez 5-7 kolejnych dni. Często wystarczające jest przeprowadzenie jednej lub dwóch leukaferez w 5. i 6. dniu podawania leku. W szczególnych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych leukaferez. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. Natomiast po chemioterapii mielosupresyjnej zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę w codziennych wstrzyknięciach podskórnych od 1. dnia po zakończeniu chemioterapii do przeminięcia spodziewanego nadiru neutrofilów i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezy powinny być przeprowadzane w czasie zwiększenia ANC od <0,5 x 10⁹/l do >5,0 x 10⁹/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, często wystarcza przeprowadzenie jednej leukaferezy; w pozostałych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych leukaferez. Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed przeszczepieniem alogenicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej: 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę w postaci wstrzyknięć podskórnych przez 4-5 kolejnych dni. Przeprowadzanie leukaferez należy rozpocząć 5. dnia i kontynuować, jeśli to konieczne, do dnia 6. tak, aby pobrać 4 x 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Ciężka przewlekła neutropenia (SCN): neutropenia wrodzona - 1,2 mln j.m. (12 µg)/kg mc./dobę podskórnie w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych; neutropenia idiopatyczna lub cykliczna - początkowo 0,5 mln j.m. (5 µg)/kg mc./dobę podskórnie w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Preparat należy podawać codziennie, aż zwiększy się liczba neutrofilów i utrzyma na poziomie >1,5 x 10⁹/l. Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, wystarczającą do utrzymania tej liczby neutrofilów. W celu utrzymania odpowiedniej liczby neutrofilów konieczne jest długotrwałe codzienne podawanie leku. Po 1-2 tyg. dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od odpowiedzi chorego. Następnie dawkę leku można indywidualnie modyfikować co 1-2 tyg. tak, aby utrzymać przeciętną liczbę neutrofilów w zakresie 1,5 x 10⁹-10 x 10⁹/l. Szybsze zwiększenie dawek należy rozważyć u pacjentów z ciężkimi zakażeniami. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania filgrastymu w dawkach >2,4 mln j. (24 µg)/kg mc./dobę u chorych z SCN. Pacjenci zakażeni HIV. W celu odwrócenia neutropenii - zalecaną dawką początkową jest 0,1 mln j. (1 µg)/kg mc./dobę podawane codziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych, która może być stopniowo zwiększana do wartości maksymalnej 0,4 mln. j. (4 µg)/kg mc./dobę do momentu uzyskania i utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów (ANC >2,0 x 10⁹/l). W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów - po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną dawkę skuteczną pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów; zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co 2. dobę dawki 30 mln j. (300 µg)/dobę podskórnie; może być konieczne długotrwałe podawanie leku. Szczególne grupy pacjentów. U dzieci - dawkowanie jak u dorosłych. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Nie ustalono specjalnych zaleceń dot. dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne występujące po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia. U pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością należy definitywnie zakończyć stosowanie filgrastymu. Leku nie należy podawać pacjentom z rozpoznaną w przeszłości nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym. Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) zgłaszano przypadki działań niepożądanych, zwłaszcza śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki w płucach i pogorszeniem czynności płuc, może świadczyć o rozwijającym się zespole ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników analizy moczu. Odnotowano występowanie, mogącego zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się niedociśnieniem tętniczym, hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną. U pacjentów i zdrowych dawców, u których zastosowano filgrastym, odnotowano na ogół bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, w ramach badania usg). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a 3% pacjentów wymagało wykonania splenektomii. G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie obserwuje się w warunkach in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone. Nie zaleca się podawania filgrastymu w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Wobec ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML), podawanie filgrastymu wymaga zachowania ostrożności. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów w wieku <55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nie zostały ustalone. U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano małopłytkowość. Należy ściśle kontrolować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Jeśli u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią wystąpi małopłytkowość (liczba płytek krwi do wartości <100 × 10⁹/l, należy rozważyć chwilowe wstrzymanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego dawki. U mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln j./kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę) obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą ≥100 × 10⁹/l. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. Biorąc jednak pod uwagę możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie >50 × 10⁹/l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. W przypadku podawania w celu mobilizacji PBPC filgrastym należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do > 70 × 10⁹/l. Tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość indukowania reakcji układu immunologicznego. Częstość występowania przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół niewielka. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków biologicznych, występują przeciwciała wiążące; jednak jak dotychczas ich występowanie nie wiąże się z działaniem neutralizującym. U pacjentów z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową podczas leczenia filgrastymem zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni zachować ostrożność, zalecając filgrastym pacjentom z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez >6 miesięcy, może być wskazane monitorowanie gęstości kości. Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz informacje dotyczące charakterystyki poszczególnych chemioterapeutyków). Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) pacjent może podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjne lub mieloablacyjnej. W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka szpikowa (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego preparatu zawierającego G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi lub płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi lub płuc powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię w dużych dawkach przed zabiegiem przeszczepienia, zgłaszano sporadycznie zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zarostowo-zakrzepową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym występowaniem patologicznych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników obrazowania kości. Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Brak prospektywnych randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. Stopień zmienności między poszczególnymi pacjentami oraz między laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34+ oznacza, że bezpośrednie porównanie poszczególnych badań jest trudne. Z tego powodu trudno zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważać w kontekście ogólnych celów leczenia dla poszczególnych pacjentów. Pacjenci, którzy przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, mogą nie wykazywać wystarczającej mobilizacji PBPC, pozwalającej na uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek(≥ 2,0 × 10⁶ komórek CD34+/kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu, co pacjenci leczeni mniej intensywnie. Niektóre środki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych. Leki takie, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. W przypadku przewidywanego przeszczepienia komórek PBPC zaleca się, aby zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy metodą cytometrii przepływowej liczby komórek CD34+ różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34+ a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby ≥ 2,0 × 10⁶ komórek CD34+/kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie komórek w ilości większej wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a w ilości mniejszej - z wolniejszą regeneracją. Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośredniej korzyści klinicznej dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie zostały ocenione u dawców w wieku <16 lat lub >60 lat. U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi <100 × 10⁹/l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Spośród tych pacjentów zgłoszono 2 przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła <50 × 10⁹/l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi <100 × 10⁹/l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie aferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi <75 × 10⁹/l. Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub u których rozpoznano zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy monitorować do czasu normalizacji parametrów hematologicznych. Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym – w porównaniu z przeszczepem szpiku kostnego – ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby GvHD. Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub którzy wykazują oznaki rozwoju białaczki. Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przejściowe zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, wymagające ścisłego monitorowania ilościowego. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny - należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią (SCN) leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie ok. 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 mies.). Należy wykluczyć takie przyczyny przejściowej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. Krwiomocz był częsty, a białkomocz występował u niewielkiej liczby pacjentów. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu w celu monitorowania tego typu zdarzeń. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone. Należy ściśle kontrolować ANC u pacjentów z zakażeniem HIV, zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu oznaczać ANC codziennie. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania przerywanych dawek filgrastymu, wynoszących 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. U pacjentów z zakażeniem HIV - leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych terapią lekami mielosupresyjnymi. Z uwagi na możliwość otrzymania większej dawki lub liczby tych preparatów podczas leczenia filgrastymem, pacjenci mogą podlegać większemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). Neutropenia może być skutkiem naciekania szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. Pacjenci z zakażeniem HIV - u pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. Wpływ filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny nie został dobrze ustalony. Ze względu na zawartość sorbitolu, pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego leku, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (<2 lat). Leki zawierające fruktozę podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych leków. Przed zastosowaniem tego preparatu u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Lek zawiera <1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, tzn. uznaje się go za „wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Należy niezwłocznie poinformować lekarza podczas leczenia:
• jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna, w tym osłabienie, nagłe obniżenie ciśnienia krwi,
  trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy (anafilaksja), wysypka skórna, swędząca wysypka
  (pokrzywka), obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła (obrzęk naczynioruchowy) i
  skrócenie oddechu (duszność);
• jeśli u pacjenta wystąpi kaszel, gorączka i trudności w oddychaniu (duszność), ponieważ
  mogą to być objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS);
• jeśli u pacjenta wystąpi ból w lewej górnej części brzucha, ból pod lewym żebrem lub ból w
  górnej części ramienia, ponieważ może być to związane z zaburzeniem śledziony
  [powiększenie śledziony (splenomegalia) lub pęknięcie śledziony];
• jeśli pacjent jest leczony z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii i w jego moczu obecna
  jest krew (krwiomocz). Lekarz może zlecić regularne badania moczu, jeśli u pacjenta wystąpi takie
  działanie niepożądane lub jeśli w moczu pacjenta będzie stwierdzone białko (białkomocz);
• jeśli u pacjenta wystąpią następujące działania niepożądane lub ich połączenie:
  - obrzęk lub opuchnięcie, które może być związane z rzadszym oddawaniem moczu,
    trudność w oddychaniu, obrzęk brzucha lub uczucie pełności i ogólne uczucie zmęczenia.
    Na ogół objawy te rozwijają się w szybkim tempie.
  Mogą to być objawy choroby zwanej „zespołem przesiąkania włośniczek”, która powoduje
  przesiąkanie krwi z małych naczyń krwionośnych do organizmu pacjenta i wymaga
  natychmiastowej interwencji lekarskiej;
• jeśli u pacjenta wystąpią jednocześnie jakiekolwiek z następujących objawów:
  - gorączka lub dreszcze albo silne uczucie zimna, wysoka częstość akcji serca, splątanie lub
    dezorientacja, zadyszka, wyjątkowo silny ból lub dyskomfort oraz wilgotność bądź
    potliwość skóry.
  Mogą to być objawy choroby zwanej posocznicą (zwanej także zakażeniem krwi) - poważnego
  zakażenia prowadzącego do wystąpienia w organizmie uogólnionego stanu zapalnego
  mogącego stanowić zagrożenie dla życia oraz wymagającego natychmiastowej interwencji
  lekarskiej;
• jeśli u pacjenta dojdzie do uszkodzenia nerek (kłębuszkowe zapalenie nerek). U pacjentów
  otrzymujących filgrastym obserwowano uszkodzenie nerek. Pacjent powinien natychmiast
  skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia opuchlizny twarzy lub kostek, krwi w
  moczu lub moczu o brązowym zabarwieniu lub jeśli zaobserwuje, że oddaje mniej moczu
  niż zwykle.

Częstym działaniem niepożądanym filgrastymu jest ból mięśni lub kości (ból mięśniowo-
szkieletowy), który można łagodzić przyjmując zwykle stosowane leki przeciwbólowe. U pacjentów
poddawanych przeszczepieniu komórek macierzystych lub szpiku kostnego może wystąpić choroba
„przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) - jest to reakcja komórek dawcy przeciwko pacjentowi
otrzymującemu przeszczep. Objawy obejmują wysypkę na wewnętrznych częściach dłoni lub
podeszwach stóp oraz owrzodzenie i rany w obrębie jamy ustnej, jelit, wątroby, skóry lub oczu, płuc,
pochwy i stawów. U zdrowych dawców komórek macierzystych bardzo często obserwowane jest
zwiększenie liczby krwinek białych (leukocytoza) i zmniejszenie liczby płytek krwi, co zmniejsza
zdolność krwi do krzepnięcia (małopłytkowość). Będzie to kontrolowane przez lekarza.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób)
• zmniejszenie liczby płytek krwi, z czym wiąże się osłabienie zdolności krzepnięcia krwi
  (małopłytkowość)
• mała liczba krwinek czerwonych
• (niedokrwistość) ból głowy biegunka wymioty
• nudności
• nietypowe wypadanie lub przerzedzenie włosów (łysienie)
• zmęczenie (znużenie)
• bolesność i obrzęk błony śluzowej wyściełającej przewód pokarmowy od jamy ustnej do odbytu
  (zapalenie śluzówki)
• gorączka (pyreksja)

Częste działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób)
• stan zapalny w obrębie płuc (zapalenie oskrzeli)
• zakażenie górnych dróg oddechowych
• zakażenie dróg moczowych
• zmniejszenie łaknienia
• zaburzenia snu (bezsenność)
• zawroty głowy
• upośledzenie czucia dotyczące zwłaszcza skóry (niedoczulica)
• mrowienie lub drętwienie dłoni lub stóp (czucie opaczne)
• niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie tętnicze)
• wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze)
• kaszel
• odkrztuszanie krwi (krwioplucie)
• dolegliwości bólowe w obrębie jamy ustnej i gardła (ból jamy ustnej i gardła)
• krwotoki z nosa (krwawienie z nosa)
• zaparcie
• ból w jamie ustnej
• powiększenie wątroby (hepatomegalia)
• wysypka
• zaczerwienienie skóry (rumień)
• skurcze mięśni
• ból podczas oddawania moczu (dyzuria)
• bóle w klatce piersiowej
• ból
• ogólne osłabienie (astenia)
• ogólne uczucie pogorszenia stanu zdrowia (złe samopoczucie)
• obrzęk dłoni i stóp (obrzęk obwodowy)
• zwiększenie aktywności określonych enzymów we krwi
• zmiany wyników badań biochemicznych krwi
• reakcj a na transfuzję

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób)
• zwiększenie liczby krwinek białych (leukocytoza)
• reakcja alergiczna (nadwrażliwość)
• odrzucenie przeszczepionego szpiku kostnego (choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”)
• wysoka zawartość kwasu moczowego we krwi mogąca prowadzić do wystąpienia dny
  moczanowej (hiperurykemia) (zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi)
• uszkodzenie wątroby spowodowane zablokowaniem małych żył w wątrobie (choroba
  zarostowo-zakrzepowa żył)
• nieprawidłowa czynność płuc, powodująca brak tchu (niewydolność oddechowa)
• obrzęk i (lub) płyn w płucach (obrzęk płuc)
• zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc)
• nieprawidłowe wyniki badań RTG płuc (nacieki w płucach)
• krwawienie z płuc (krwotok płucny)
• brak wchłaniania tlenu w płucach (niedotlenienie)
• wysypka w postaci grudek na skórze (wysypka plamisto-grudkowa)
• choroba powodująca zmniejszenie gęstości kości, ich osłabienie, kruchość i podatność na
  złamania (osteoporoza)
• reakcj a w miej scu wstrzyknięcia

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 1 000 osób):
• silny ból kości, w klatce piersiowej, jelitach lub stawach (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa z
  przełomem)
• nagła, zagrażająca życiu reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna)
• ból i obrzęk stawów podobny do dny moczanowej (rzekoma dna moczanowa)
• zaburzenia regulacji płynów w organizmie, co może powodować opuchnięcie (zaburzenia
  objętości płynów)
• zapalenie naczyń umiejscowionych w skórze (zapalenie naczyń krwionośnych skóry)
• bolesne zmiany na kończynach oraz niekiedy na twarzy i szyi, śliwkowej barwy, wypukłe,
  występujące z gorączką (zespół Sweeta)
• nasilenie objawów reumatoidalnego zapalenia stawów
• nieprawidłowe zmiany parametrów moczu
• zmniejszenie gęstości kości
• zapalenie aorty (duże naczynie krwionośne transportujące krew z serca do reszty organizmu),
  patrz punkt 2.
• tworzenie komórek krwi poza szpikiem kostnym (hematopoeza pozaszpikowa)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, nie stosować filgrastymu w okresie od 24 h przed i do 24 h po chemioterapii. Wstępne wyniki badań na małej grupie pacjentów otrzymujących filgrastym i 5-fluorouracyl wykazały, że może dojść do nasilenia neutropenii. Lit może nasilać działanie filgrastymu (do tej pory brak dowodów na szkodliwość tej interakcji). Nie ustalono dotychczas interakcji z innymi cytokinami i krwiotwórczymi czynnikami wzrostu.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl