Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 0,23 mg, 0,46 mg lub 0,92 mg ozanimodu w postaci chlorowodorku.

Lek immunosupresyjny, silnie działający modulator receptora fosforanu sfingozyny 1 (S1P), który z wysokim powinowactwem wiąże się z receptorami 1 i 5 fosforanu sfingozyny 1. Ozanimod wykazuje minimalne działanie lub nie wykazuje żadnego działania na S1P2, S1P3, ani S1P4. W warunkach in vitro ozanimod i jego główne aktywne metabolity wykazywały podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P1 i S1P5. Mechanizm, poprzez który ozanimod wywiera działanie lecznicze u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, nie jest znany, ale może wiązać się z hamowaniem migracji limfocytów do OUN i do jelita. Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym w zróżnicowanym stopniu dotyczy różnych subpopulacji leukocytów, z większą redukcją liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Ozanimod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, przyczyniające się do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego. C_max ozanimodu występuje po ok. 6-8 h, metabolitu CC112273 po ok. 10 h. Ozanimod wiąże się z białkami ludzkiego osocza w ok. 98,2%. Metabolity CC112273 i CC1084037 wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w ok. 99,8% i 99,3%. Ozanimod jest szeroko metabolizowany na drodze wielu szlaków metabolicznych, w tym za pośrednictwem dehydrogenazy aldehydowej i dehydrogenazy alkoholowej (ALDH/ADH), CYP3A4 i CYP1A1 oraz mikroflory jelitowej, przy czym żaden pojedynczy układ enzymów nie przeważa w ogólnym metabolizmie. Po podaniu dawek wielokrotnych AUC₂₄ dwóch głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037 przewyższa AUC ozanimodu odpowiednio 13-krotnie i 2,5-krotnie. Badania in vitro wykazały, że MAO-B jest odpowiedzialna za powstanie CC112273, podczas gdy CYP2C8 i oksydoreduktazy biorą udział w metabolizmie CC112273. CC1084037 powstaje bezpośrednio z CC112273 i ulega odwracalnemu metabolizmowi do CC112273. Wzajemne przemiany tych dwóch aktywnych metabolitów odbywają się przy udziale reduktaz karbonylowych (CBR), aldo-keto reduktazy (AKR) 1C1/1C2 i (lub) dehydrogenazy 3β- i 11β-hydroksysteroidowej (HSD). Średni T_0,5 w osoczu ozanimodu wynosił ok. 21 h. Stan stacjonarny stężenia ozanimodu uzyskiwano w ciągu 7 dni, przy czym szacowany wskaźnik kumulacji po powtórnym doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę wynosił ok. 2. Modelowany średni skuteczny T_0,5 CC112273 wynosi ok. 11 dni u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, ze średnim czasem do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym ok. 45 dni i wskaźnikiem kumulacji wynoszącym ok. 16 , co wskazuje, że CC112273 na przewagę nad ozanimodem. Stężenie w osoczu CC112273 i jego bezpośredniego metabolitu CC1084037, z którym ulega interkonwersji, zmniejszyło się jednocześnie w fazie końcowej, przy czym uzyskano podobny T_0,5 dla obu metabolitów. Osiągnięcie stanu stacjonarnego i wskaźnik kumulacji dla CC1084037 są podobne jak dla CC112273. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 0,92 mg stwierdzono odpowiednio ok. 26% i 37% radioaktywności w moczu i kale, głównie były to nieaktywne metabolity. Stężenie ozanimodu, CC112273 i CC1084037 w moczu było znikome, co wskazuje na to, że usuwanie przez nerki nie jest istotną drogą wydalania ozanimodu, CC112273 ani CC1084037.

Stwardnienie rozsiane. Leczenie dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Leczenie dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stan obniżonej odporności predysponujący do układowych zakażeń oportunistycznych. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV wg NYHA. Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu II, blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego obecnie lub w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca. Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, takie jak zapalenie wątroby i gruźlica. Aktywne nowotwory złośliwe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji.

Lek jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Stosowanie leku należy przerwać na 3 mies. przed planowaniem ciąży. Jeśli w trakcie leczenia kobieta zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania leku. Należy udzielić jej informacji dotyczących ryzyka wystąpienia szkodliwego działania na płód związanego z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego oraz powtarzać go w stosownych odstępach czasu. Należy udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia ozanimodem oraz przez 3 mies. po przerwaniu leczenia. Szczegółowe działania przedstawiono także na Liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego. Działania te należy podjąć przed przepisaniem ozanimodu pacjentce i kontynuować je w czasie leczenia. W przypadku przerwania leczenia ozanimodem ze względu na planowanie ciąży należy rozważyć możliwy nawrót aktywności choroby. Ozanimod/metabolity w czasie laktacji przenikają do mleka leczonych zwierząt. Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt kobiety otrzymujące ozanimod nie powinny karmić piersią. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.

Doustnie. Dorośli. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Konieczne jest zastosowanie schematu wstępnego zwiększania dawki ozanimodu od dnia 1. do dnia 7.: dni 1.-4. - 0,23 mg raz na dobę; dni 5.-7. - 0,46 mg raz na dobę; dzień 8. i później - 0,92 mg raz na dobę. Po 7-dniowym zwiększaniu dawki, zalecana dawka to 0,92 mg raz na dobę (począwszy od dnia 8.). Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia. Powyższy schemat zwiększania dawki zalecany jest w razie przerwania leczenia na: 1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 14 dni leczenia; więcej niż 7 kolejnych dni od dnia 15. do dnia 28. leczenia; więcej niż 14 kolejnych dni po dniu 28. leczenia. Jeśli leczenie przerwano na czas krótszy niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować, podając następną dawkę, jak planowano. Szczególne grupy pacjentów. Dostępne dane na temat pacjentów w wieku >55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz pacjentów w wieku ≥65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w wieku powyżej 55 lat i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku powyżej 65 lat, z powodu ograniczonej liczby danych i możliwego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie wolno leczyć ozanimodem. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Bradyarytmia. Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać badanie EKG w celu rozpoznania ewentualnych istniejących już nieprawidłowości dotyczących serca. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki. Rozpoczęcie leczenia ozanimodem może powodować przemijające zmniejszenie częstości akcji serca, dlatego należy stosować schemat wstępnego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej w 8. dniu. Po podaniu dawki początkowej ozanimodu wynoszącej 0,23 mg częstość akcji serca zaczęła się zmniejszać w 4. godzinie, przy czym największe średnie zmniejszenie wystąpiło w 5. godzinie i 5 w 6. godzinie powróciło do poziomu zbliżonego do wartości wyjściowej. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń/min. W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem β-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (np. diltiazem i werapamil) ze względu na możliwe działanie addycyjne zmniejszające częstość akcji serca. Leczenie lekami β-adrenolitycznymi i blokerami kanału wapniowego można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ozanimodu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania ozanimodu u pacjentów przyjmujących lek β-adrenolityczny w skojarzeniu z blokerem kanału wapniowego. Z powodu ryzyka przemijającego zmniejszenia częstości akcji serca w wyniku rozpoczęcia leczenia ozanimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki wdrożenie 6-godzinnego monitorowania w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych objawowej bradykardii u pacjentów ze spoczynkową częstością akcji serca <55 uderzeń/min, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia (typ Mobitz I) lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego, lub niewydolnością serca. Przez ten 6-godzinny okres należy wykonywać co godzinę pomiar pulsu i ciśnienia tętniczego krwi. Zaleca się też, aby na początku i na zakończenie tego 6-godzinnego okresu wykonać badanie EKG. Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania, jeśli w 6. godzinie po podaniu pierwszej dawki leku:  częstość akcji serca wynosi poniżej 45 uderzeń/min; częstość akcji serca osiąga najmniejszą wartość po podaniu dawki, co sugeruje, że maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca mogło jeszcze nie wystąpić; w EKG wykonanym po 6 h od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub wyższego stopnia; odstęp QTc wynosi ≥500 ms. W tych przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów/zmian. Jeśli konieczne jest leczenie, monitorowanie należy kontynuować przez całą noc, a okres 6-godzinnego monitorowania należy powtórzyć po podaniu drugiej dawki ozanimodu. Aby zdecydować, czy można bezpiecznie rozpocząć stosowanie ozanimodu, oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem w następujących grupach pacjentów: pacjenci z zatrzymaniem akcji serca, chorobą naczyń mózgowych, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim nieleczonym bezdechem sennym w wywiadzie, nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie; pacjenci z istniejącym już wcześniej znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc powyżej 500 ms) lub innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz pacjenci przyjmujący leki inne niż leki β-adrenolityczne i blokery kanału wapniowego, które mogą nasilać bradykardię; pacjenci stosujący leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią - nie badano u nich stosowania ozanimodu. Uszkodzenie wątroby. Ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 mies.) wyniki badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Gdy brak objawów klinicznych aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. mies. leczenia, a następnie okresowo. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, zaleca się częstsze monitorowanie, w tym stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP). W przypadku potwierdzenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 5-krotnie powyżej GGN lub co najmniej 3-krotnie powyżej GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy ponad 2-krotnie powyżej GGN, leczenie ozanimodem należy przerwać i wznowić dopiero po normalizacji wartości aminotransferaz wątrobowych (w tym również w przypadku wykrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby). U pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby przerwać stosowanie ozanimodu. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz po rozważeniu korzyści dla pacjenta wynikających z ponownego rozpoczęcia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci z istniejącą już wcześniej chorobą wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania ozanimodu. Nie przeprowadzano badań nad ozanimodem u pacjentów z ciężkim, istniejącym już wcześniej uszkodzeniem wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) i nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów. Ozanimod ma działanie immunosupresyjne, co zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry. Lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W razie podejrzenia takiego ryzyka należy rozważyć przerwanie leczenia na podstawie oceny lekarza każdego indywidualnego przypadku. Zakażenia. Ozanimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do ok. 45% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ozanimod może zwiększać podatność na zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 mies. lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki badania pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia liczby limfocytów. Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów <0,2 x 10⁹/l należy przerwać leczenie ozanimodem do czasu, gdy stężenie limfocytów powróci do poziomu >0,5 x 10⁹/l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ozanimodem. Rozpoczęcie podawania ozanimodu u pacjentów z jakimkolwiek aktywnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć przerwanie leczenia ozanimodem. Ponieważ po przerwaniu leczenia eliminacja ozanimodu może potrwać do 3 mies., należy przez cały ten okres kontynuować monitorowanie zakażeń. Wcześniejsze i jednoczesne leczenie lekami przeciwnowotworowymi, niekortykosteroidowymi lekami immunosupresyjnymi lub lekami immunomodulującymi. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w grupie pacjentów, którzy otrzymywali ozanimod, nie planowano jednoczesnego podawania leków przeciwnowotworowych, niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych (np. azatiopryny i 6-merkaptopuryny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) ani leków immunomodulujących stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ozanimodu z którymkolwiek z tych leków zwiększa ryzyko immunosupresji i należy tego unikać. W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dopuszczano jednoczesne stosowanie kortykosteroidów i nie wydaje się, by wpływało to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania ozanimodu, jednak długoterminowe dane dotyczące jednoczesnego stosowania ozanimodu i kortykosteroidów są nadal ograniczone. W przypadku zmiany leczenia z lekó immunosupresyjnych na ozanimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Na ogół stosowanie ozanimodu można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu lub glatirameru. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. PML zgłaszano u pacjentów leczonych ozanimodem. Zakażenie JCV prowadzące do PML było związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. terapia wielolekowa immunosupresantami, pacjenci z ciężkim niedoborem odporności). Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań MRI, które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześnie, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ozanimodem do czasu wykluczenia PML. W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ozanimodem. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych modulatorami receptorów S1P, u których rozwinęła się PML i u których następnie przerwano leczenie, zgłaszano zespół zapalny rekonstrukcji immunologicznej (IRIS). IRIS objawia się klinicznym pogorszeniem stanu pacjenta, które może być gwałtowne, może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych lub śmierci i często wiąże się z charakterystycznymi zmianami w obrazie MRI. Czas do wystąpienia IRIS u pacjentów z PML wynosił zwykle od tygodni do miesięcy po przerwaniu leczenia modulatorem receptora S1P. Należy monitorować rozwój IRIS i podjąć odpowiednie leczenie związanego z nim stanu zapalnego. Szczepienia. Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek u pacjentów przyjmujących ozanimod nie są dostępne. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie i przez 3 mies. po zakończeniu leczenia ozanimodem. Jeśli wymagana jest immunizacja żywą atenuowaną szczepionką, należy ją podać co najmniej 1 mies. przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) u pacjentów bez udokumentowanej odporności na VZV zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Nowotwory skóry. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym połowa przypadków nowotworów zgłoszonych w związku ze stosowaniem ozanimodu w kontrolowanych badaniach fazy III obejmowała nowotwory złośliwe skóry inne niż czerniak, przy czym najczęstszym nowotworem skóry był rak podstawnokomórkowy. W grupie pacjentów leczonych ozanimodem w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u jednego pacjenta (0,2%) stwierdzono raka kolczystokomórkowego skóry w okresie indukcji oraz u jednego pacjenta (0,4%) raka podstawnokomórkowego w okresie podtrzymującym. U pacjentów, którzy otrzymywali placebo, nie odnotowano żadnych przypadków. Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ozanimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Obserwowano obrzęk plamki żółtej z objawami ocznymi lub bez tych objawów u pacjentów otrzymujących ozanimod, u których występowały już wcześniej czynniki ryzyka lub choroby współistniejące. U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka lub z cukrzycą, bądź wcześniejszą/ współistniejącą chorobą siatkówki występuje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem pacjenci z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobą siatkówki w wywiadzie zostali zbadani okulistycznie, a podczas otrzymywania terapii byli poddawani badaniom kontrolnym. Pacjentów z objawami ocznymi obrzęku plamki żółtej należy zbadać i w razie potwierdzenia rozpoznania przerwać leczenie ozanimodem. Decyzję o wznowieniu leczenia ozanimodem po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po uwzględnieniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących ozanimodu zgłoszono jeden przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) u pacjenta z zespołem Guillaina-Barrego. W razie podejrzenia PRES należy przerwać leczenie ozanimodem. Ze względu na ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego w trakcie leczenia ozanimodem należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi. Ozanimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Jednocześnie stosowane leki. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO lub induktora CYP2C8 (ryfampicyna) z ozanimodem. Nawrót aktywności stwardnienia rozsianego po przerwaniu leczenia ozanimodem. Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. W długoterminowym badaniu przedłużonym dotyczącym ozanimodu, po trwałym przerwaniu leczenia ozanimodem nawroty kliniczne odnotowano u 3,3% pacjentów, przy czym u żadnego z nich nie wystąpiło ciężkie zaostrzenie choroby lub znaczny wzrost niepełnosprawności. Pacjentów należy obserwować pod kątem nawrotu aktywności choroby po przerwaniu leczenia ozanimodem i w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia ozanimodem w przypadku wystąpienia PML zaleca się monitorowanie pacjentów w kierunku rozwoju zespołu zapalngo rekonstrukcji immunologicznej (PML-IRIS). Substancje pomocnicze. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu". Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od potasu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent zauważy którekolwiek
z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych:
• Często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 osób):
 - zmniejszenie częstości akcji serca;
 - zakażenie dróg moczowych;
 - zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.
• Niezbyt często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 osób):
 - reakcje alergiczne – objawy mogą obejmować wysypkę.
• Rzadko (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 1 000 osób):
 - zakażenie mózgu zwane postępującą leukoencefalopatią wieloogniskową (PML) (patrz
   punkt 2);
- uszkodzenie wątroby.

Inne działania niepożądane
Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent zauważy którekolwiek z następujących
działań niepożądanych:

• Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
 - zakażenia nosa lub nozdrzy, jamy nosowej, jamy ustnej, gardła lub krtani wywołane
   przez wirusy;
 - mała liczba pewnego rodzaju białych krwinek zwanych limfocytami.

• Często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 osób):
 - zapalenie gardła;
 - zakażenie dróg oddechowych (objaw zakażenia płuc);
 - półpasiec;
 - opryszczka pospolita (opryszczka wargowa);
 - ból głowy;
 - zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi;
 - obrzęk, zwłaszcza kostek i stóp, spowodowany zatrzymaniem płynów (obrzęki
   obwodowe);
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w badaniach krwi (objaw zaburzeń
   czynności wątroby) lub żółte zabarwienie skóry, błony śluzowej bądź oczu (żółtaczka);
- nieprawidłowości dotyczące płuc, które mogą powodować duszność.

• Niezbyt często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 osób):
- nieostre widzenie (obrzęk plamki żółtej).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie działania niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie należy stosować leków przeciwnowotworowych, leków immunomodulujących ani niekortykosteroidowych terapii immunosupresyjnych ze względu na ryzyko wystąpienia addytywnego działania na układ odpornościowy. W trakcie leczenia ozanimodem i do 3 mies. po jego zakończeniu szczepionki mogą być mniej skuteczne. Zastosowanie żywych atenuowanych szczepionek może nieść za sobą ryzyko zakażeń, i dlatego należy unikać takich szczepień w trakcie leczenia ozanimodem i do 3 mies. po jego zakończeniu. Jeśli wymagana jest immunizacja żywą atenuowaną szczepionką, należy ją podać co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) u pacjentów bez udokumentowanej odporności na VZV zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Nie badano możliwości interakcji klinicznych z inhibitorami MAO. Niemniej jednoczesne podawanie z inhibitorami MAO-B może zmniejszać ekspozycję na główne aktywne metabolity i prowadzić do słabszej odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO (np. selegiliny, fenelzyny) z ozanimodem. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A i P-gp oraz umiarkowanie silny induktor CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,92 mg ozanimodu zmniejszało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o ok. 60% poprzez indukcję CYP2C8, co może skutkować zmniejszoną odpowiedzią kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny) z ozanimodem. U zdrowych osób leczenie pojedynczą dawką ozanimodu wynoszącą 0,23 mg wraz z długo działającym propranololem w stanie stacjonarnym w dawce 80 mg raz na dobę lub diltiazemem w dawce 240 mg raz na dobę nie prowadziło do dodatkowych istotnych klinicznie zmian częstości akcji serca i odstępu PR w porównaniu z leczeniem samym propranololem lub samym diltiazemem. Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem β-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego. Nie przeprowadzono badań ozanimodu z udziałem pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu bradykardii ani przyjmujących leki przeciwarytmiczne produkty lecznicze (które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (silnego inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg 2 razy na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,46 mg ozanimodu zwiększało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o ok. 47-69%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ozanimodu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem, klopidogrelem). Jednoczesne podawanie ozanimodu z cyklosporyną, silnym inhibitorem BCRP, nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod ani na jego główne aktywne metabolity.

Bristol Myers Squibb Polska Sp. z o.o.
al. Armii Ludowej 26
00-609 Warszawa
22-260-64-00
www.bms.com