Aregalu 14 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 14 mg teriflunomidu. Tabletki zawierają laktozę.

Teriflunomid jest immunomodulatorem o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować zmniejszenie liczby limfocytów. C_max w osoczu wynosi od 1 do 4 h po wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu, przy wysokiej biodostępności (ok. 100%). Spożywany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu. Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią, jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W czasie 21 dni, 60,1% przyjętej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) oraz moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z zastosowaniem cholestyraminy, odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu (głównie w kale).

Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży ≥10 lat ze stwardnieniem rozsianym (MS) o przebiegu rzutowoustępującym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczną niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tego leku w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu wynosi więcej niż 0,02 mg/l. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę u pacjentki. Kobiety karmiące piersią.

Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet karmiących piersią (badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Teriflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/l. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej. Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej teriflunomidem. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała, że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie teriflunomidu i natychmiast powiadomić lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie leku należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie <0,02 mg/l. Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/l średnio przez 8 mies., jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu <0,02 mg/l może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teriflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/l, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie <0,02 mg/l, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego lokalnego przedstawiciela. Procedura przyspieszonej eliminacji. Po przerwaniu leczenia teriflunomidem: podaje się cholestyraminę w dawce 8 g 3 razy na dobę przez okres 11 dni, lub cholestyraminę w dawce 4 g 3 razy na dobę, jeśli cholestyramina w dawce 8 g 3 razy na dobę nie jest dobrze tolerowana; alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywnego w proszku co 12 h przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji, jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu 1,5 mies. po pierwszym oznaczeniu wynoszącego <0,02 mg/l stężenia teriflunomidu w osoczu. Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywny w proszku, mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywnego. Zalecane jest zastosowanie innych metod antykoncepcji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność. Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.

Doustnie. Leczenie powinno być wdrażane i prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dorośli: zalecana dawka wynosi 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku ≥10 lat): zalecana dawka jest zależna od masy ciała: mc. >40 kg: 14 mg raz na dobę; mc. ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży, którzy osiągnęli stabilną masę >40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz dziennie. W obrocie nie jest dostępna moc 7 mg leku Aregalu. W celu przyjęcia tej dawki leku należy sięgnąć po inne dostępne leki, które zawierają teriflunomid. Szczególne grupy pacjentów. Teriflunomid powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów w wieku ≥65 lat (brak wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności). Dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub nie poddawanych dializie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, nie jest konieczne. Lek jest przeciwskazany do stosowania u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (brak badań). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie teriflunomidu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność teriflunomidu u dzieci w wieku <10 lat nie zostały ustalone. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, niezależnie od posiłków.

Monitorowanie. Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, należy ocenić następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi; aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (ALAT/SGPT); morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia teriflunomidem, należy monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi; sprawdzać okresowo aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (ALAT/SGPT); aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co 4 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie regularnie, należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, jeśli teriflunomid jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, razem z innymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Należy oznaczać enzymy wątrobowe co 2 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie co 8 tyg. przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia: jeżeli aktywność ALAT (SGPT) jest od 2 do 3 razy większa niż GGN, badanie to musi być wykonywane co tydzień; pełną morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy, należy przeprowadzać na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń) występujących podczas leczenia. Procedura przyspieszonej eliminacji. Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzania procedury przyspieszonej eliminacji, osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l zajmuje zazwyczaj 8 mies., chociaż z uwagi na istnienie różnic osobniczych w klirensie, substancji może to zająć nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu. Wpływ na wątrobę. U pacjentów przyjmujących teriflunomid, zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (najczęściej w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia). Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może również wystąpić przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych ze stosowaniem teriflunomidu, może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Z uwagi na to, pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby, należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (przekraczające 3-krotnie GGN), należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, należy kontynuować badania wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz. Ze względu na to, że teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i podczas leczenia. U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu. Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teryflunomidu, przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania teriflunomidu, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia, ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym T_0,5, można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywnego. Pacjentów przyjmujących teriflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi, ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami, nie powinni rozpoczynać leczenia teriflunomidem, aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego, były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku. Zaburzenia hematologiczne. Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej. Przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek lekiem stosowanym w leczeniu mielosupresyjnym oraz rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (SJS, TEN, DRESS), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu. W czasie stosowania teriflunomidu, zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teriflunomidu nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii, np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii teriflunomidem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. W 2 badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem, były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem β lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na teriflunomid lub z teriflunomidu. Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem β lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu β lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu β albo octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu. Ze względu na długi T_0,5 natalizumabu, jednoczesne narażenie i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny, może trwać do 2–3 mies. po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu rozpoczęto natychmiast. Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie leku zawierającego teriflunomid. W związku z T_0,5 fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tyg. przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 mies. przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów z MS, mediana T_0,5 w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania teriflunomidu podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (ok. 3,5 mies.; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych leków spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych. Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu), wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). U pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem, należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Dzieci i młodzież. U pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do 3 lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, całkowitego niedoboru laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Bardzo często: ból głowy, biegunka, nudności, zwiększenie aktywności AlAT, nadmierne wypadanie włosów. Często: grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybica stóp, neutropenia, niedokrwistość, łagodne reakcje uczuleniowe, lęk, parastezje, rwa kulszowa, zespół cieśni nadgarstka, kołotanie serca, nadciśnienie tętnicze, zapalenie trzustki, ból w nadbrzuszu, wymioty, ból zęba, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wysypka, trądzik, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból stawów, częstomocz, obfite miesiączkowanie, ból, astenia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK). Niezbyt często: ciężkie zakażenia (w tym posocznica), łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100G/l), reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione) w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, przeczulica, nerwoból, neuropatia obwodowa, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego, dyslipidemia, zaburzenia paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa), ciężkie reakcje skórne, ból pourazowy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne, polekowe uszkodzenie wątroby (DILI). Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono przypadki zapalenia trzustki.

Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg), powodowało ok. 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna oraz inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem. Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (C_max) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Z tego powodu leki metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon), powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 h (AUC_0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości C_max i AUC_0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem. Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość C_max i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna), powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych leków. Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną, w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem, zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny), decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te leki oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.

Krka Polska Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
22-573-75-00
[email protected]
www.krka-polska.pl