Bendamustine Stada 2,5 mg/ml proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 25 mg lub 100 mg chlorowodorku bendamustyny (po rekonstytucji 1 ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny).

Lek przeciwnowotworowy, cytostatyk alkilujący. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze chlorowodorku bendamustyny wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych między pojedynczą i podwójną nicią DNA w wyniku alkilacji. W związku z tym dochodzi do zaburzenia czynności matrycy DNA, syntezy i naprawy DNA. T_0,5 w fazie eliminacji po 30 min wlewu dożylnego dawki 120 mg/m² pc. wynosił 28,2 min. Ponad 95% substancji występuje w postaci związanej z białkami osocza (przede wszystkim z albuminami). Główną drogą metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N-desmetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem CYP1A2. Inna ważna droga metabolizmu bendamustyny obejmuje sprzęganie z glutationem. Ok. 20% podanej dawki było wydalane z moczem w ciągu 24 h. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim polarne metabolity.

Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) u chorych, u których nie jest zalecana chemioterapia skojarzona zawierająca fludarabinę. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu – w monoterapii u chorych z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab. Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) u chorych > 65. rż., niekwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność istotnej klinicznie neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematem zawierającym talidomid lub bortezomib.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny we krwi >3 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie upośledzenie czynności szpiku kostnego i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów <3000/µl i (lub) liczby płytek krwi <75 000/µl). Poważny zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze. Okres karmienia piersią.

Leku nie należy stosować w czasie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne (bendamustyna wykazuje działanie embrio-/fetoletalne, teratogenne i genotoksyczne). Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie preparatem jest bezwzględnie konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna być poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz należy ściśle monitorować jej stan. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed, jak i w trakcie leczenia bendamustyną. Mężczyznom otrzymującym chlorowodorek bendamustyny zaleca się, aby nie planowali poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 6 mies. po jego zakończeniu. Pacjenci powinni zwrócić się po poradę na temat możliwości przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia w związku z możliwością nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia chlorowodorkiem bendamustyny. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Karmienie piersią musi być przerwane podczas leczenia.

Dożylnie. Monoterapia w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej: 100 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 4 tyg. do 6 razy. Monoterapia w przypadku chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu opornych na rytuksymab: 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia; co 3 tyg. co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi: 120-150 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. cyklu leczenia, prednizon w dawce 60 mg/m² pc. podawany dożylnie lub doustnie w dniach od 1. do 4.; co 4 tyg. co najmniej 3 razy. Zalecenia dotyczące stosowania. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi jest mniejsza niż, odpowiednio 3000/μl lub 75 000/μl. Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio poniżej 3000/μl lub 75 000/μl. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się powyżej 4000/μl, a płytek krwi powyżej 100 000/μl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14-20 dniach. Regeneracja następuje zazwyczaj po 3-5 tyg. Zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku. W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej, dawka leku powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC w poprzednim cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia toksyczności 3. stopnia, zalecane jest zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności 4. stopnia, zalecane jest przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, nową obliczoną indywidualnie, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1. jak i 2. dniu zmodyfikowanego cyklu leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny we krwi <1,2 mg/dl); zmniejszenie dawki o 30% jest zalecane u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny we krwi 1,2-3,0 mg/dl); nie ma danych dotyczących stasowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny we krwi >3,0 mg/dl). Nie jest konieczna zmiana dawkowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min; doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone. Nie jest konieczna zmiana dawkowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma doświadczenia w zakresie stosowania chlorowodorku bendamustyny u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Wlew dożylny trwający 30-60 min. Podawanie leku musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu chemioterapii. Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podać we wlewie dożylnym. Należy stosować techniki aseptyczne.

W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, stężenie hemoglobiny oraz liczbę neutrofili. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii zalecane parametry to: liczba leukocytów >4000/μl i liczba płytek krwi >100 000/μl. W trakcie stosowania chlorowodorku bendamustyny wystąpiły ciężkie i śmiertelne zakażenia, w tym zakażenia bakteryjne (sepsa, zapalenie płuc) oraz oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii (PJP) wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz cytomegalii (CMV). Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużającą się limfopenię (<600/μl) oraz zmniejszenie (<200/μl) liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 mies. po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy chlorowodorek bendamustyny jest podawany z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny, są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne). Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (<200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu Pneumocystis jirovecii (ang. PJP, Pneumocystis jirovecii pneumonia). Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów ze strony układu oddechowego w trakcie leczenia. Pacjenci powinni być poinformowani aby zgłaszać niezwłocznie nowe objawy zakażenia, w tym gorączkę lub objawy ze strony układu oddechowego. Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych), należy rozważyć przerwanie podawania chlorowodorku bendamustyny. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B u pacjentów, którzy są nosicielami tego wirusa nastąpiła u tych pacjentów po otrzymaniu chlorowodorku bendamustyny. W niektórych przypadkach doszło do ostrej niewydolności wątroby lub zgonu. Pacjenci powinni być badani pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Nosiciele HBV, którzy wymagają leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV w czasie leczenia i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii. Odnotowano występowanie odczynów skórnych, które obejmowały: wysypkę, ciężkie reakcje skórne oraz wykwity pęcherzowe (w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej martwicy naskórka (TEN) oraz osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)). Jeśli odczyny skórne będą się nasilać, leczenie chlorowodorkiem bendamustyny należy odroczyć lub przerwać. W trakcie leczenia należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie K⁺ obniży się do <3,5 mEq/l, oraz wykonać kontrolne badanie EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy ściśle monitorować. Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć środki zapobiegawcze, takie jak odpowiednie nawodnienie oraz ścisłe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego, oraz zastosowanie środków hipourykemizujących (allopurynolu oraz rasburykazy). Odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z wlewem. U pacjentów, u których obserwowano reakcje związane z wlewem w przeszłości, w kolejnych cyklach leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu reakcji, takich jak leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i glikokortykosteroidy. Leczenie zwykle nie było kontynuowane u pacjentów, u których wystąpiły w stopniu 3. lub wyższym reakcje typu alergicznego. Pozanaczyniowy wlew leku należy natychmiast przerwać. Po krótkiej aspiracji należy wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią którekolwiek z poniższych działań
niepożądanych (częstość nieznana):
- Ciężkie wysypki skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się
  naskórka. Mogą one występować jako czerwone lub okrągłe plamki na skórze, często z centralnymi
  pęcherzami na tułowiu, łuszczeniem skóry, owrzodzeniami jamy ustnej, gardła, nosa, narządów
  płciowych i oczu i może je poprzedzać gorączka i objawy grypopodobne.
- Rozległa wysypka, duża temperatura ciała, powiększenie węzłów chłonnych i objawy obejmujące różne
  narządy (osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, zwana też zespołem DRESS lub
  zespołem nadwrażliwości na leki).

Rozpad tkanek (martwica) obserwowano bardzo rzadko w przypadku wycieku leku Bendamustine Stada do
tkanki otaczającej naczynia krwionośne (podanie pozanaczyniowe). Objawem wycieku leku poza naczynia
krwionośne może być uczucie pieczenia w miejscu wprowadzenia igły. Konsekwencją może być ból i złe
gojenie się skóry.

Działaniem niepożądanym leku Bendamustine STADA ograniczającym wielkość dawki są zaburzenia
czynności szpiku kostnego, która jednak na ogół powraca do normy po leczeniu. Zahamowanie czynności
szpiku kostnego może prowadzić do zmniejszenia liczby krwinek, co z kolei może prowadzić do zwiększenia
ryzyka zakażeń, niedokrwistości lub podwyższonego ryzyka krwawień.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
• zmniejszenie liczby białych krwinek (komórek odpornościowych),
• zmniejszenie zawartości czerwonego barwnika (hemoglobiny: białka czerwonych krwinek
   odpowiedzialnego za transport tlenu do komórek) we krwi,
• zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia),
• zakażenia,
• mdłości (nudności),
• wymioty,
• zapalenie błon śluzowych,
• zwiększenie stężenia kreatyniny (produkt przemiany materii w mięśniach) we krwi,
• zwiększenie stężenia mocznika (produkt przemiany materii w organizmie) we krwi,
• gorączka,
• zmęczenie,
• ból głowy.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 100)
• krwawienie (krwotok),
• zaburzenia metabolizmu związane z uwolnieniem zawartości komórek nowotworowych do układu
   krwionośnego,
• zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, co może spowodować bladość skóry i osłabienie lub
   duszność (niedokrwistość),
• zmniejszenie liczby neutrofili (rodzaj białych krwinek ważny w walce z infekcjami),
• reakcje nadwrażliwości, takie jak alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka,
• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych AspAT/AlAT (co może wskazywać na stan zapalny
   lub uszkodzenie komórek wątroby),
• zwiększenie aktywności enzymu fosfatazy zasadowej (enzym wytwarzany głównie w wątrobie oraz
   kościach),
• zwiększenie stężenia barwnika żółciowego (powstający podczas rozpadu czerwonych krwinek),
• obniżenie stężenia potasu we krwi (jest on potrzebny do prawidłowego działania komórek nerwowych
   oraz mięśni, w tym mięśnia sercowego),
• zaburzenia czynności serca,
• zaburzenia rytmu serca (arytmia),
• niskie lub wysokie ciśnienie (niedociśnienie lub nadciśnienie),
• zaburzenia czynności płuc,
• biegunka,
• zaparcia,
• ból w jamie ustnej (zapalenie jamy ustnej),
• utrata apetytu,
• wypadanie włosów,
• zmiany skórne,
• swędząca wysypka (pokrzywka),
• brak miesiączek (zanik miesiączki),
• ból,
• bezsenność,
• drżenie,
• odwodnienie,
• zawroty głowy.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 1 000):
• nagromadzenie płynu w worku osierdziowym (wyciek płynu do przestrzeni osierdziowej),
• nieskuteczna produkcja krwinek w szpiku kostnym (gąbczasty materiał wewnątrz kości, w którym
   wytwarzane są komórki krwi),
• ostra białaczka,
• atak serca, ból w klatce piersiowej (zawał mięśnia sercowego),
• niewydolność serca.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 10 000):
• zakażenie krwi (posocznica),
• ciężkie alergiczne reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne),
• objawy podobne do reakcji anafilaktycznych (reakcje anafilaktoidalne),
• senność,
• utrata głosu (afonia),
• ostra zapaść krążeniowa (niewydolność krążenia krwi, głównie z przyczyn sercowych, z brakiem
   utrzymania dopływu tlenu i innych substancji odżywczych do tkanek oraz usuwania toksyn),
• zaczerwienienie skóry (rumień),
• zapalenie skóry,
• swędzenie (świąd),
• wysypka skórna (osutka plamista),
• nadmierne pocenie się,
• redukcja funkcji szpiku kostnego, która może powodować złe samopoczucie lub ujawnić się
   w wynikach badań.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 pacjenta na 10 000):
• pierwotne atypowe zapalenie płuc,
• rozpad krwinek czerwonych,
• gwałtowny spadek ciśnienia krwi czasami z reakcjami skórnymi lub wysypką (wstrząs anafilaktyczny),
• zaburzenie zmysłu smaku,
• zaburzenia czucia (parestezje),
• złe samopoczucie i ból kończyn (neuropatia obwodowa),
• ciężki stan wynikający z zablokowania pewnych receptorów w układzie nerwowym,
• zaburzenia układu nerwowego,
• brak koordynacji ruchów (ataksja),
• zapalenie mózgu,
• przyspieszenie czynności serca (tachykardia),
• zapalenie żył,
• powstawanie tkanki w płucach (włóknienie płuc),
• krwotoczne zapalenie przełyku,
• krwawienie z przewodu pokarmowego,
• niepłodność,
• niewydolność wielonarządowa.

Nieznana częstość działań niepożądanych (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• niewydolność wątroby,
• niewydolność nerek,
• nieregularne i często gwałtowne bicie serca (migotanie przedsionków),
• bolesna, czerwona lub purpurowa, rozprzestrzeniająca się wysypka gdzie pęcherze i/lub inne zmiany
   zaczynają pojawiać się w błonie śluzowej (np. usta i wargi), w szczególności jeśli wcześniej
   występowały wrażliwość na światło, infekcje układu oddechowego (np. zapalenie oskrzeli) i/lub
   gorączka,
• osutka polekowa w terapii skojarzonej z rytuksymabem.
• zapalenie płuc,
• krwawienie z płuc.

Zgłaszano przypadki wystąpienia nowotworów (zespołu mielodysplastycznego, ostrej białaczki szpikowej, raka
oskrzeli) u pacjentów stosujących bendamustyny chlorowodorek. Jednak związek pomiędzy ich wystąpieniem,
a zastosowaniem bendamustyny chlorowodorku nie został jednoznacznie ustalony.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce,
należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do:
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów
Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Podczas podawania chlorowodorku bendamustyny z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania chlorowodorku bendamustyny i (lub) jednocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność chlorowodorku bendamustyny. Jednoczesne stosowanie chlorowodorku bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne związane z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą zmniejszyć zdolność wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywe wirusy i zwiększyć ryzyko zakażeń, co może prowadzić do śmierci. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest już upośledzona w związku chorobą podstawową. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem CYP1A2 - istnieje możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna.

STADA PHARM Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
22-737-79-20
[email protected]
www.stadapoland.pl