Doxorubicinum Accord 2 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny. Lek zawiera sód: 3,5 mg/ml.

Cytostatyk z grupy antybiotyków antracyklinowych. Efekt przeciwnowotworowy wynika z działania cytotoksycznego, szczególnie wbudowywania do nici DNA, hamowania aktywności enzymatycznej topoizomerazy II oraz tworzenia reaktywnych form tlenu. Te procesy zakłócają syntezę DNA. Po wstrzyknięciu dożylnym doksorubicyna jest szybko eliminowana z krwioobiegu i dystrybuowana do tkanek, m.in. płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego i nerek. Doksorubicyna nie przenika przez barierę krew mózg, chociaż wyższe stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą być osiągane w przypadku przerzutów guzów do mózgu lub rozsiania białaczki do mózgu. Dystrybucja doksorubicyny do płynu jamy otrzewnowej (wodobrzusza) zachodzi szybko, gdzie osiąga wyższe stężenia niż w osoczu. Po podaniu doksorubicyny w ciągłym wlewie dożylnym (przez 48-96 h lub przez 21 dni), C_max w osoczu zmniejsza się zazwyczaj w zależności od czasu trwania infuzji. Po podaniu dopęcherzowym doksorubicyna przenika do powierzchownych warstw błony śluzowej pęcherza. Stężenia w osoczu zwykle pozostają <2 ng/ml. Jest szybko metabolizowana w wątrobie. Głównym metabolitem jest farmakologicznie czynny doksorubicynol. Inne metabolity to aglikon deoksyrubicyny, glukuronid i sprzężony siarczan. Ok. 40-50% dawki jest wydalane z żółcią w ciągu 7 dni, z czego około połowa w niezmienionej postaci, a reszta jako metabolity. Tylko 5-15% podanej dawki jest wydalane z moczem. Proces eliminacji doksorubicyny z krwioobiegu jest trójfazowy, a średnie okresy półtrwania poszczególnych faz wynoszą: 12 min, 3,3 h i ok. 30 h. pH roztworu wynosi 2,5 -3,5; stężenie osmolalne 270mOsm/kg - 320mOsm/kg.

Drobnokomórkowy rak płuca. Rak piersi. Zaawansowany rak jajnika. Rak pęcherza moczowego (dopęcherzowo). Leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe kostniakomięsaka. Zaawansowany mięsak tkanek miękkich u dorosłych. Mięsak Ewinga. Ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina). Chłoniak nieziarniczy. Ostra białaczka limfatyczna. Ostra białaczka szpikowa. Zaawansowany szpiczak mnogi. Zaawansowany lub nawrotowy rak trzonu macicy. Guz Wilmsa. Zaawansowany rak brodawczakowaty i (lub) pęcherzykowy tarczycy. Rak anaplastyczny tarczycy. Zaawansowany nerwiak niedojrzały. Doksorubicynę często stosuje się w schemacie chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i okres karmienia piersią. Przeciwwskazania do podania dożylnego: nadwrażliwość na antracenodiony lub inne antracykliny; wyraźne przedłużenie zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) ciężkie zapalenie jamy ustnej spowodowane uprzednim leczeniem środkami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem; uprzednie leczenie maksymalnymi dawkami skumulowanymi doksorubicyny i (lub) innymi antracyklinami (np. daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna) i antracenodionami; zakażenie uogólnione; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ciężkie arytmie, niewydolność serca, przebyty zawał mięśnia sercowego, ostra zapalna choroba serca; zwiększona skłonność do krwawień. Przeciwwskazania do podania dopęcherzowego: guzy inwazyjne penetrujące ścianę pęcherza moczowego (poza T1); zapalenie pęcherza moczowego; krwiomocz; trudności z wprowadzeniem cewnika do pęcherza moczowego (np. w przypadku występowania dużych guzów pęcherza); nadwrażliwość na inne antracykliny lub antracenodiony; zakażenie dróg moczowych; karmienie piersią. Doksorubicyny nie wolno podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo lub dokanałowo.

Leku nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia doksorubicyną. Na podstawie cytostatycznego mechanizmu działania istnieje podejrzenie, że doksorubicyna podawana w czasie ciąży powoduje wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Doksorubicyna przenika do mleka ludzkiego. Lek jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia oraz aby stosowały skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 mies. od przyjęcia ostatniej dawki. Mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 4 mies. od przyjęcia ostatniej dawki. U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki. Chociaż owulacja i miesiączka zwykle wracają po zakończeniu leczenia, może dojść do wystąpienia przedwczesnej menopauzy. W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazywała szkodliwe działanie na męskie narządy rozrodcze, prowadząc do zaniku jąder, rozlanego zwyrodnienia kanalików nasiennych i hipospermii. Doksorubicyna wykazuje działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomalne w ludzkich plemnikach. Oligospermia lub azoospermia mogą być trwałe; jakkolwiek donoszono, że liczba plemników w nasieniu w niektórych przypadkach wraca do prawidłowego poziomu. Może to nastąpić kilka lat po zakończeniu leczenia. Mężczyźni poddawani leczeniu doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Doksorubicyna jest genotoksyczna, dlatego może mieć szkodliwy wpływ na płodność. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia doksorubicyną.

Doksorubicynę należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego, mającego duże doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Dożylnie. W celu uniknięcia kardiomiopatii zaleca się, aby otrzymana w ciągu życia całkowita, skumulowana dawka doksorubicyny (w tym leków pochodnych, takich jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450-550 mg/m² pc. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka kardiotoksyczności (nadciśnienie tętnicze od >5 lat, choroba wieńcowa, uszkodzenie zastawek lub mięśnia sercowego w wywiadzie, wiek >70 lat, wcześniejsze stosowanie leków alkilujących, jednoczesne stosowanie leków kardiotoksycznych, radioterapia śródpiersia i mięśnia sercowego) nie należy stosować całkowitej dawki skumulowanej >400 mg/m² pc. Dawka doksorubicyny zależy od wskazania, schematu dawkowania, stanu ogólnego i wcześniejszego leczenia pacjenta. Zalecana dawka w monoterapii wynosi 60-75 mg/m² pc. raz na 3 tyg.; w terapii skojarzonej (jednocześnie z innymi środkami przeciwnowotworowymi o nakładającej się toksyczności, takimi jak duże dawki dożylne cyklofosfamidu lub związkami pochodnymi antracyklin, takimi jak daunorubicyna, idarubicyna i (lub) epirubicyna): 30-60 mg/m² pc. co 3 - 4 tyg. U pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać pełnej dawki (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku), dawka alternatywna wynosi 15-20 mg/m² pc. raz w tyg. W przypadku niewydolności nerek z GFR <10 ml/min należy podać 75 % obliczonej dawki. W przypadku zaburzenia czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć: stężenie bilirubiny we krwi 1,2-3,0 mg/100 ml - podać 50% obliczonej dawki; stężenie bilirubiny we krwi 3,1-5,0 mg/100 ml - podać 25% obliczonej dawki. W przypadku osób otyłych oraz u pacjentów z naciekiem nowotworowym szpiku kostnego można rozważyć zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie okresu pomiędzy dawkami. U dzieci może być konieczne zmniejszenie dawki, ze względu na zwiększone ryzyko kardiotoksyczności, szczególnie toksyczności opóźnionej. Roztwór podaje się przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego 0,9% roztworu NaCl do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań w ciągu 3 -10 min. Technika ta minimalizuje ryzyko zakrzepowego zapalenia żył lub wynaczynienia poza żyłę. Nie zaleca się wykonywania bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego, ze względu na możliwość wynaczynienia. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać wlew; igłę należy pozostawić wkłutą w żyle na krótki czas, po czym usunąć ją po aspiracji krwi. Należy rozpocząć wlew dożylny deksrazoksanem nie później niż 6 h po wynaczynieniu. Jeśli deksrazoksan jest przeciwwskazany do stosowania, zaleca się miejscowe zastosowanie 99% dimetylosulfotlenku w miejscu o polu 2 razy większym niż miejsce podania, po czym powtarzać to 3 razy na dobę przez okres co najmniej 14 dni. Jeśli to konieczne, należy rozważyć opracowanie chirurgiczne rany. Ze względu na antagonistyczne działanie, w miejscu wynaczynienia należy położyć okład z lodu po zastosowaniu dimetylosulfotlenku. U pacjentów otrzymujących deksrazoksan w celu leczenia wynaczynienia indukowanego antracyklinami nie wolno stosować dimetylosulfotlenku. Dopęcherzowo. W miejscowym leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się podanie we wlewce do pęcherza moczowego dawki 30-50 mg w 25-50 ml 0,9% roztworu NaCl do wstrzykiwań. Optymalne stężenie wynosi 1 mg/ml. Zwykle roztwór należy utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1 do 2 h. W tym czasie pacjenta należy obracać o 90st. co 15 min. W celu uniknięcia zbędnego rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów przez 12 h przed leczeniem (co powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 ml/h). Wlewka może być powtarzana w odstępach od jednego tygodnia do jednego miesiąca, w zależności od tego, czy leczenie jest terapeutyczne, czy profilaktyczne.

Lek należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych dożylnie lub dopęcherzowo. Doksorubicyna może nasilać toksyczność innych terapii przeciwnowotworowych. Należy przeprowadzać uważną kontrolę czy nie występują możliwe powikłania kliniczne, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub zahamowaniem czynności szpiku kostnego lub pacjentów wcześniej leczonych antracyklinami lub napromienianiem śródpiersia. Na początku leczenia doksorubicyną pacjenci wymagają ścisłej obserwacji i rozległego monitorowania laboratoryjnego. Dlatego, zaleca się hospitalizację pacjentów, przynajmniej w początkowej fazie leczenia. Leczenie doksorubicyną można rozpocząć po ustąpieniu objawów ostrej toksyczności po wcześniej zastosowanym leczeniu cytotoksycznym, takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, trombocytopenia lub uogólnione zakażenie. Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i w jego trakcie, zaleca się przeprowadzenie następujących badań monitorujących (częstość badań będzie zależeć od ogólnego stanu pacjenta, wielkości dawki i jednocześnie stosowanych leków): RTG klatki piersiowej, EKG, regularną kontrolę czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poprzez np. badanie ECHO i MUGA (angiokardiografia radioizotopowa), codzienne kontrolowanie stanu jamy ustnej i gardła czy nie występują zmiany błony śluzowej, badania krwi: hematokryt, płytki krwi, morfologia krwi z rozmazem, aminotransferazy glutaminianowo pirogronowa (SGPT) i glutaminianowo szczawiooctowa (SGOT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), bilirubina i kwas moczowy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się także przeprowadzenie oceny czynności wątroby z zastosowaniem standardowych testów, takich jak badanie aktywności AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej, a także czynności nerek. Analizę LVEF z zastosowaniem USG lub scyntygrafii serca należy przeprowadzić w celu optymalizacji stanu serca pacjenta. Kontrolę tę należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i po każdym podaniu dawki skumulowanej wynoszącej około 100 mg/m². Czynność serca. Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, które może objawiać się w postaci zdarzeń wczesnych (tj. ostrych) lub późnych (tj. opóźnionych). Wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie przyspieszenie zatokowe i (lub) nieprawidłowości w EKG, takie jak nieswoiste zmiany odcinka ST lub załamka T. Opisywano także częstoskurcze, w tym przedwczesne pobudzenia komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi. Objawy te zwykle wskazują na przemijającą ostrą toksyczność i zwykle nie wskazują na możliwy rozwój kardiotoksyczności opóźnionej i na ogół nie są wskazaniem do przerwania leczenia doksorubicyną. Spłaszczenie i poszerzenie zespołu załamków QRS poza wartości prawidłowe może wskazywać na kardiomiopatię indukowaną  doksorubicyną. Z reguły, u pacjentów z prawidłową wartością wyjściową LVEF (=50%), zmniejszenie całkowitej wartości LVEF o 10% lub jej zmniejszenie do wartości <50% wartości progowej wskazuje na zaburzenia czynności serca. W takiej sytuacji należy dokładnie rozważyć leczenie doksorubicyną. Opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2 - 3 mies. po zakończeniu leczenia, lecz opisywano także późniejsze zdarzenia kilka mies. lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami subiektywnymi i obiektywnymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk opadowy, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Opisywano także działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające dawkę skumulowaną. Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną u pacjentów należy ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko to można zmniejszyć, regularnie monitorując LVEF w trakcie leczenia i niezwłocznie przerywając leczenie doksorubicyną po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Właściwe metody ilościowe do powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują angiografię wielobramkową z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) lub echokardiografię(ECHO). Podstawowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, jest zalecana szczególnie u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji. Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1% - 2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m², powoli zwiększa się do całkowitej dawki skumulowanej 450-550 mg/m². Następnie ryzyko zastoinowej niewydolności serca wzrasta znacznie; dlatego też nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m². Do czynników ryzyka kardiotoksyczności zalicza się czynną lub utajoną chorobę układu krążenia, wcześniejszą lub jednoczesną radioterapię okolicy śródpiersia/osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracendionami oraz jednoczesne stosowanie leków mogących hamować kurczliwość serca lub substancji kardiotoksycznych (np. trastuzumab) oraz wiek >70 lat. Leku nie należy podawać w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana. Pacjenci otrzymujący antracykliny po zaprzestaniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, zwłaszcza tymi o długim T_0,5, np. trastuzumab, również mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Trastuzumab może pozostawać w krwioobiegu do 7 mies.; jeśli to możliwe, należy unikać leczenia opartego na antracyklinach do 7 mies. po zaprzestaniu stosowania trastuzumabu. Jeżeli nie jest to możliwe, należy uważnie monitorować czynność serca pacjenta. Należy uważnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak kardiotoksyczność doksorubicyny może wystąpić po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, niezależnie od obecności kardiologicznych czynników ryzyka. U pacjentów z zaburzeniami czynności serca należy dokładnie rozważyć korzyści z dalszego leczenia w stosunku do potencjalnego ryzyka. Dzieci i młodzież znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju opóźnionej radiotoksyczności po podaniu doksorubicyny. Ryzyko to w większym stopniu może dotyczyć kobiet niż mężczyzn. Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest addytywna. Czynność wątroby. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens leku może być wolniejszy ze zwiększeniem ogólnej toksyczności. U tych pacjentów zaleca się stosowanie mniejszych dawek. Doksorubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia doksorubicyną oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym oznaczać liczbę białych krwinek wraz z rozmazem, liczbę czerwonych krwinek i płytek krwi. Głównym objawem toksyczności hematologicznej doksorubicyny jest zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) i jest to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działanie toksyczne tego leku. Leukopenia i neutropenia mogą mieć ciężki przebieg (i na ogół są cięższe w przypadku stosowania dużych dawek); zazwyczaj osiągają nadir pomiędzy 10. do 14. dniem po podaniu leku. Liczba leukocytów i (lub) neutrofilów u pacjentów z prawidłową zdolnością regeneracji szpiku kostnego wraca do prawidłowych wartości do 21 dnia. Jeśli wystąpi ciężka supresja szpiku kostnego, może być konieczne zastosowanie odpowiedniego wsparcia dla szpiku kostnego [obwodowe komórki macierzyste i (lub) czynniki stymulujące tworzenie kolonii (CSF)]. Może również wystąpić trombocytopenia i niedokrwistość. Do następstw klinicznych ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego należą gorączka, zakażenia, sepsa i (lub) posocznica, wstrząs septyczny, krwawienie, niedotlenienie tkanek lub zgon. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy natychmiast podać dożylnie antybiotyki. U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane w połączeniu ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1-3 lata. Podanie doksorubicyny do pęcherza moczowego może spowodować objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (tj. bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, moczenie nocne, stranguria, krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego). Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (tj. zwężenie cewki moczowej spowodowane przez naciekający guz pęcherza moczowego). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii należy kontrolować czynność nerek - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne może być zmniejszenie dawki. Należy zachować szczególną ostrożność stosując doksorubicynę u pacjentów po uprzedniej radioterapii, w trakcie radioterapii lub planujących radioterapię, ze względu na zwiększone ryzyko nasilenia miejscowych reakcji w polu napromieniania po podaniu doksorubicyny (w tym kontekście opisywano ciężką, niekiedy śmiertelną hepatotoksyczność). Ponieważ uprzednie napromienianie śródpiersia nasila działanie kardiotoksyczne doksorubicyny, szczególnie w takim przypadku nie można stosować dawki skumulowanej >400 mg/m² pc. Zespół rozpadu guza. Doksorubicyna może wywoływać hiperurykemię wskutek nadmiernego katabolizmu puryn związanego z szybkim rozpadem komórek nowotworowych spowodowanym podaniem leku, dlatego po rozpoczęciu leczenia należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurynolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza. W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i podać lek do innej żyły. W miejscu wynaczynienia należy zastosować okłady z lodu i odpowiednie leczenie. Jeśli to konieczne, należy rozważyć opracowanie chirurgiczne rany. W trakcie stosowania doksorubicyny zgłaszano powikłania, takie jak zakrzepowe zapalenie żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna (która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu). Doksorubicyna może wykazywać działanie genotoksyczne. Doksorubicyna może powodować niepłodność podczas stosowania leczenia. Doksorubicyna wykazuje działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomalne w ludzkich plemnikach. Mężczyźni poddawani leczeniu doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zazwyczaj nie jest zalecane stosowanie tego leku w połączeniu z żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Należy unikać kontaktu z osobami niedawno zaszczepionymi przeciw polio (polimyelitis). Podanie żywych lub żywych, atenuowanych szczepionek pacjentom z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, w tym doksorubicyny może spowodować wystąpienie poważnych infekcji prowadzących do zgonu. Dawek nie należy powtarzać w obecności lub w fazie rozwoju depresji szpiku kostnego albo owrzodzeń okolicy ust. U otyłych pacjentów (tj. o mc. >130% idealnej masy) dochodzi do zmniejszenia klirensu ogólnoustrojowego doksorubicyny. Lek może powodować czerwone zabarwienie moczu. Pacjentów należy poinformować, że nie stanowi to zagrożenia dla zdrowia. Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości. Często występuje łysienie i zahamowanie wzrostu brody (całkowity odrost włosów następuje w ciągu 2 do 3 mies. po zakończeniu leczenia). Może również wystąpić nagłe zaczerwienienie, przebarwienia skóry i paznokci, nadwrażliwość na światło i nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych). W rzadkich przypadkach mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. U pacjentów leczonych doksorubicyną zgłaszano pokrzywkę i anafilaksję; objawy tych reakcji mogą się różnić, od wysypki i świądu po gorączkę, dreszcze i wstrząs. Zgłaszano także występowanie erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej (zespół ręka–stopa). Substancje pomocnicze. Lek zawiera 0,15 mmol (3,5 mg) sodu/ml. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Fiolka 5 ml zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 10 ml zawiera 35,42 mg sodu, co odpowiada 1,77% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Fiolka 25 ml zawiera 88,55 mg sodu, co odpowiada 4,43% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Fiolka 50 ml zawiera 177,10 mg sodu, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Fiolka 100 ml zawiera 354,20 mg sodu, co odpowiada 17,71% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osoby dorosłej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

U niektórych osób lek ten może powodować potencjalnie zagrażającą życiu ciężką reakcję alergiczną
(anafilaksję). Jeżeli pacjent zauważy nagłe pojawienie się trudności w oddychaniu, należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem, obrzęk twarzy i gardła oraz ogólne złe samopoczucie (wstrząs).

Doksorubicyna znacząco zmniejsza zdolność układu odpornościowego do odpowiedzi, dlatego istnieje
duże ryzyko zakażeń, co może prowadzić do uogólnionego zakażenia związanego z przedostaniem się
drobnoustrojów do krwi (zatrucie krwi).
W przypadku wysokiej gorączki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ
zatrucie krwi może prowadzić do śmierci.

Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić, to:
Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
- Zakażenie
- Utrata apetytu (anoreksja)
- Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych
- Biegunka
- Nudności lub wymioty
- Zmniejszenie liczby komórek krwi: czerwonych krwinek (niedokrwistość), wszystkich lub
  niektórych białych krwinek (leukopenia, neutropenia) i płytek krwi (trombocytopenia)
- Zaczerwienienie, obrzęk, drętwienie, ból i mrowienie dłoni oraz stóp (erytrodyzestezja dłoniowo-
  podeszwowa lub rumień akralny)
- Wypadanie włosów na głowie i ciele (łysienie i zahamowanie wzrostu brody)
- Gorączka, uczucie osłabienia (astenia), dreszcze
- Nieprawidłowy zapis EKG (badanie czynności elektrycznej serca)
- Bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory
- Zmiany aktywności enzymów wątrobowych (transaminaz)
- Zwiększenie masy ciała u pacjentek z wczesnym stadium raka piersi
- Uszkodzenie mięśnia sercowego (kardiotoksyczność)

Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób
- Zapalenie spojówek, tj. błony pokrywającej przód oka i wewnętrzną stronę powiek
- Zmiany czynności serca, zwłaszcza rytmu serca (tachykardia zatokowa), zmniejszenie ilości krwi
  pompowanej przez serce do organizmu (zastoinowa niewydolność serca)
- Zapalenie przełyku
- Ból brzucha
- Swędząca wysypka, wysypka, przebarwienia (nadmierna pigmentacja) skóry i paznokci
- Zatrucie krwi
- W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić zaczerwienienie i obrzęk
- Miejscowe działania niepożądane po podaniu do pęcherza, takie jak zapalenie pęcherza (chemiczne
  zapalenie pęcherza moczowego)

Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób
- Zator (zakrzep w naczyniu krwionośnym)

Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób
- Białaczka wtórna (nowotwór krwi powstały w wyniku leczenia innego nowotworu), gdy
  doksorubicyna jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, które
  uszkadzają DNA
- Zespół rozpadu guza (powikłanie po chemioterapii spowodowane produktami rozkładu
  obumierających komórek nowotworowych, które mogą wpływać np. na krew i nerki).

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- Odwodnienie
- Zwiększone stężenie mocznika we krwi (hiperurykemia)
- Nowotwór krwi (ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa)
- Wstrząs
- Zapalenie powierzchni rogówki, zwiększone wytwarzanie łez
- Zwiększona częstość akcji serca (tachyarytmia), zaburzenia przewodzenia czynności elektrycznej
  serca (blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa)
- Zapalenie żył, całkowita niedrożność żył (zakrzepowe zapalenie żył), uderzenia gorąca,
  krwawienie (krwotok)
- Podrażnienie lub krwawienie w obrębie jelit, bolesność lub owrzodzenie jamy ustnej, które mogą
  pojawić się dopiero po 3-10 dniach od zabiegu, przebarwienia wewnątrz jamy ustnej
- Zwiększona wrażliwość skóry na światło słoneczne
- Zapalenie jelita grubego (okrężnicy) i zapalenie błony śluzowej żołądka
- Świąd skóry i inne choroby skóry
- Nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych)
- Czerwone zabarwienie moczu
- U kobiet może również wystąpić zatrzymanie miesiączki, ale po zaprzestaniu leczenia miesiączki
  powinny powrócić do normy. W niektórych przypadkach może wystąpić wczesna menopauza.
- U mężczyzn doksorubicyna może powodować brak lub zmniejszenie liczby plemników
  (oligospermia, azoospermia), ale stan ten może powrócić do normy po zaprzestaniu leczenia.
- Nudności lub złe samopoczucie
- Toksyczny wpływ na wątrobę
- Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
- Stan, w którym nerki przestają pracować (ostra niewydolność nerek)
- Duszność spowodowana skurczem mięśni dróg oddechowych (skurcz oskrzeli).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Kardiotoksyczność doksorubicyny zwiększa się po wcześniejszym lub jednoczesnym stosowaniu innych antracyklin lub innych potencjalnie kardiotoksycznych leków (np. 5-fluorouracylu, cyklofosfamidu lub paklitakselu) lub leków wpływających na czynność serca (np. antagonistów wapnia) - konieczne jest staranne monitorowanie czynności serca w przypadku takiej terapii skojarzonej. Z uwagi na znaczne ryzyko kardiotoksyczności, nie należy podawać trastuzumabu w skojarzeniu z antracyklinami, z wyjątkiem badań klinicznych z grupą kontrolną, w których monitoruje się czynność serca. Chemioterapeutyki o znanym działaniu hepatoksycznym (np. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) mogą zmniejszać klirens wątrobowy i nasilać toksyczność doksorubicyny - może być konieczna modyfikacja dawkowania doksorubicyny. Doksorubicyna ma silne działanie radiouczulające; działanie nasilające efekty radioterapii może prowadzić do stanów zagrożenia życia; każda poprzedzająca, jednoczesna lub następowa radioterapia może nasilać kardiotoksyczność lub hepatotoksyczność doksorubicyny. Dotyczy to także jednoczesnego stosowania leków kardiotoksycznych lub hepatotoksycznych. Doksorubicyna może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego (np.cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Martwica jelita grubego z silnym krwawieniem i ciężkie zakażenia mogą wystąpić na skutek leczenia skojarzonego z cytarabiną. Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić znaczna nefrotoksyczność amfoterycyny B. Klozapina może zwiększać ryzyko i ciężkość hematologicznej toksyczności doksorubicyny. Skojarzone stosowanie doksorubicyny i inhibitorów CYP450 i (lub) Pgp może prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny we krwi, a tym samym nasilenia jej toksyczności. Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4 i PgP) zwiększa AUC doksorubicyny i doksorubicynolu odpowiednio o 55 % i 350% - może być konieczna modyfikacja dawkowania doksorubicyny. Z opublikowanej literatury wynika, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny powoduje cięższe i długotrwałe działanie toksyczne niż toksyczność samej doksorubicyny. Opisywano także śpiączkę i (lub) napady padaczkowe. Rytonawir, cymetydyna zwiększają stężenie doksorubicyny we krwi. Paklitaksel podany na krótko przed doksorubicyną może zmniejszać klirens i zwiększać stężenia doksorubicyny we krwi. Niektóre dane wskazują na to, że interakcje są mniej wyraźne w przypadku podania doksorubicyny przed paklitakselem. Induktory CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany i dziurawiec zwyczajny) mogą zmniejszać stężenie doksorubicyny we krwi, osłabiając skuteczność leczenia. Fenytoina może zmniejszać stężenie doksorubicyny we krwi. Doksorubicyna może zmniejszać dostępność biologiczną digoksyny po podaniu doustnym. Leczenie doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi, a zatem konieczna może być modyfikacja dawkowania leków przeciwhiperurykemicznych. Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci nie powinni być szczepieni szczepionkami żywymi i powinni unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi szczepionką przeciwko polio. W badaniu klinicznym po podaniu sorafenibu w dawce 400 mg 2x/dobę obserwowano 21% zwiększenie AUC doksorubicyny. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Jednoczesnemu stosowaniu doksorubicyny i warfaryny może towarzyszyć zwiększone ryzyko wysokiego wskaźnika INR i w konsekwencji krwawienia. Może być konieczne zmniejszenie dawki warfaryny i ścisłe monitorowanie wskaźnika INR. Niezgodności farmaceutyczne. Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną, ze względu na możliwość wytrącenia osadu, ani z 5-fluorouracylem, z uwagi na niebezpieczeństwo degradacji. Należy unikać długotrwałego kontaktu z jakimkolwiek roztworem o pH zasadowym, ponieważ skutkiem tego jest hydroliza leku.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]